La malattia da reflusso gastroesofageo è una

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1 Presentazioni atipiche della malattia da reflusso gastroesofageo JOEL J. HEIDELBAUGH, ARVIN S. GILL, R. VAN HARRISON, TIMOTHY T. NOSTRANT University of Michigan Medical School La malattia da reflusso gastroesofageo si manifesta tipicamente con pirosi e rigurgito. Sono tuttavia possibili anche presentazioni con sintomi atipici ed extra-esofagei, come asma, tosse cronica, laringite, raucedine, faringodinia cronica, erosioni dentali, dolore toracico non-cardiaco. In presenza di manifestazioni cliniche atipiche la diagnosi della malattia da reflusso gastroesofageo è spesso difficoltosa; in assenza di pirosi e rigurgito può essere infatti difficile definire una relazione di causa-effetto tra il reflusso ed i sintomi. In molti pazienti con sintomi atipici l esame endoscopico ed il monitoraggio di 24 ore del ph sono poco sensibili e scarsamente utili come modalità diagnostiche iniziali. Nei pazienti con sintomi atipici o extra-esofagei la terapia standard prevede un aggressiva inibizione della produzione acida dello stomaco, con la somministrazione di inibitori della pompa protonica, 2 volte al giorno prima dei pasti, per 3-4 mesi. Alcuni studi non hanno peraltro descritto un significativo miglioramento sintomatico derivante da tale trattamento. Quando il trattamento ottiene un miglioramento o la risoluzione dei sintomi, i pazienti possono passare, nell arco dei successivi 3-6 mesi, ad una terapia antisecretoria con i dosaggi minimi efficaci. I pazienti che non rispondono ad una terapia antisecretoria aggressiva possono essere trattati chirurgicamente con un intervento di fundoplicatio di Nissen. Secondo studi a lungo termine, d altro canto, anche in seguito all intervento chirurgico alcuni pazienti continuano a necessitare di una terapia anti-secretoria, e presentano con maggiore frequenza disfagia, flatulenza, incapacità di ruttare o vomitare. (Am Fam Physician. 2008;78(4): Copyright 2008 American Academy of Family Physicians). La malattia da reflusso gastroesofageo è una condizione clinica complessa, cronica e recidivante, associata ad un rischio di morbilità e di complicanze. Secondo uno studio di popolazione condotto negli Stati Uniti una percentuale pari fino al 44% dei soggetti adulti presenta, almeno una volta al mese, i sintomi tipici di pirosi e rigurgito; il 14% dei soggetti presenta tali sintomi con frequenza settimanale, ed il 7% ogni giorno. 1 I sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo sono responsabili, sempre negli Stati Uniti, di 4,6 milioni di visite ambulatoriali all anno, mentre la terapia farmacologica della malattia risulta associata a costi diretti superiori a 10 miliardi di dollari all anno. 2 La maggior parte dei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo non si rivolge ad un medico, e si auto-prescrive farmaci da banco anti-h 2 o l inibitore della pompa protonica omeprazolo. 3 I pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo non presentano sempre i sintomi classici. Un numero significativo di pazienti presenta infatti sintomi atipici o extra-esofagei. 4 Questi pazienti verranno specificamente discussi nel presente articolo. Sintomi atipici o extra-esofagei I sintomi atipici della malattia da reflusso gastroesofageo possono essere di tipo respiratorio, naso-faringeo o cardiaco. Sintomi classici da reflusso sono assenti nel 40-60% dei pazienti con asma, nel 57-94% dei pazienti con sintomi riguardanti orecchio, naso o gola, e nel 43-75% dei pazienti con tosse cronica in cui il reflusso gastroesofageo rappresenta l eziologia primaria sospettata. Pertanto, una volta escluse ipotesi diagnostiche alternative 4 in pazienti con sintomi atipici 5,6 la malattia da reflusso gastroesofageo va sicuramente compresa nella diagnosi differenziale. Pazienti con sintomi di allarme per la presenza di complicanze (Tabella 1) 7 vanno prontamente sottoposti ad un esame endoscopico, indipendentemente dalla tipicità o dall atipicità dei sintomi. Le relazioni causa-effetto tra la malattia da reflusso gastroesofageo ed i sintomi atipici non sono sempre chiare; secondo un ipotesi patogenetica il contatto diretto e la microaspirazione di piccoli quantitativi di materiale gastrico a livello della laringe e della parte superiore dell albero bronchiale determinerebbero irritazione locale e tosse. 5,6 Secondo un altra ipotesi la stimolazione acida di fibre afferenti vagali, a livello della parte distale dell esofago, sarebbe responsabile di dolore toracico non-cardiaco e di broncospasmo e di asma, mediati dal vago. 5,6 Sintomi respiratori Il 50-80% dei pazienti con asma presenta anche 19 - settembre Minuti

