La Ricerca in Italia. G It Diabetol Metab 2013;33:45-49

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1 G It Diabetol Metab 03;33:45-49 Controllo del diabete di tipo ed esiti della gravidanza in donne trattate con infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) o con insulina glargine e iniezioni multiple di analoghi rapidi dell insulina Bruttomesso D, Bonomo M, Costa S, Dal Pos M, Di Cianni G 3, Pellicano F 4, Vitacolonna E 5, Dodesini AR 6, Tonutti L 7, Lapolla A 8, Di Benedetto A 9, Torlone 0 ; IGCSIIP (Gruppo Italiano per l Infusione Sottocutanea Continua di Insulina in Gravidanza) Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Padova; Ospedale Niguarda Ca Granda, Milano; 3 Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università di Pisa; 4 Ospedale di Ravenna; 5 Dipartimento di Medicina, Università di Chieti; 6 Ospedali Riuniti, Bergamo; 7 Ospedale di Udine; 8 Dipartimento di Scienze Cliniche e Chirurgiche, Università di Padova; 9 Dipartimento di Medicina Interna, Università di Messina; 0 Dipartimento di Medicina Interna Endocrinologia e Metabolismo, Università di Perugia Diabetes Metab 0;37:46-3 Tuttora non è chiaro quale sia il trattamento di scelta nelle gravidanze complicate da diabete di tipo. Per contribuire a rispondere a questa questione, lo studio ha messo a confronto gli esiti materno-fetali in gravide trattate con infusione sottocutanea continua di analogo rapido dell insulina (CSII) o con schemi di terapia basal/bolus che utilizzavano insulina glargine e iniezioni multiple di analoghi rapidi dell insulina (glargine-mdi). Malgrado un crescente uso del microinfusore, non si disponeva di evidenze a favore di un migliore controllo metabolico e di un miglior esito perinatale nelle gravidanze trattate con CSII. La maggior parte degli studi avevano inoltre finora confrontato CSII con schemi di MDI basati su insulina isofano, mentre solo pochi dati erano disponibili sull uso di insulina glargine. Il controllo glicemico è migliorato nel corso della gestazione in ambedue i gruppi; tuttavia livelli glicemici soddisfacenti sono stati raggiunti più rapidamente nel gruppo CSII. Il livello di HbA c al parto è risultato significativamente più basso nelle donne trattate con microinfusore (6, ± 0,7% vs 6,5 ± 0,8%; p = 0,0), con minore fabbisogno insulinico a termine (p < 0,0). Tuttavia, considerando il diverso livello di partenza, la diminuzione dell HbA c nei due gruppi è risultata sovrapponibile. Non si sono registrate differenze anche per quanto riguarda il peso materno e gli esiti materno-fetali. È però da sottolineare che le donne del gruppo CSII avevano una situazione clinica più impegnativa a inizio gravidanza, con maggiore durata di malattia e più elevata classe di White. Anche il nostro studio non è stato in grado di documentare una differenza significativa nel grado di controllo glicemico materno e negli esiti materno-fetali, pure se alcuni parametri orientano verso un possibile vantaggio della CSII, anche se confrontata con schemi MDI con insulina glargine. Considerando che anche il nostro era uno studio retrospettivo, ci si può aspettare che nel prossimo futuro maggiore chiarezza venga dalla conduzione di studi controllati randomizzati. Tenendo conto che, comunque, nel nostro come in tutti gli studi che hanno finora utilizzato la CSII in gravidanza, il controllo glicemico materno non è mai stato realmente ottimizzato, con una HbA c rimasta sempre al di sopra del 6%, vi è grande attesa per studi che utilizzino i nuovi sistemi integrati infusore/sensore, che dovrebbero permettere una maggiore aggressività terapeutica in sicurezza. Per il momento il nostro studio non consente una scelta definita fra l una e l altra forma di trattamento messe a confronto, anche se alcuni elementi sembrano orientare verso un uso preferenziale della CSII. D altro canto, la nostra esperienza conferma la sicurezza dell uso dell analogo long-acting glargine negli schemi MDI utilizzati in gravidanza, aggiungendosi in questo a numerose altre segnalazioni comparse in letteratura negli ultimi anni. La chat line per gli adolescenti con diabete mellito di tipo. Un utile strumento per migliorare le difficoltà di approccio al diabete: un follow-up di anni Iafusco D, Galderisi A, Nocerino I, Cocca A, Zuccotti G, Prisco F, Scaramuzza A È stato valutato l impatto di un metodo comunicativo, di moda tra adolescenti, una chat line settimanale, moderata da un diabetologo e da uno psicologo, sulla qualità di vita e sul controllo metabolico in 95 adolescenti di età 3,6 ±,7 anni rispetto a 03 adolescenti comparabili per età e durata di malattia. Gli adolescenti discutevano dei rapporti con la famiglia, gli amici, la scuola e il diabete rappresentava soltanto uno dei molti argomenti di discussione. Il pediatra interveniva su quesiti inerenti il problem solving. La chat era registrata e le dinamiche valutate dallo psicologo.

