Le basi razionali nel trattamento della BPCO stabile e riacutizzata. Fernando De Benedetto - Chieti

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1 Le basi razionali nel trattamento della BPCO stabile e riacutizzata Fernando De Benedetto - Chieti

2 Ed.: novembre 2012

3 Definizione La BPCO è una condizione patologica dell apparato respiratorio caratterizzata da ostruzione del flusso aereo, cronica e parzialmente reversibile, cui contribuiscono in varia misura alterazioni bronchiali (bronchite cronica), bronchiolari (condizione patologica delle piccole vie aeree) e del parenchima (enfisema polmonare). La BPCO è causata dall inalazione di sostanze nocive, soprattutto fumo di tabacco, che determinano, con vari meccanismi, un quadro di infiammazione cronica. Clinicamente si manifesta con tosse e catarro cronici, dispnea e ridotta tolleranza all esercizio fisico, La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

4 Le basi razionali del trattamento Pertanto la premessa fisiopatologica contenuta nella definizione della BPCO, cioè l individuazione del meccanismo responsabile dell ostruzione cronica del flusso aereo, che può essere unico oppure il risultato della combinazione di lesioni diverse e variabili per sede, tipo ed estensione (bronchite cronica, malattia delle piccole vie aeree, enfisema polmonare), rappresenta la base per il suo trattamento razionale. Questo tipo di approccio necessita di competenze e di strumenti diagnostici peculiari dello pneumologo che è quindi lo specialista di riferimento per il medico di medicina generale per la gestione corretta di questa patologia.

5 Fisiopatologia La riduzione del calibro delle vie aeree riconducibile a fenomeni di infiammazione, ipersecrezione mucosa e rimodellamento, e la distruzione parenchimale polmonare con conseguente diminuzione della pressione di ritorno elastico, contribuiscono a determinare: - Iperinsufflazione polmonare statica (aumento del volume di equilibrio elastico toraco-polmonare a causa della riduzione della forza di retrazione elastica del polmone); - Iperinsufflazione polmonare dinamica (ulteriore aumento del volume di fine espirazione ad un volume più elevato di quello corrispondente al punto di equilibrio elastico statico); - Maldistribuzione e disparità del rapporto ventilazione-perfusione. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

6 Fisiopatologia respiratoria Meccanica respiratoria

7 TLC MVV Health VC IC EELV RV TLC VC EELV MVV IC COPD RV

8 Corrispettivi clinici del danno funzionale L ostruzione cronica del flusso aereo determina un progressivo declino della funzione polmonare che limita la vita quotidiana del paziente: - dispnea ( ) - capacità di esercizio ( ) - riacutizzazioni (+ frequenti) - ospedalizzazioni ( )

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10 L obiettivo terapeutico nella BPCO è la broncodilatazione/desufflazione Pocket Guide Gold 2010 Bronchodilators are the cornerstone of pharmacological management of COPD Cazzola et al. PP&T 24(1):

11 The main objectives of managing COPD are a reduction in the severity of symptoms and the prevention of exacerbations Bronchodilator therapy is central to the management of COPD. J.A. Wedzicha, NEJM 2011; 364:

12 ll ruolo centrale della limitazione al flusso aereo nella BPCO BPCO Esercizio Riduzione del flusso espiratorio Air trapping Iperinsufflazione Esacerbazioni Decondizionamento Il trattamento Affanno con broncodilatatori migliora il controllo Qualità dei della sintomi vita e degli Inattività outcome clinici Ridotta tolleranza all esercizio Disabilità Progressione della malattia Morte Celli et al., Chest 2003;124; , Mahler, Eur Respir Rev 2004;13:89,45-49

13 Beta-agonisti a lunga durata d azione I farmaci beta-agonisti aumentano l AMP-ciclico intracellulare e provocano broncodilatazione attraverso il rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale Nei pazienti con sintomatologia persistente sono indicati farmaci a lunga durata d azione Da circa 15 anni sono disponibili il salmeterolo e il formoterolo, somministrabili due volte al giorno Alle dosi raccomandate i due LABA sono ugualmente efficaci, essendo il SAL più prolungato e il FOR più pronto Più recentemente è stato introdotto l Indacaterolo (ultralaba) la cui azione broncodilatatrice è precoce e dura 24 ore