2 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di evidenza Il trattamento standard della malattia da reflusso gastroesofageo atipica prevede un aggressiva riduzione della produzione acida gastrica, con la somministrazione di farmaci inibitori della pompa protonica, 2 volte al giorno prima dei pasti, per 3-4 mesi; questo approccio rappresenta il metodo migliore per dimostrare la presenza di una relazione di causa - effetto tra la malattia da reflusso gastroesofageo ed i sintomi extra-esofagei Studi randomizzati non hanno evidenziato effetti benefici sui sintomi laringei derivanti dalla somministrazione 2 volte al giorno di inibitori della pompa protonica In pazienti adulti con asma persistente di gravità intermedia o grave e sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo la somministrazione di inibitori della pompa protonica 2 volte al giorno per 24 settimane riduce le esacerbazioni dell asma e migliora la qualità di vita, ma non allevia la sintomatologia, non riduce il fabbisogno di albuterolo e non migliora i risultati degli esami di funzionalità polmonare I pazienti con tosse cronica presentano un elevata probabilità di essere affetti da malattia da reflusso gastroesofageo, e andrebbero sottoposti ad un ciclo di terapia antisecretoria anche in assenza di sintomi gastrointestinali La terapia con inibitori della pompa protonica allevia i sintomi di dolore toracico non-cardiaco, e può essere utile come test diagnostico nell identificare un reflusso gastroesofageo abnorme Referenza bibliografica B 19 B 21,23 B 8 B 10 B 30 A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito una malattia da reflusso gastroesofageo, ed in una percentuale fino al 75% dei pazienti con asma vengono riscontrati livelli di ph abnormi nell esofago al monitoraggio delle 24 ore. 8 La definizione di una relazione di causa-effetto tra asma e malattia da reflusso gastroesofageo è in realtà difficoltosa, dal momento che entrambe le condizioni possono causare l altra. Solamente nel 30% dei pazienti affetti da entrambe le patologie la malattia da reflusso gastroesofageo è causata dall asma. 8 L asma può aggravare il reflusso creando una pressione intratoracica negativa, e vincendo in tal modo lo sbarramento costituito dallo sfintere esofageo inferiore. Anche alcuni farmaci utilizzati per trattare l asma (es. i broncodilatatori) possono aggravare il reflusso. 9 I segni indicativi di asma associata a malattia da reflusso gastroesofageo comprendono il rigurgito, l aggravamento della sintomatologia asmatica in seguito all assunzione di pasti abbondanti, all assunzione di alcool o all assunzione della posizione supina. Anche l asma ad insorgenza nell adulto e l asma refrattaria alla terapia medica possono essere causate da una malattia da reflusso gastroesofageo. In questi pazienti esami diagnostici come il monitoraggio del ph nelle 24 ore e l endoscopia Tabella 1. Malattia da reflusso gastroesofageo: sintomi di allarme per la presenza di complicanze Feci nere o sanguinolente Episodi di soffocamento Tosse cronica Disfagia Sazietà precoce Ematemesi Raucedine Anemia da carenza di ferro Odinofagia Calo ponderale Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 7 del tratto gastrointestinale superiore sono di utilità limitata nel definire una relazione di causa-effetto tra le due condizioni. 9 Tra i pazienti in cui la malattia da reflusso gastroesofageo rappresenta la causa primaria di una tosse cronica, in una percentuale fino al 75% dei casi non sono identificabili sintomi gastrointestinali. 10 Asma, scolo retronasale e malattia da reflusso gastroesofageo da soli o in associazione tra 21 - settembre Minuti