2 46 Centro Regionale di Diabetologia Pediatrica G. Stoppoloni, Seconda Università di Napoli; Azienda Ospedaliera Luigi Sacco, Università di Milano 0;3(5):55-5 Tredici anni fa noi stessi avevamo riportato i risultati di una precedente analoga esperienza che aveva mostrato un significativo miglioramento delle conoscenze e dell HbA c in adolescenti con diabete in 6 mesi. Era un lavoro pioneristico, svolto in un periodo in cui la stessa chat non era così diffusa e nota come oggi (Iafusco D et al. Diabetes Care 000;3:853). La media trimestrale dell HbA c si è ridotta significativamente nel primo anno solo nei pazienti che avevano partecipato alla chat e, pur non riducendosi nel secondo anno, rimaneva significativamente ridotta rispetto ai controlli. Il test DQUOLY mostrava solo nei pazienti in chat una riduzione delle preoccupazioni sul diabete e un miglioramento della percezione di qualità di vita. Oltre alla chat per adolescenti abbiamo contribuito a creare una chat per mamme e stiamo programmando e strutturando una chat per bambini con diabete e genitori. La chat si affianca all educazione terapeutica tradizionale. Il pediatra in chat diventa, più che il therapy-giver, il care-giver immedesimandosi più da vicino nelle problematiche adolescenziali. Terapia insulinica continua con microinfusore e sensore nei bambini molto piccoli con DMT (diabete mellito di tipo ): studio osservazionale di efficacia e sicurezza Frontino G, Bonfanti R, Scaramuzza A, Rabbone I 3, Meschi F, Rigamonti A, Battaglino R, Favalli V, Bonura C, Sicignano S 3, Gioia E 3, Zuccotti GV, Cerutti F 3, Chiumello G Scientifico Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute, Milano; Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Milano, Ospedale Luigi Sacco, Milano; 3 Università degli Studi di Torino, Torino 0;4(9):76-4 Questo studio osservazionale retrospettivo multicentrico riguarda una particolare sottopopolazione pediatrica di pazienti con DMT (età compresa tra i 3 e i 7 anni) in terapia con SAP (sensor augmented pump); ovvero terapia insulinica continua sottocute mediante microinfusore e sensore continuo della glicemia. È stata valutata l efficacia in termini di miglioramento del controllo glicometabolico (espresso come riduzione in percentuale del valore di emoglobina glicata HbA c ) e in termini di portabilità e sicurezza del sensore mediante un questionario di gradimento rivolto ai genitori (scala da a 3). Molti studi hanno dimostrato l efficacia del CGM (monitoraggio glicemico continuo) nel migliorare il controllo glicometabolico nel paziente adulto con DMT. Molti pochi studi a riguardo sono invece stati condotti su coorti di pazienti pediatrici con DMT. Uno studio randomizzato e controllato condotto su una coorte di pediatrici con DMT in Florida (età media 7,5 anni, sia in CSII sia in MDI) non ha mostrato differenze statisticamente significative in termini di outcome glicemici (valori entro, sopra e sotto il range) in un periodo di follow-up di oltre 6 settimane nonostante l alto grado di soddisfazione dei genitori con CGM. Uno studio analogo condotto nell Università dell Iowa in bambini molto piccoli con DMT (età inferiore ai 4 anni) aveva mostrato che più del 40% della popolazione in studio era stato in grado di mantenere e utilizzare CGM in modo sicuro, senza tuttavia un miglioramento del controllo glicometabolico. Nel nostro studio i pazienti hanno indossato il CGM per circa l 84% del tempo, il 64% di essi ha utilizzato il sensore per tutto il periodo di studio. È stata osservata una lieve riduzione di HbA c non statisticamente significativa ( 0,%) rispetto all inizio del trattamento. Tuttavia, stratificando i pazienti sulla base del valore di HbA c all inizio dello studio un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato nei pazienti con emoglobina glicata basale superiore a 7,5%. Non sono state osservate differenze per quanto riguarda il verificarsi di episodi di DKA (chetoacidosi diabetica) o ipoglicemie gravi. Una lieve riduzione di ipoglicemie lievimoderate è stata osservata tra inizio e fine dello studio. Il giudizio dei genitori sull utilizzo del sensore è stato sicuramente positivo in termini di comfort, facilità d uso e utilità nella gestione quotidiana del diabete. Il maggior beneficio percepito è stato sulla paura dell ipoglicemia da parte del genitore, molto spesso fattore limitante per l ottenimento di un buon controllo glicometabolico. I nostri dati hanno permesso di meglio inquadrare una piccola popolazione di

