Sedativo-ipnotici. Impieghi clinici. ansia insonnia epilessia anestesia rilasciamento muscolatura striata

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1 Sedativo-ipnotici Impieghi clinici ansia insonnia epilessia anestesia rilasciamento muscolatura striata

2 Benzodiazepine Clordiazepossido, alprazolam, clonazepam, diazepam, flurazepam, nitrazepam, triazolam Buon assorbimento orale Emivita variabile 2-3 h triazolam h diazepam distribuzione multicompartimentale rapida captazione cerebrale ridistribuzione muscolo e adipe CYP3A4, CYP2C19 inibiti da macrolidi, chetoconazolo, cimetidina, etinilestradiolo, succo di pompelmo

3 Metabolismo metaboliti attivi N-dealchilati 3-idrossilati metaboliti inattivi 3-OH-coniugati

4 Acido γ-amminobutirrico (GABA)

5 Terminale GABAergico

6 Recettori GABA A aumento conduttanza canale Cl - agonisti muscimolo antagonisti bicucullina, picrotoxina

7 Recettore GABA A

8 Recettore GABA A -benzodiazepine Struttura pentamerica subunità α, β, γ selettività di effetti α1, sedativo, ipnotico α2, ansiolitico modulazione allosterica recettore GABA A aumento frequenza apertura canali Cl - no effetto in assenza di GABA

9 Modulazione recettore GABA A composti endogeni endozepine diazepam binding inhibitor (DBI) agonisti inversi β-carboline, diminuzione conduttanza canali Cl -

10 Effetti non GABA-mediati Alte dosi inibizione ricaptazione adenosina inibizione canali del Ca 2+ inibizione esocitosi Ca 2+ -dipendente inibizione canali del Na +

11 Effetti farmacologici Ansiolitico disinibizione comportamentale Ipnotico alterazioni cicli sonno riduzione fasi 1, 3, 4, REM; aumento fase 2 Miorilassante Anticonvulsivante Analgesico poco rilevante amnesia anterograda

12 Effetti sfavorevoli Depressione SNC incoordinazione motoria, sonnolenza, confusione mentale, amnesia anterograda Eccitazione paradossa incubi, euforia, irritabilità, allucinazioni triazolam: reazioni da disinibizione Depressione respiratoria solo ad elevati dosaggi sleep-apnea no letalità (sì con etanolo, oppiacei) Effetto cardiodepressore alte dosi

13 Tolleranza e dipendenza Tolleranza farmacodinamica differenti effetti: sedativo/ansiolitico assente tolleranza farmacocinetica Abuso di prescrizione medica dipendenza dopo mesi Effetto euforizzante flunitrazepam, diazepam, alprazolam associazione con oppiacei, etanolo, cocaina Crisi da astinenza ansia, parestesie, crampi muscolari, insonnia alte dosi: convulsioni, delirio

14 Farmaci d abuso e vie nervose

15 Attivazione neuroni DA nel VTA

16 Disassuefazione Benzodiazepine a lunga durata d azione diazepam, clorazepato Fenobarbital Carbamazepina Buspirone

17 Flumazenil Antagonista recettoriale blocco effetti benzodiazepine e β-carboline inefficace verso barbiturici, etanolo Sovradosaggio di benzodiazepine emivita 1 h somministrazione e.v. Effetti sfavorevoli crisi da astinenza convulsioni antidepressivi triciclici tolleranza a benzodiazepine

18 Zopiclone, Zolpidem, Zaleplon struttura non benzodiazepinica brevissima emivita zolpidem 2 h, zaleplon 1 ora metabolismo CYP 450 agonisti recettore benzodiazepine sottotipo α 1 azione ipnotica antagonizzati da flumazenil tolleranza e dipendenza minori di benzodiazepine

19 Sedativi Barbiturici desueti scarsamente ansiolitici talvolta euforizzanti effetti sul sonno come benzodiazepine Anticonvulsivanti fenobarbital Anestetici tiopental, metoexital scarso effetto sul dolore

20 Farmacocinetica assorbimento orale distribuzione multicompartimentale rapida captazione cerebrale ridistribuzione muscolo e adipe metabolizzazione epatica induzione citocromi P450 aumento metabolismo barbiturici e altri farmaci induzione δ-ala sintetasi porfiria escrezione urinaria glicuronoconiugati immodificati alcalinizzazione urine

21 Tolleranza Farmacocinetica induzione metabolismo Farmacodinamica incremento progressivo riduzione indice terapeutico crociata con altri sedativi

22 Meccanismo d azione aumento conduttanza canale Cl - effetto in assenza di GABA aumento legame del GABA aumento durata apertura canale Cl - aumento legame benzodiazepine inibizione canali Ca 2+ voltaggio dipendenti antagonismo glutammato recettori AMPA alte dosi blocco canali Na + e K +

23 Recettore GABA-benzodiazepine barbiturici

24 Effetti sfavorevoli Depressione postuma Blocco recettori nicotinici gangliari e neuromuscolari blocco canali Na + voltaggio dipendenti depressione cardiocircolatoria (sovradosaggio) aritmie cardiache shock, insufficienza renale Inibizione centro respiratorio bulbare scarso indice terapeutico broncospasmo Eccitazione paradossa particolarmente in caso di dolore Aumentato metabolismo ormoni steroidi vitamina D, vitamina K

25 Intossicazione acuta 10 x dose ipnotica Depressione respiratoria Collasso cardiocircolatorio Insufficienza renale Edema polmonare, polmonite Trattamento di supporto Lavanda gastrica, carbone attivo Diuresi forzata, alcalinizzazione

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