14 Anticolinergici a lunga durata d azione Agiscono bloccando i recettori muscarinici e producendo broncodilatazione Il tiotropio è un anticolinergico a lunga durata d azione che ha dimostrato di essere in grado di: Indurre broncodilatazione prolungata e riduzione della iperinflazione polmonare Migliorare la dispnea Ridurre le riacutizzazioni Migliorare la QoL

15 Effetti della broncodilatazione a lungo termine Miglioramento dei sintomi diurni e notturni Miglioramento della funzione ventilatoria Riduzione dell uso di farmaci al bisogno Miglioramento del 6MWT Miglioramento della capacità di esercizio fisico Miglioramento della QoL

16 Efficacia della terapia broncodilatatrice Il più importante effetto della terapia broncodilatante non è la variazione del FEV 1, relativamente modesta, ma la modificazione dei volumi polmonari (riduzione del Volume Residuo) correlata al rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale: ne consegue una attenuazione della sintomatologia dispnoica ed un ritardo della iperinsufflazione polmonare durante lo sforzo fisico. Belman MJ et al; AJRCCM 1996

17 Choice of Bronchodilator Therapy for Patients with COPD The main objectives of managing COPD are a reduction in the severity of symptoms and the prevention of exacerbations Bronchodilator therapy is central to the management of COPD. This treatment produces modest increases in lung function as measured by spirometry and a reduction in the dynamic hyperinflation that leads to the dyspnea of COPD in patients with persistent symptoms, long acting bronchodilators provide more uniform relief treatment with LABA or LAMA, in addition to decreasing the frequency of exacerbations in patients with severe disease, also reduce exacerbations in patients with moderate COPD The NICE of England and Wales, in its 2010 update of COPD treatment guidelines, came to the conclusion that there was no evidence to favor one treatment over another J.A. Wedzicha, NEJM 2011; 364:

18 Sulla base di evidenze emerse dagli studi TORCH e UPLIFT il declino funzionale sembra essere più pronunciato nei pazienti moderati rispetto ai pazienti più gravi, avvalorando quindi il concetto che i maggiori benefici si ottengono con un intervento farmacologico negli stati precoci della malattia. Una terapia di fondo precoce ed intensiva sembra rallentare maggiormente il declino rispetto ad una terapia solo sintomatica.

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23 Analisi post-hoc dell effetto di FP/Salmeterolo per livello di gravità della BPCO I dati sull efficacia della combinazione FP/Salm nei pazienti dei diversi stadi GOLD, in particolare dello stadio moderato GOLD II, sono scarsi Lo studio TORCH offre l opportunità di esplorare l efficacia e la sicurezza della combinazione FP/salmeterolo e dei singoli componenti in pazienti con BPCO di diversa gravità secondo la classificazione GOLD.

24 ANALISI POST-HOC DELL EFFETTO DI SFC PER LIVELLI DI GRAVITÀ DELLA BPCO CR Jenkins et al. Respiratory Research 2009; 10:59 NNT=28

25 UPLIFT: Ridotto Declino funzionale nelle classi I e II Non diversità tra farmaco e placebo sul declino del FEV1 nella popolazione in toto Tashkin D P et al N Engl J Med october 9, 2008 Vol 359; N 15 pp