3 47 pazienti con DMT, ovvero bambini in età prescolare (< 7 anni) che utilizzano sensore e microinfusore d insulina in modo continuo (SAP). Il nostro studio è stato il primo a documentare un significativo miglioramento glicometabolico in una popolazione pediatrica in età prescolare in SAP con utilizzo intensivo di CGM. Inoltre il nostro studio ha mostrato che nonostante la tenera età e la poca prevedibilità nel comportamento dei piccoli pazienti, l utilizzo combinato di due device (microinfusore e sensore) non ha influenzato in maniera negativa la soddisfazione dei genitori. Le prospettive di ricerca sull argomento prevedono uno studio analogo su una popolazione più numerosa tale da permettere un analisi più informativa e dettagliata che renda possibile l estrapolazione di dati stratificati per classi di età, sesso e comportamenti quotidiani (attività fisica, alimentazione ecc.). È necessaria inoltre maggiore esperienza per la caratterizzazione e lo studio di determinanti terapeutiche età-specifiche (distribuzione bolo/basale, rapporto insulina/carboidrati nelle diverse fasce orarie, variazione dell insulino-sensibilità, fine modulazione della terapia insulinica); e in questo momento il CGM sembra essere uno dei pochi strumenti che possa ampliare la nostra conoscenza a riguardo. Inoltre sarà necessario creare degli algoritmi decisionali individualizzati sulla base di pattern di variazione glicemica a partire dalle informazioni ottenute dal CGM. Il nostro studio ha mostrato la fattibilità e l efficacia di un sistema integrato (CGM + microinfusore) in una popolazione molto delicata quale i pazienti in età evolutiva che, data l imprevedibilità dei comportamenti e la mancata capacità comunicativa riguardo a stati soggettivi avvertiti, costituiscono una difficile realtà di gestione quotidiana da parte di genitori o tutori. Di conseguenza l ottenimento di informazioni aggiuntive oltre a quelle fornite dalle glicemie capillari sono determinanti in questa popolazione. Per tale motivo è necessario continuare nello studio e nella raccolta dei dati in modo tale da consentire, soprattutto in un contesto di risparmio economico-santario, una corretta allocazione delle risorse sanitarie affinché questi pazienti molto delicati possano beneficiarne. L importanza dell HbA c e della variabilità glicemica nel diabete mellito: risultati dal monitoraggio in continuo del glucosio (CGM) Sartore G, Chilelli NC, Burlina S, Di Stefano P, Piarulli F, Fedele D, Mosca A 3, Lapolla A Dipartimento di Medicina (DIMED), Università di Padova, Padova; Medtronic Italia SpA, Roma; 3 Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche, Università di Milano, Milano Acta Diabetol 0;49(suppl ): S53-60 Il monitoraggio in continuo della glicemia (CGM) nei pazienti diabetici ha dimostrato una stretta correlazione tra l HbA c e la glicemia media. D altra parte questi stessi studi evidenziano che pazienti con medie glicemiche comparabili possono avere profili glicemici giornalieri variabili, con possibili differenti ricadute fisiopatologiche sulle complicanze croniche. Scopo del nostro lavoro è stato quindi studiare l associazione tra l HbA c e alcuni indicatori di variabilità glicemica, ottenuti con CGM applicato per 7 ore in pazienti con diabete di tipo e di tipo. Recenti trial hanno indagato la relazione tra HbA c e variabilità glicemica, ma vi è ancora un importante dibattito in letteratura, poiché alcuni studi supportano tale associazione mentre altri la confutano. I motivi di tali divergenze dipendono dal considerare un limitato numero di indicatori di variabilità, spesso determinati solo con automonitoraggio glicemico (SMBG). L HbA c correla significativamente con la glicemia media e con le escursioni glicemiche postprandiali (valutate attraverso l AUC PP, post-prandial area under curve) nei pazienti con diabete di tipo. Non vi è alcuna correlazione significativa tra HbA c e indicatori di variabilità glicemica short-term, né nei pazienti con diabete di tipo né di tipo. I pazienti con lunga durata di malattia e i pazienti con diabete di tipo sono caratterizzati da una maggiore variabilità glicemica, indipendentemente dal valore di HbA c. L HbA c non è influenzata dalle oscillazioni glicemiche acute, rivelando conseguentemente dei limiti quale unico parametro di controllo metabolico nel paziente diabetico. Lo studio dimostra inoltre che gli indicatori di variabilità glicemica descrivo-