3 loro sono responsabili del 94% dei casi di tosse cronica. 11 Sintomi naso-faringei Se si considerano i pazienti che si presentano al medico lamentando sintomi otorinolaringoiatrici, il reflusso gastroesofageo risulta responsabile del 10% dei casi di raucedine, di una percentuale pari fino al 60% dei casi di laringite cronica e di faringodinia refrattaria al trattamento, e del 25-50% dei casi di sensazione soggettiva di bolo o massa. 12 In questi pazienti, d altro canto, l endoscopia del tratto gastrointestinale superiore ed il monitoraggio del ph nelle 24 ore sono spesso normali. 12 La diagnosi di laringite da reflusso viene in genere posta in base al riscontro laringoscopico di edema ed eritema laringei, aspetto ad acciottolato della parete laringea posteriore, ulcere da contatto, granulomi, alterazioni interaritenoidee. Secondo uno studio recente queste alterazioni non sarebbero peraltro specifiche per la malattia da reflusso gastroesofageo; almeno un segno tra quelli ricordati sarebbe infatti riscontrabile nell 87% dei soggetti sani indenni da sintomi laringei o da reflusso. 13 Molti dei segni ricordati possono essere inoltre attribuiti all esposizione ad agenti irritanti, come alcool, fumo, scolo retronasale, malattie virali, affaticamento vocale, esposizione ad allergeni ambientali. Il loro riscontro può pertanto condurre ad errate diagnosi di malattia da reflusso gastroesofageo. Ciò potrebbe spiegare perché una percentuale fino al 40-50% dei pazienti con segni laringei non risponde positivamente ad un aggressivo trattamento antisecretorio. 14 I pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo presentano con maggiore frequenza laringite posteriore, eritema mediale delle corde vocali false o vere ed alterazioni da contatto (es. ulcere e granulomi); queste alterazioni rappresentano fattori predittivi di una risposta migliore alla terapia anti-secretoria acida. 15 Dolore toracico non-cardiaco Prima di attribuire un dolore toracico ad una malattia da reflusso gastroesofageo tutti i pazienti, ed in particolare quelli con fattori di rischio coronarico, vanno sottoposti ad un accurata valutazione volta ad escludere un evento coronarico acuto. Circa il 20-30% dei pazienti con dolore toracico e reperti non significativi al cateterismo cardiaco vengono classificati affetti da un dolore toracico non-cardiaco; in questi pazienti la malattia da reflusso gastroesofageo rappresenta la causa più frequente della sintomatologia dolorosa. 16 I meccanismi attraverso i quali il reflusso gastrico determina pirosi in alcuni pazienti e dolore toracico in altri è poco noto; la questione è ulteriormente complicata dal fatto che alcuni pazienti possono presentare entrambi i sintomi. 17 Le alterazioni di tipo esofageo che possono contribuire ad un dolore toracico non-cardiaco comprendono la malattia da reflusso gastroesofageo, le alterazioni della motilità esofagea, la cosiddetta ipersensibilità viscerale, nonché patologie associate di carattere psicologico. Una percentuale fino al 50% dei pazienti con dolore toracico non-cardiaco presenta un esposizione acida abnorme. 18 Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo atipica Il trattamento dei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo atipica risulta spesso più difficoltoso rispetto a quello dei pazienti con malattia tipica. Nei pazienti con malattia atipica, ad esempio, le risposte alla terapia antisecretoria sono spesso imprevedibili. Dopo aver escluso la presenza di altri fattori causali, il trattamento standard della malattia da reflusso gastroesofageo atipica prevede un aggressiva diminuzione della produzione acida da parte dello stomaco, con la somministrazione di farmaci inibitori della pompa protonica, 2 volte al giorno prima dei pasti per 3-4 mesi. 19 Un ciclo terapeutico iniziale con inibitori della pompa protonica risulta spesso più accettabile per il paziente rispetto al monitoraggio del ph; questo esame può infatti risultare fastidioso per il paziente e possiede correlazioni cliniche poco affidabili. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può inoltre essere utile per dimostrare la presenza di una relazione di causaeffetto tra i sintomi e l esposizione acida. Nei casi in cui la somministrazione dei farmaci inibitori della pompa protonica o di anti-h 2 ottiene un miglioramento o la risoluzione della sintomatologia, gli esperti consigliano di ridurre progressivamente il dosaggio, nell arco di 3-6 mesi, fino a giungere ad una somministrazione dei farmaci una volta al giorno ai dosaggi minimi efficaci. 19 Un approccio di questo genere può costituire il metodo migliore per dimostrare una relazione di causa effetto tra la malattia da reflusso gastroesofageo ed i sintomi extra-esofagei; la maggior parte degli studi evidenzia tassi complessivi di risposte positive compresi tra il 50% ed il 70%. 4 I pazienti che non rispondono ad un trattamento empirico con inibitori della pompa protonica andrebbero sottoposti, mentre continuano l assunzione del farmaco, ad un monitoraggio del ph, 25 - settembre Minuti