26 COPD in young patients: a pre-specified analysis of the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) Post-hoc analysis of 356 patients with COPD aged < 50 years from the 4 year randomised, double blind placebo controlled UPLIFT trial. Younger patients had a mean FEV1 of 1.24 L (39% predicted) and an impaired health-related quality of life (SGRQ)) compared to the entire UPLIFT population. There were 40.2% women and 51.1% current smokers in the younger age group. Tiotropium was associated with a sustained improvement in spirometry and SGRQ. Mean decline in post-bronchodilator FEV1 was 58 ml/ year (placebo) vs. 38 ml/year ( tiotropium ) ( p = 0.01). Corresponding values for pre-bronchodilator FEV1 were 41 ml/year ( placebo ) compared with 34 ml/year (tiotropium) ( p = 0.34). The hazard ratio (95%CI) for an exacerbation in the younger age group was 0.87(0.68, 1.13)). The rate of exacerbations was reduced by tiotropium (rate ratio (95%CI) Z= 0.73(0.56, 0.95)). Morice AH et Al. Respir Med Nov;104(11):

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29 Terapia farmacologica È ampiamente dimostrato che la terapia farmacologica regolare nella BPCO può migliorare la funzione respiratoria e la tolleranza all esercizio fisico. Inoltre, la terapia farmacologica può rallentare il decadimento funzionale e diminuire la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e il numero delle conseguenti ospedalizzazioni. La priorità nella terapia farmacologica della BPCO è rappresentata dalla broncodilatazione. I farmaci broncodilatatori a lunga durata d azione, somministrati per via inalatoria, sono la prima scelta per la terapia regolare della BPCO stabile. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

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31 Ossigenoterapia e terapia non farmacologica Gli stadi più avanzati e gravi della BPCO sono accompagnati spesso da insufficienza respiratoria caratterizzata da ipossiemia arteriosa che determina riduzione della sopravvivenza allorché raggiunge valori inferiori ai mmhg. In questi casi è necessaria, per il paziente, la ossigenoterapia continua a lungo termine (OLT). Le persone con BPCO e insufficienza respiratoria cronica che presentino frequenti riacutizzazioni e necessitino di ripetuti ricoveri ospedalieri e/o mostrino una chiara tendenza all ipercapnia possono beneficiare di un trattamento ventilatorio cronico non invasivo (NIV), dopo opportuna valutazione specialistica. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012 Documento intersocietario congiunto: ediz. Settembre 2011

32 Terapia non farmacologica La riabilitazione respiratoria (RR) migliora la dispnea, la tolleranza allo sforzo e la qualità della vita nei soggetti affetti da BPCO. La RR sembra in grado di ridurre l utilizzo di risorse sanitarie, probabilmente diminuendo la durata delle ospedalizzazioni e gli accessi al Servizio Sanitario non programmati. Per migliorare la funzionalità polmonare, in pazienti selezionati, è possibile ricorrere anche a tecniche chirurgiche come la bullectomia ed alla riduzione di volume polmonare per via endoscopica o per VATS La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

33 The present study confirmed FEV1 was significantly improved at these longer time-points; supplemental oxygen requirements, 6MWT and MRW were also improved... These results were clearly more marked in the group of patients with visible fissures at HRCT.

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35 Indicazioni e raccomandazioni alla terapia della BPCO stabile 1. Accertare la diagnosi di BPCO sulla base dell analisi dei fattori di rischio, della sintomatologia, della dimostrazione spirometrica di ostruzione persistente al flusso aereo, del quadro clinico complessivo e di eventuali ulteriori indagini di funzionalità respiratoria. 2. Attivare provvedimenti per la cessazione dell abitudine al fumo di tabacco. 3. Raccomandare il cambiamento degli stili di vita e in particolare: - alimentazione equilibrata e controllo del peso; - attività fisica; - incoraggiamento alla socializzazione. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

36 Indicazioni e raccomandazioni alla terapia della BPCO stabile 4. La scelta terapeutica deve essere adeguata per il singolo paziente e guidata dalla gravità del quadro clinico, considerato nel suo complesso di sintomi, funzione respiratoria, complicanze, comorbilità e dalle caratteristiche individuali (fenotipo) della persona che ne è affetta. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

