Nella sua forma più grave questa patologia colpisce pancreas, polmoni, fegato e intestino provocando ostruzione dei dotti principali a causa della

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1 FIBROSI CISTICA La Fibrosi Cistica (FC) é la malattia genetica ad esito fatale più diffusa tra la popolazione caucasica. E una patologia multisistemica che coinvolge in modo esteso il processo secretorio di tutte le ghiandole, sia muco-secernenti sia sudoripare-esocrine sparse in tutto il corpo La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva causata da una mutazione nel gene CFTR. Essendo una patologia autosomica recessiva, affinchè la fibrosi cistica si manifesti è necessario che entrambi i genitori siano portatori del gene mutato.

2 Nella sua forma più grave questa patologia colpisce pancreas, polmoni, fegato e intestino provocando ostruzione dei dotti principali a causa della produzione di secrezioni molto viscose, tanto da essere chiamata in passato mucoviscidosi.

3 Il danno pancreatico è precocissimo e porta a difficoltà di digestione e assimilazione dei grassi, perciò un tempo i bambini morivano per malnutrizione. Attualmente il problema a livello pancreatico è correggibile, mentre rimane ancora da risolvere il grave danno polmonare che si manifesta più o meno precocemente, ma che in ogni caso danneggia in modo progressivo e irreversibile il tessuto polmonare del fibrotico. Per questo motivo, ai nostri giorni, la causa principale di morte per FC è l insufficienza respiratoria.

4 La fibrosi cistica (FC) rappresenta la più diffusa tra le malattie genetiche ad esito mortale della popolazione Caucasica; trattasi di una patologia multiorganica che può tuttavia presentarsi con quadri clinici estremamente variabili che comprendono le classiche forme severe ad esordio neonatale-infantile, caratterizzate da insufficienza pancreatica esocrina (PI) e grave e progressiva broncopneumopatia cronica, sino a forme relativamente miti, caratterizzate dal prevalere dei disturbi respiratori e dalla normale funzione pancreatica esocrina (PS).

5 Un antico detto recitava che non supererà l anno di vita quel bimbo che, baciato, lascia sulle labbra il sapore del sale. La malattia del bacio salato Già le mamme romane, 2000 anni fa, riconoscevano il bambino malato per il sapore di mare nel baciargli la fronte.

6 l identificazione della malattia come entità nosografica a sé stante avvenne solo nel 1938 ad opera di Doroty Andersen. Nello stesso anno Blackfan e May descrissero le alterazioni anatomo-patologiche che essa comporta nel pancreas e negli anni successivi venne riconosciuto che tali lesioni si estendono ad interessare tutte le ghiandole esocrine. Nel 1943 Faber coniò di conseguenza il termine di mucoviscidosi, terminologia che successivamente è stata abbandonata su indicazione degli autori anglosassoni a favore di quella attualmente accettata di Fibrosi Cistica.

7 Risalgono invece al 1945 le prime analisi sulle famiglie dei malati, che hanno permesso di ipotizzare la sua trasmissione genetica, autosomica recessiva. Nell estate del 1952 un ondata di caldo particolarmente intollerabile fu causa di molti colpi di calore nei soggetti malati e nell occasione venne evidenziata la elevata concentrazione di sodio e cloro nel loro sudore, tanto che nel 1959, con l introduzione della iontoforesi con pilocarpina, il test del sudore fu standardizzato e divenne il principale strumento diagnostico della FC.

8 Finalmente nel 1989 è stato identificato il gene le cui mutazioni sono responsabili della FC.

9 EPIDEMIOLOGIA La incidenza della malattia è stimata essere di 1:2.000/2.500 nati vivi nell Europa occidentale e nel Nord America, mentre è considerata più bassa in Paesi come la Svezia (1:7.700) e la Spagna (1:3.500); negli Stati Uniti la frequenza stimata nella razza nera è decisamente più ridotta (1:17.000) così come nella razza asiatica (1:90.000). In Italia, secondo i dati riportati dal Registro Italiano della FC aggiornato al L incidenza media è di circa 1:4.700 nati vivi, con grande variabilità tra le diverse regioni (1:3.000 in Veneto e Trentino Alto Adige, 1:4.100 nel Lazio, 1:4.200 in Sicilia, 1:4.300 in Lombardia, 1:6.900 in Campania) forse anche causa delle differenti possibilità diagnostiche. La malattia si trasmette con carattere autosomico recessivo e la frequenza dei portatori sani (eterozigoti) è di circa 1 ogni individui sani.

10 GENETICA Il gene responsabile della FC identificato e donato nel 1989 ha grandi dimensioni e risulta localizzato a livello del braccio lungo del cromosoma 7 (7q31-32) costituito da 27 esoni, suddivisi in coppie di basi. Esso è espresso specificamente dalle cellule epiteliali delle vie respiratorie, dell intestino e dei suoi annessi (ghiandole salivari, pancreas, vie biliari), del tratto genito-urinario e delle ghiandole sudoripare. L RNA messaggero corrispondente comprende basi e codifica la sintesi di una proteina di residui aminoacidici denominata Cystic Fibrosis Transmenbrane-Conductance Regulator (CFTR ), la cui funzione principale, ma non unica, è quella di operare come canale trans-epiteliale per il cloro.