4 48 no il reale profilo glicemico e identificano il peggioramento del controllo glicemico in modo più accurato dell HbA c, specie nei pazienti con diabete di tipo e con lunga durata di malattia. Sono necessari ulteriori studi di tipo longitudinale, in casistiche più numerose, per confermare il ruolo della variabilità glicemica quale fattore di rischio indipendente dall HbA c di complicanze micro- e macrovascolari. Sarà peraltro necessario identificare l indicatore gold standard di variabilità nel controllo glicemico a mediolungo termine. Il presente studio supporta lo studio della variabilità glicemica attraverso il CGM nella pratica clinica, in aggiunta al monitoraggio dell HbA c. I risultati suggeriscono che soprattutto i pazienti con diabete di tipo e con più lunga durata di malattia possono beneficiare maggiormente del CGM. Infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) nel paziente ricoverato: necessità ancora non soddisfatte e proposta di una unità CSII Morviducci L, Di Flaviani A, Lauria A 3, Pitocco D 4, Pozzilli P 3, Suraci C 5, Frontoni S, per il Gruppo di Studio CSII della Regione Lazio Unità di Diabetologia, Ospedale San Camillo-Forlanini, Roma; Unità Operativa di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo, Ospedale S. Giovanni Calibita Fatebenefratelli, Università di Roma Tor Vergata, Roma; 3 Dipartimento di Endocrinologia e Diabete, Università Campus Bio-Medico, Roma; 4 Unità di Diabetologia, Medicina Interna, Università Cattolica, Roma; 5 Unità di Diabetologia, Ospedale Pertini, Roma 0;3:07-4 Uso del microinfusore nel paziente ricoverato in ospedale. I dati di letteratura sul ruolo e l applicazione del CSII in ospedale sono scarsi e le aziende che producono microinfusori forniscono soltanto indicazioni limitate per l uso in ospedale. Identificazione degli ospedali della Regione, in cui creare un unità CSII, formata da endocrinologo, educatore, nutrizionista e infermiera, che valuti la competenza del paziente ad autogestire la terapia con microinfusore. Utilizzo del CSII, secondo procedure standard, nei pazienti critici, parto e interventi chirurgici minori, in anestesia locale o generale. L unità CSII può migliorare la gestione del paziente diabetico in ospedale, evitando fluttuazioni glicemiche, associate ad aumentata morbilità e mortalità. Validazione di protocolli standardizzati negli ospedali della Regione. La capacità di gestione del paziente diabetico portatore di microinfusore con - sentirà una migliore assistenza in ospedale e un significativo miglioramento degli outcome. Numero e durata degli eventi ipoglicemici ridotti con sensori CGM e metodi di predizione della glicemia: uno studio di simulazione Zecchin C, Facchinetti A, Sparacino G, Cobelli C Dipartimento di Ingegneria dell Informazione, Università degli Studi di Padova, Padova 03;: I sensori di monitoraggio in continuo della glicemia (CGM) consentono di generare allarmi in tempo reale quando il livello di concentrazione di glucosio scende al di sotto della soglia di ipoglicemia. Tuttavia, ciò non permette di prevenire l evento. Lo scopo del lavoro è quello di dimostrare che un algoritmo di predizione della concentrazione di glucosio è in grado di anticipare l evento in modo da consentire al paziente di evitarlo grazie all ingestione di zuccheri. Alcuni studi avevano dimostrato che allarmi ipoglicemici basati su predizione da dati CGM e ingestione di zuccheri tempestiva possono evitare l evento ipoglicemico o ridurne la durata. Tuttavia, l ipoglicemia era indotta (in clinica) attraverso un infusione di insulina. Inoltre, l analisi su pazienti rende impossibile confrontare vari scenari, per esempio allarme non generato o ingestione ritardata degli zuccheri. Ricorrendo al simulatore del diabete di tipo sviluppato dall Università di Virginia e Università di Padova, e accettato dall FDA come sostituto di studi sull animale per