37 Indicazioni e raccomandazioni alla terapia della BPCO stabile 5. Nelle persone con diagnosi di BPCO che abbiano sintomi quali ad esempio la ridotta tolleranza all esercizio fisico e/o dispnea da sforzo (> grado 1 MMRC), anche in presenza di un FEV1 prebroncodilatatore >80% del valore teorico si può considerare il trattamento con farmaci broncodilatatori. 6. Nelle persone sintomatiche con diagnosi di BPCO e FEV1 pre-broncodilatatore <80% del valore teorico attuare il trattamento regolare e continuativo con un broncodilatatore a lunga durata d azione (salmeterolo, formoterolo, tiotropio, indacaterolo) per via inalatoria. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

38 Indicazioni e raccomandazioni alla terapia della BPCO stabile Nel paziente in trattamento farmacologico regolare, ad ogni visita programmata valutare: - la corretta e regolare assunzione della terapia inalatoria; - la variazione dei sintomi ed in particolare, la tolleranza all esercizio fisico e la dispnea da sforzo; - le modificazioni della funzione polmonare in termini non solo di FEV1 e di volumi polmonari; - la frequenza con cui la persona ricorre a broncodilatatori a breve durata d azione; - la frequenza e gravità degli episodi di riacutizzazione; - la frequenza e la durata degli episodi di ospedalizzazione; - gli eventuali eventi collaterali e/o avversi. Nel caso di risultato giudicato insoddisfacente in termini di sintomatologia e/o funzionalità polmonare da parte della persona con BPCO e/o dal medico curante, considerare: - l aumento della dose del singolo broncodilatatore se e come previsto nella scheda tecnica del farmaco in uso; - l aggiunta di un secondo broncodilatatore a lunga durata d azione, con meccanismo d azione differente; - l aggiunta di un corticosteroide per via inalatoria, nei pazienti con frequenti riacutizzazioni. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

39 Indicazioni e raccomandazioni alla terapia della BPCO stabile 7. Nei pazienti con BPCO, sintomatici nonostante l uso regolare di broncodilatatori a lunga durata d azione, con FEV1 pre-broncodilatatore inferiore al 60% del valore teorico e storia di frequenti riacutizzazioni ( 2/anno), considerare l associazione LABA+CSI. L utilizzo della combinazione fissa può migliorare significativamente l aderenza del paziente alla terapia. 8. L associazione LAMA+LABA+CSI, in pazienti sintomatici con FEV1<60% del valore teorico ha migliorato la funzione ventilatoria e la qualità della vita e ridotto il numero di ospedalizzazioni, senza tuttavia ridurre il numero totale delle riacutizzazioni. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

40 Indicazioni e raccomandazioni alla terapia della BPCO stabile 9. In pazienti con diagnosi BPCO, sintomi di bronchite cronica, FEV1<50% e frequenti riacutizzazioni (>2), l aggiunta di un inibitore delle fosfodiesterasi-4 (roflumilast) alla terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d azione (LAMA o LABA) migliora la funzione ventilatoria e riduce la frequenza delle riacutizzazioni. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

41 Effect of Beta Blockers in Treatment of COPD A Retrospective Cohort Study Beta-blockers may reduce mortality and COPD exacerbations when added to established inhaled stepwise therapy for COPD, independently of overt cardiovascular disease and cardiac drugs, and without adverse effects on pulmonary function PM Short et al. BMJ 2011 BMJ Publishing Group

42 Kaplan-Meier estimate of probability of survival among patients with COPD by use of β blockers

43 Statins and COPD: a systematic review CHEST 2009; 136:

44 La malnutrizione nella BPCO BPCO Fumo Ipercapnia Dispnea Capacità ossidativa Ipossia Consumo O2 Infiammazione muscolare TNF Catecolamine Farmaci OCB Effetto termogenico Leptina dell attività Spesa energetica Apporto energetico/consumo DEPLEZIONE NUTRIZIONALE European Respiratory Monograph, vol 8 Monografia 24, March 2003; pag