4 volto a valutare l ottenimento di un controllo adeguato della secrezione acida. 19 A dosaggi equivalenti, gli inibitori della pompa protonica sono terapeuticamente equivalenti nel controllo dei sintomi da reflusso. 20 Studi clinici randomizzati non hanno evidenziato effetti benefici derivanti dalla somministrazione 2 volte al giorno di inibitori della pompa protonica sui sintomi di tipo laringeo; la causa di ciò è presumibilmente attribuibile ad un errata identificazione della malattia da reflusso gastroesofageo come la causa dei segni e dei sintomi di tipo laringeo Studi simili condotti su pazienti asmatici hanno evidenziato, in presenza di sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo durante le ore notturne, l ottenimento di benefici marginali sul volume espiratorio forzato nel primo secondo. 8 Nei pazienti che non rispondono ad un aggressiva terapia antisecretoria un opzione terapeutica alternativa è costituita dall intervento chirurgico con fundoplicatio secondo Nissen. Secondo uno studio, a 6,4 anni di distanza dall intervento il 96,4% dei pazienti si dichiara soddisfatto dei risultati dell intervento stesso, anche se il 14% dei pazienti riferisce di continuare il trattamento con inibitori della pompa protonica, ed il 27% riferisce di continuare a presentare sintomi da malattia da reflusso gastroesofageo (es. rigurgito, disfagia, sensazione di gonfiore, dolore toracico non-cardiaco). 24 Secondo un altro studio, a distanza di 7 anni la terapia chirurgica risulta più efficace della terapia farmacologica nell ottenere un controllo dei sintomi nel lungo periodo; i pazienti trattati chirurgicamente presentano tuttavia una frequenza più elevata di sintomi di tipo ostruttivo (es. disfagia, flatulenza rettale, incapacità di ruttare o di vomitare). 25 Trattamento dei sintomi respiratori In pazienti adulti con asma di gravità intermedia o grave e sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo il lansoprazolo, somministrato ad un dosaggio di 30 mg 2 volte al giorno per 24 settimane, non ottiene un significativo miglioramento della sintomatologia asmatica, dei risultati dei test di funzionalità polmonare, né ottiene una diminuzione del fabbisogno di albuterolo. 8 Il regime terapeutico, d altro canto, ottiene una significativa diminuzione delle esacerbazioni asmatiche e migliora la qualità di vita dei pazienti, in particolare di quelli che assumono più di un farmaco antiasma. 8 Nei pazienti affetti sia da malattia da reflusso gastroesofageo sia da asma la fundoplicatio secondo Nissen non ottiene effetti significativi sui test di funzionalità polmonare, sul fabbisogno di farmaci necessari per trattare i sintomi respiratori o sui tassi di sopravvivenza. 26 Rispetto a pazienti sottoposti ad una terapia medica con farmaci anti-h 2 (ranitidina, 150 mg 3 volte al giorno), d altro canto, i pazienti sottoposti a terapia chirurgica presentano un significativo miglioramento della sintomatologia asmatica e delle condizioni cliniche complessive. 26 Nei pazienti con tosse cronica, quando la terapia con inibitori della pompa protonica non ottiene un miglioramento o la risoluzione dei sintomi, occorre prendere in considerazione un monitoraggio del ph di 24 ore. Tale monitoraggio può essere utile per valutare la necessità di una terapia medica più aggressiva, o per determinare il fallimento di tale trattamento. Di fronte al fallimento di una terapia empirica, pertanto, non è lecito dedurre che la malattia da reflusso gastroesofageo non rappresenta la causa della tosse cronica. Secondo lo American College of Chest Physicians pazienti con tosse cronica hanno un elevata probabilità di essere affetti da una malattia da reflusso gastroesofageo, ed andrebbero pertanto sottoposti ad un ciclo terapeutico con farmaci antisecretori anche quando non riferiscono sintomi gastrointestinali. 