11 Esso codifica per una proteina di membrana che ha come funzione principale, ma non unica, il trasporto ionico attivo essendo un canale transepiteliale per il cloro; quindi il difetto si ripercuote in un anomala regolazione del trasporto epiteliale dello ione cloro. Oltre alla tipica funzione di canale per il cloro, il CFTR interviene anche nella regolazione di altri canali ionici, inibendo l attività del canale per il sodio EnaC (Endothelial Natrium Channel) e attivando un altro canale al cloro detto ORCC (Outwardly Rectified Chloride Channels);

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13 La proteina è espressa in modo non uniforme specificatamente dalle cellule epiteliali delle vie respiratorie, dell intestino, tra cui ghiandole salivari, pancreas e vie biliari, del tratto genito-urinario e delle ghiandole sudoripare. Gli effetti della malattia si esprimono, infatti, in questi tessuti, ma sono diversi sia in termini di gravità sia d età d esordio.

14 Mutazioni del gene CFTR Contemporaneamente venne anche identificata la prima e più importante mutazione, chiamata F508del, anche conosciuta come p.phe508del. Questa mutazione, che è una delezione di 3 nucleotidi che si traduce nella perdita del residuo di fenilalanina in posizione 508, è presente in uno o in entrambi gli alleli in circa il 90 per cento dei pazienti affetti da fibrosi cistica ed è, infatti, la mutazione più comune. Attualmente sono note quasi 2000 mutazioni nel gene CFTR che causano la FC; alcune di queste sono rare ed altre ancora sconosciute. Ogni mutazione provoca cambiamenti molecolari differenti, tanto che la grande variabilità nelle manifestazioni cliniche della malattia dipende proprio dalle numerosissime mutazioni. In ogni caso una mutazione sul gene CFTR porta ad una diminuita biogenesi del canale del cloro o ad alterazioni nella sua struttura e quindi nella sua funzione.

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17 Diagnosi La diagnosi di FC si fonda sull esistenza di un quadro clinico compatibile, oppure sulla presenza di una familiarità, associate alla positività del test del sudore. Questo test, introdotto nella pratica clinica già nel 1959, si basa sull innalzamento persistente della concentrazione degli elettroliti cloro e sodio nel secreto delle ghiandole sudoripare, conseguentemente al fatto che le cellule epiteliali dei dotti, le quali normalmente trasporterebbero il cloro dal lume verso la cellula, non riassorbono Cl- e, quindi, neanche Na+. Infatti, spesso è la madre ad indicare che il bambino sa di sale.

18 Il test si esegue stimolando la sudorazione mediante ionoforesi di pilocarpina sulla faccia volare dell avambraccio; risulta positivo se i valori del cloro superano i 60 meq/l, negativo per valori inferiori ai 40 meq/l, dubbio nella fascia intermedia; è molto specifico e sensibile, se eseguito da personale esperto. Nei casi dubbi o con test del sudore inconclusivo la diagnosi viene confermata dal test genetico, che ricerca le mutazioni del gene CFTR.

19 Terapia Il trattamento della fibrosi cistica dipende dallo stadio della malattia e da quali organi sono affetti; gli obiettivi principali della terapia sono, comunque, i polmoni, il tratto gastrointestinale, gli organi riproduttivi e il supporto psicologico. Le principali terapie a cui può sottoporsi un paziente sono: Fisioterapia e riabilitazione respiratoria Per rimuovere dalle vie respiratorie il muco che le ostruisce e favorisce le infezioni. Sono a disposizione varie tecniche di rimozione o drenaggio delle secrezioni. Il trattamento deve essere individualizzato in base all età e alle condizioni respiratorie del paziente, tenendo conto della compatibilità di tale terapia con le attività complessive del soggetto. Particolare attenzione viene dedicata all educazione a uno stile di vita all aria aperta, con attitudine al movimento e allo sport. L esercizio fisico favorisce uno sviluppo armonico della persona malata, facilita la rimozione delle secrezioni e contribuisce all efficacia della funzione respiratoria.

20 Aerosolterapia Per fluidificare il muco, dilatare i bronchi o somministrare antibiotici per controllare l infezione respiratoria cronica. Per rendere più fluide le secrezioni bronchiali, la maggior parte dei pazienti ricorre con efficacia alla somministrazione di Rh DNase per via aerosolica. Laddove le condizioni cliniche lo consentono, anche lo sport gioca un ruolo molto fondamentale nel migliorare la qualità di vita dei pazienti.

21 Antibioticoterapia Dato che i muchi che ostruiscono le vie respiratorie favoriscono spesso la proliferazione di batteri, l antibioticoterapia è molto importante nel controllo delle infezioni. Tuttavia, l antibioticoterapia dovrebbe essere prescritta solo in base al risultato dell esame microbiologico sulle secrezioni bronchiali ottenute da tosse o da aspirato faringeo. Tale esame va ripetuto ogni giorni. In particolare, bisogna porre molta attenzione alle infezioni da Pseudomonas, specialmente quando queste cronicizzano. La prima infezione da Pseudomonas deve essere contrastata con prontezza, per annientare il germe impedendone la cronicizzazione. Nel trattamento dell infezione cronica, invece, sarebbe bene attuare una rotazione dei farmaci prescritti in associazione ad alte dosi per prevenire l insorgenza di resistenze agli antibiotici stessi. Gli antibiotici possono essere somministrati per via parenterale, orale (es. ciprofloxacina o azitromicina) o per aerosol; quest ultima via di somministrazione consente l uso di concentrazioni più elevate di antibiotici (es. tobramicina, colistina e aztreonam) riducendo nel contempo la loro tossicità sistemica. Gli antibiotici aminoglucosidici, come la tobramicina, possono causare la perdita dell udito, danni al sistema dell equilibrio nell orecchio interno o problemi renali a lungo termine. Per evitare il verificarsi di questi effetti collaterali o di altri, la quantità di antibiotici nel sangue deve essere misurata di routine e regolata di conseguenza.

22 Trapianto del polmone Il trapianto del polmone rappresenta una speranza di allungamento di vita per i pazienti più gravi.