45 STUDIO PILOTA MONOCENTRICO SUGLI EFFETTI DI UNA ASSOCIAZIONE DI COENZIMA CoQ10 (Qter) E CREATINA SU DISPNEA, TOLLERANZA ALL ESERCIZIO FISICO E QUALITA DELLA VITA IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RESPIRATORIA CRONICA SECONDARIA A BPCO (studio REFABEQ 1) Obiettivi: Valutare in un modello clinico di pazienti BPCO, clinicamente stabili ed in O2TLT, gli effetti nutrizionali ed energetici di un integratore alimentare a base di CoQ10 (Qter) e creatina (Eufortyn Bust CoQter: 16 mg + Creatina 170 mg). Disegno dello studio: Doppio cieco vs placebo -Terapia : (1 bust X 2/die per 2 mesi) in aggiunta a terapia farmacologica standard (costante regime dietetico e riabilitazione) - T0: Anamnesi, antropometria, PFR complete, EGA, BIA, Dispnea (MRC, Borg, VAS, BDI), 6MWT, ADL (Activities of Daily Living), SGRQ - T1 (2mesi): Anamnesi, BIA, Dispnea (MRC, Borg, VAS, BDI), 6MWT, ADL, SGRQ - T 4 mesi, T 6 mesi, T 12mesi: Questionario telefonico su riacutizzazioni e ospedalizzazioni Criteri inclusione Criteri esclusione Età anni Grado di dispnea a riposo inferiore a Grado 4 valutata con scala MRC Nessuna riacutizzazione bronchitica nell ultimo mese Nessun ricovero ospedaliero nell ultimo mese (per qualsiasi causa) Soggetti in grado di fornire il consenso informato Pazienti fumatori attivi Pazienti in ventilazione meccanica domiciliare Pazienti affetti da diabete mellito, grave scompenso cardiaco (NYHA 3 e 4), grave insufficienza renale o epatica Malattia neoplastica attiva o recente (nessuna terapia oncologica da almeno 3 anni) Evidenza di infezioni croniche (TBC, HIV, patologie strutturali gravi del polmone Terapia steroidea orale cronica Altre malattie che impediscano il regolare svolgimento dei test previsti dallo studio (impossibilità a deambulare per motivi diversi da quelli muscolari, impossibilità ad eseguire i test funzionali, etc.)

46 Casistica (caratteristiche) Gruppo A Media ± DS Gruppo B Media ± DS Sig. (P <) Gruppo A (EUFORTYN): n 30 pazienti (M20, 66%) Gruppo B ( Placebo): n 25 pazienti (M16, 66%) ETA (aa) 73.17± ±7.67 NS BMI ± ±7.89 NS FFMI 17.07± ±5.53 NS PaO2 (mmhg) 59.88± ±7.52 NS PaCO2 (mmhg) 44.72± ±5.28 NS VEMS (% teor.) 46.72± ±17.64 NS VC (% teor.) 69.62± ±24.90 NS VR (% teor.) ± ±50.29 NS DLCO (% teor.) 59.72± ±32.91 NS Anni di O2 terapia 3,75±6,57 6,34±6,95 NS Riac. aa prec. (n ) 0,51±0,78 0,65±1,11 NS BODE 6,34±1,67 7,21±1,50 NS MRC 3,96±0,73 4,04±0,76 NS 6min WT (metri) 236,42±91,48 249,34±74,21 NS

47 RISULTATI (massa muscolare ed endurance) GRUPPO A GRUPPO B TO T1 Sig. TO T1 Sig. Media ± DS Media ± DS P< Media ± DS Media ± DS P< BMI ± ± ± ±7.06 NS FFMI 17.07± ± ± ±4.25 NS 6minWT (mtr) 236.4± ± ± ±88.1 NS Aumento significativo del BMI solo nel gruppo dei pazienti Gruppo A determinato da un aumento della massa magra (FFMI); Aumento significativo della tolleranza all esercizio, espresso con aumento della percorrenza al test del cammino dei 6 minuti, nel gruppo A, verosimile conseguenza dell aumentata massa muscolare.