13 Una recente review della Cochrane Collaboration, d altro canto, ha definito insufficienti le evidenze disponibili in favore dell efficacia di un trattamento con farmaci inibitori della pompa protonica sulla tosse cronica associata a malattia da reflusso gastroesofageo. 27 Trattamento del dolore toracico non-cardiaco Nei pazienti con dolore toracico noto per non essere di origine cardiaca, l osservazione di una risposta positiva ad un trattamento con farmaci inibitori della pompa protonica consente di identificare la maggior parte dei pazienti affetti da malattia da reflusso gastroesofageo, e può pertanto costituire la prima tappa nella ricerca della causa del dolore. 28 Nella maggior parte dei pazienti con dolore toracico non-cardiaco associato a malattia da reflusso gastroesofageo un ciclo terapeutico empirico con inibitori della pompa protonica riduce i sintomi di pirosi e di reflusso, e può essere utile come test diagnostico per identificare il reflusso esofageo abnorme (Figura 1 29 ). 17,30 In assenza di una risposta positiva al trattamento empirico l esecuzione di una manometria esofagea può evidenziare possibili cause del dolore non associate alla malattia da reflusso gastroesofageo. In casi del genere la terapia può prevedere interventi di mo settembre Minuti

5 Figura 1. Diagnosi e trattamento del dolore toracico non-cardiaco Dolore toracico non-cardiaco Presenti sintomi di allarme *? No Si Endoscopia del tratto gastrointestinale superiore Risultati positivi? No Ciclo terapeutico con inibitori della pompa protonica Si Ulteriori valutazioni e trattamenti definiti in base ai risultati Trattare come se fosse una malattia da reflusso gastroesofageo per un periodo pari fino a 4 mesi (inibitori della pompa protonica con dosaggio almeno doppio rispetto al normale) Si Ridurre progressivamente il dosaggio ed identificare la dose minima efficace Risposta positiva? Acalasia Terapia medica, per via endoscopica, per via chirurgica * Sintomi di allarme: feci nere o sanguinolente, episodi di soffocamento, tosse cronica, disfagia, sazietà precoce, ematemesi, raucedine, anemia da carenza di ferro, odinofagia, calo ponderale No Manometria esofagea Patologia specifica della motilità Esame negativo Somministrare un analgesico viscerale (es. antidepressivi triciclici, trazodone, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) o miorilassanti (es. nitroderivati, calcio-antagonisti, inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 [es. sildenafil]) dulazione del dolore esofageo, con la somministrazione di miorilassanti (es. nitroderivati, calcio-antagonisti, inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 [es. sildenafil]) o di farmaci per la modulazione del dolore (es. antidepressivi triciclici, trazodone, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, benzodiazepine, agonisti e antagonisti della 5-idrossitriptamina), oppure modalità terapeutiche per via endoscopica (tossina botulinica) o di tipo chirurgico (fundoplicatio di Nissen). 17,29 Gli Autori I Dr. Joel J. Heidelbaugh è Clinical Assistant Professor presso il Department of Family Medicine, University of Michigan Medical School, di Ann Arbor, Michigan (Stati Uniti). Il Dr. Arvin S. Gill è Clinical Assistant Professor presso il Department of Internal Medicine della stessa università. Il Dr. Van Harrison è Professor presso il Department of Medical Education della stessa Università. Il Dr. Timothy T. Nostrant è Professor presso il Department of Internal Medicine della stessa università. Il Dr. Heidelbaugh è consulente per la Takeda Pharmaceuticals Company Limited. Il Dr. Nostrant fa parte dell albo dei conferenzieri di Abbott Laboratories; Astra-Zeneca; Centocor, Inc.; Ortho-McNeill Janssen Pharmaceuticals Inc.; Procter & Gamble; Prometheus Laboratories Inc.; Salix Pharmaceuticals; Takeda Pharmaceuticals Company Limited; TAP Pharmaceuticals Products Inc.; UCB. Note bibliografiche 1. Locke GR III, Talley NJ, Fett SL, Zinsmesiter AR, Melton LJ III. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmstead County, Minnesota. Gastroenterology. 1997;112(5): settembre Minuti

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