5 49 certe terapie insuliniche, abbiamo dimostrato come, generando allarmi ipoglicemici sulla base di un metodo di predizione che usa reti neurali, si possa ridurre significativamente il numero di ipoglicemie e il tempo speso in ipoglicemia ( 75%), senza aumentare significativamente il rischio di iperglicemie, persino quando gli zuccheri vengono ingeriti con un certo ritardo rispetto all allarme. Questi risultati dimostrano quantitativamente l utilità di incorporare algoritmi predittivi all interno di sensori CGM, poiché generando allarmi ipoglicemici basati sulla predizione si potrebbe più che dimezzare il numero di ipoglicemie nei soggetti diabetici che utilizzano tali dispositivi nella vita di tutti i giorni. Stiamo progettando, assieme a DexCom Inc. (San Diego, CA) e Mayo Clinic (Rochester, MN), degli studi su diabetici di tipo per valutare, in condizioni di vita quotidiana, il beneficio dell inclusione di tale algoritmo all interno di un sensore CGM. I risultati indicano che una risposta tempestiva ad allarmi ipoglicemici basati sulla predizione può evitare o fortemente mitigare l ipoglicemia stessa. Confronto tra l utilizzo del monitoraggio glicemico in continuo nei bambini con diabete trattati con terapia insulinica multiniettiva o con microinfusore nella vita quotidiana: andamento glicemico nel corso di 3 giorni e valutazione dell accuratezza del sensore Zucchini S, Scipione M, Balsamo C, Maltoni G, Rollo A, Molinari E, Mangoni L, Cicognani A Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università di Bologna, Bologna; Dipartimento Clinico, Medtronic Italia 0;3():87-93 Lo studio effettuato in bambini affetti da diabete di tipo ha voluto valutare l efficacia del monitoraggio in continuo della glicemia in gruppi di bambini trattati con terapia multiniettiva tradizionale o con microinfusore. Il disegno dello studio non era di tipo sperimentale randomizzato e lo studio è stato svolto in condizioni di vita reale. L esperienza nell utilizzo del sensore glicemico in continuo di tipo real-time nell età pediatrica è molto limitato. Dati preliminari di studi condotti nell età adulta in soggetti trattati con microinfusore indicavano un parziale beneficio nell utilizzo del sensore in continuo, mentre il suo utilizzo nei soggetti trattati con terapia multiniettiva aveva fornito risultati contrastanti. Nei nostri pazienti in condizioni di vita reale l utilizzo del sensore glicemico associato al microinfusore è risultato più efficace rispetto all utilizzo combinato di sensoreterapia multiniettiva. I pazienti in terapia con microinfusore infatti ottenevano migliori valori glicemici medi e minore variabilità glicemica. Entrambi i gruppi di soggetti hanno trascorso grazie al sensore solo periodi limitati in ipoglicemia. Purtroppo la sensibilità del sensore utilizzato è risultata insufficiente per i valori ipoglicemici. Lo studio, anche se per la durata limitata di 3 giorni, è stato condotto in soggetti di età pediatrica mostrando l utilità del sensore in continuo soprattutto quando abbinato alla terapia con microinfusore. Anche nei bambini, la visualizzazione in continuo della glicemia potrebbe permettere anche nel lungo periodo un miglioramento del controllo metabolico e minori periodi trascorsi in ipoglicemia. L obiettivo futuro sarà l utilizzo del sensore in continuo associato in maniera permanente alla terapia insulinica, soprattutto come prevenzione dell ipoglicemia. Essendo quest ultima uno dei maggiori ostacoli al raggiungimento del buon controllo metabolico, è verosimile che la visualizzazione in continuo della glicemia permetta un miglioramento duraturo dell HbA c. Conseguenza diretta dello studio è la diffusione dell utilizzo del sensore glicemico nell età pediatrica. Sarà importante condurre studi randomizzati che confermino l efficacia dei sensori, in modo da facilitare l approvazione della piena rimborsabilità da parte del Sistema Sanitario.