48 Conclusioni Nei pazienti con BPCO è dimostrata, nelle fasi avanzate di malattia, una malnutrizione proteico-calorica con conseguente alterazione della massa e dell efficienza muscolare che influiscono negativamente sulla qualità della vita e sulla prognosi; Studi dimostrano che la riduzione del numero e dell efficienza dei mitocondri e la disponibilità di fosfocreatina possono influire sulla produzione di energia e sull efficienza muscolare; L integrazione nutraceutica a base di CoQter e creatina in pazienti con BPCO in O2TLT ha dimostrato di aumentare la massa magra e la capacità di esercizio riducendo la sensazione di dispnea; I pazienti trattati hanno una maggiore indipendenza funzionale con maggiori possibilità di svolgere attività di vita quotidiana e migliore qualità della vita. Questi risultati costituiscono una prima dimostrazione che, nei pazienti BPCO in O2TLT, un integrazione nutraceutica che agisce sulla efficienza muscolare può incidere significativamente sulle conseguenze sistemiche della malattia.

49 Definizione di Riacutizzazione La riacutizzazione della BPCO (AECOPD, Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) è definita da una modificazione acuta dei sintomi abituali della persona con BPCO: cioè dispnea, tosse ed espettorazione che va al di là della normale variabilità giornaliera e che richiede un adeguamento terapeutico. La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

50 Cause di riacutizzazione In occasione dell aggravamento dei sintomi è importante distinguere la riacutizzazione vera e propria della condizione patologica (patogenesi infettiva=70-80%), da quadri sintomatologici sovrapponibili dovuti ad altre patologie (20-30%) quali: embolia polmonare, scompenso cardiocircolatorio, pneumotorace, polmonite, fratture costali o vertebrali, uso inappropriato di farmaci (sedativi, narcotici e betabloccanti). La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

51 BPCO: influenza delle riacutizzazione nella storia naturale della malattia B.P.C.O. LIEVE progressione nel tempo del danno funzionale B.P.C.O. GRAVE con I.R.C. sec. accelerazione danno funzionale scompenso acuto respiratorio riacutizzazioni bronchitiche

52 Curva di sopravvivenza in funzione della frequenza di riacutizzazioni di BPCO Gruppo A: nessuna riacutizzazione/anno; Gruppo B: 1-2 riacutizzazioni/anno; Gruppo C: > 3 riacutizzazioni/anno Soler-Cataluna JJ et al; Thorax 2005

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54 RISULTATI STUDIO ECLIPSE

55 Conclusioni studio ECLIPSE The major determinant of frequent exacerbations in all GOLD stages of COPD severity was a history of exacerbations The results suggest that COPD with frequent exacerbations is a distinct phenotype that is seen in moderate and severe stages of disease and that the incidence of frequent exacerbations increases with increasing disease severity The main strength of this analysis is the use of a large cohort of patients with COPD and a range of disease severity.

56 Provvedimenti adottabili per la prevenzione delle riacutizzazioni della BPCO Provvedimento Efficacia - Vaccinazione antinfluenzale dimostrata utilità - Tiotropio bromuro somministrato nel lungo termine dimostrata utilità - LABA somministrati nel lungo termine dimostrata utilità - Associazione LABA + corticosteroidi inalatori dimostrata utilità - Continuazione della terapia steroidea sistemica per un breve periodo dopo l AECOPD dimostrata utilità - Riabilitazione respiratoria dimostrata utilità - Sospensione della abitudine al fumo dimostrata utilità - Vaccinazione antipneumococcica con vaccino polisaccaridico controversa utilità - Farmaci mucolitici-antiossidanti controversa utilità - Lisati batterici controversa utilità La gestione clinica integrata della BPCO revisione novembre 2012

57 STUDIO TORCH Riduzione delle riacutizzazioni Calverley P. et al. NEJM 2007

58 STUDIO UPLIFT

59 Effetti del trattamento broncodilatatore sulla riduzione delle riacutizzazioni: TORCH e UPLIFT Miravittles M. et al. Int J COPD 2009; 4:

60 STUDIO POET

61 Conclusioni studio POET Tiotropium, as compared with salmeterol, significantly increased the time to the first moderate or severe exacerbation of COPD and significantly decreased the annual rate of exacerbations among patients with moderate-to-very-severe COPD The benefit with tiotropium was independent of the concomitant use of inhaled glucocorticoids

62 Conclusioni studio POET Among patients with moderate-to-very-severe COPD and a history of exacerbation, tiotropium was more effective than salmeterol in all the exacerbation end points that were assessed and across all major subgroups The results of this large trial provide data on which to base the choice of long-acting bronchodilator therapy for maintenance treatment of COPD

63 STUDIO INSPIRE Wedzicha JA, Calverley PMA et al, AJRCCM, 2008

64 INSPIRE: risultati Lo studio non ha rilevato differenza tra FP/salmeterolo e tiotropio nella prevenzione delle riacutizzazioni moderate/gravi, benché il risultato potrebbe essere stato influenzato dal fatto che nel gruppo tiotropio è stato registrato un numero significativamente maggiore di drop out (bias dell Healthy Survivor Effect). La terapia di associazione è risultata superiore vs tiotropio nel ridurre la mortalità per tutte le cause e nel migliorare la qualità di vita dei pazienti.

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66 In two double-blind, multicentre studies done in an outpatient setting, after a 4-week run-in, patients older than 40 years with moderate-to-severe COPD were randomly assigned to oral roflumilast 500 μg or placebo once a day for 24 weeks, in addition to salmeterol (M2-127 study) or tiotropium (M2-128 study). The primary endpoint was change in prebronchodilator FEV1. The studies are registered with ClinicalTrials.gov, number NCT for M2-127, and NCT for M Lancet 2009; 374:

67 N-Acetylcysteine and Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Sutherland ER Crapo JD Bowler RP Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2006; 3: La probabilità che si possa manifestare una o più riacutizzazioni in un periodo di 6 mesi è ridotta del 50% (p=0.001). L entità della riduzione non sembra essere influenzata dal fumo attivo

68 EFFECT OF CARBOCISTEINE ON ACUTE EXACERBATION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (PEACE study): a randomised placebo-controlled study In conclusion, the 1-year management of carbocisteine was effective for COPD patients in terms of reductions in exacerbations and improvements in quality of life. There were no interactions between treatment and COPD severity, smoking status, and concomitant use of inhaled corticosteroids. Mucolytics, such as carbocisteine, should be recognised as a worthwhile treatment for the long-term management of COPD. Zheng J-P, et al. Lancet 2008;371:

69 Conclusioni sulle Riacutizzazioni Le riacutizzazioni possono accelerare il declino della funzione polmonare (Donaldson et al.,thorax 2002) Le riacutizzazioni possono determinare un peggioramento permanente dei parametri spirometrici /incompleto recupero funzionale e sintomatologico (Kanner et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; Seemungal et al., Am J Respir Crit Care Med 2000) Frequenza e gravita delle riacutizzazioni di BPCO sono indicatori indipendenti di aumentato rischio di morte (Soler- Cataluna, Thorax 2005) La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con più di 3 riacutizzazioni/anno è del 30% vs 80% dei pz senza riacutizzazioni (Soler-Cataluna, Thorax 2005)...le riacutizzazioni di BPCO hanno un significato prognostico: maggiore è la loro frequenza e/o gravità, maggiore è il rischio di progressione della malattia e morte

70 Conclusioni Per ciò che concerne il trattamento della BPCO stabile e riacutizzata si sono accumulate negli anni evidenze scientifiche molto forti, soprattutto per merito dei grandi trials e per le numerose valutazioni post- hoc che sono state fatte, sull efficacia delle terapie disponibili. I risultati migliori si ottengono nei pazienti studiati e stadiati più accuratamente. Lo pneumologo è lo specialista che ha le competenze per gestire appropriatamente questa condizione patologica, costruendo con il medico di medicina generale percorsi efficaci di diagnosi, cura e monitoraggio di questi pazienti.