IL TRATTAMENTO DELL INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI MAASTRICHT IV/FLORENCE CONSENSUS REPORT 2012

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1 IL TRATTAMENTO DELL INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI MAASTRICHT IV/FLORENCE CONSENSUS REPORT 2012 Gut2012;61: doi: /gutjnl Linea Guida Peter Malfertheiner 1, Francis Megraud 2, Colm A O'Morain 3, John Atherton 4, Anthony T R Axon 5, Franco Bazzoli 6, Gian Franco Gensini 8, Javier P Gisbert 9, David Y Graham 10, Theodore Rokkas 11, Emad M El-Omar 7, Ernst J Kuipers 12, The European Helicobacter Study Group (EHSG) 1. 1 Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Otto-von- Guericke University of Magdeburg, Magdeburg, Germany 2. 2 Department of Bacteriologie, INSERM U853, Université Bordeaux Segalen 2, Bordeaux, France 3. 3 Department of Gastroenterology, Adelaide and Meath Hospital, Trinity College, Dublin, Ireland 4. 4 School of Clinical Sciences, University of Nottingham, Nothingham, UK 5. 5 Spire Leeds Hospital, Leeds, Uk 6. 6 Internal Medicine and Gastroenterology, University of Bologna, Bologna, Italy 7. 7 Division of Applied Medicine, Aberdeen University, Aberdeen, UK 8. 8 University of Firenze, Firenze, Italy 9. 9 Hospital Universitario de La Princesa, IP and CIBEREHD Madrid, Spain VA Medical Center Houston, Texas, USA Department of Gastroenterology, Henry-Dunant Hospital, Athens, Greece Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands 1. Correspondence to Professor Peter Malfertheiner, Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Otto-von-Guericke University of Magdeburg, Leipziger Str 44, Magdeburg 39120, Germany; peter.malfertheiner@med.ovgu.de 1. Contributors LP Andersen (Denmark), J Atherton (UK), A Axon (UK), F Bazzoli (Italy), A Burette (Belgium), X Calvet (Spain), F Chan (Hongkong), L Coelho (Brazil), JC Delchier (France), F Di Mario

2 (Italy), E El-Omar (UK), W Fischbach (Germany), KM Fock (Singapore), G Gasbarrini (Italy), G Gensini (Italy), J Gisbert (Spain), KL Goh (Malaysia), DY Graham (USA), P Hungin (UK), R Hunt (Canada), VA Isakov (Russia), M Kist (Germany), S Koletzko (Germany), EJ Kuipers (The Netherlands), L Kupcinskas (Kaunas), S Ladas (Greece), A Lanas (Spain), M Leja (Lattvia), JC Machado (Portugal), V Mahachai (Thailand) P Malfertheiner (Germany), K McColl (England), F Megraud (France), Y Niv (Israel), C O'Morain (Ireland), A Pilotto (Italy), A Ristimaki (Finland), T Rokkas (Greece), M Rugge (Italy), R Stockbrügger (Italy), K Sugano (Japan), D Vaira (Italy), N Vakil (USA), M Vieth (Germany). Accettato il 22 February 2012 Abstract Il trattamento dell infezione da Helicobacter pylori sta evolvendo e in questa quarta edizione del Maastricht Consensus Report sono di nuovo rivisitati, dopo l ultimo lavoro del 2010, gli aspetti legati al ruolo clinico di H pylori. In questa quarta Conferenza di Consenso Maastricht/Firenze 44 esperti provenienti da 24 paesi hanno preso parte ai lavori e esaminato gli aspetti clinici chiave suddivisi in 3 workshop: (1) indicazioni e controindicazioni ai fini della diagnosi e del trattamento, focalizzando sulla dispepsia, sull uso di aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei, sul reflusso gastroesofageo e le manifestazioni extraintestinali dell infezione. (2) Test diagnostici e trattamento dell infezione. (3) Prevenzione del cancro gastrico e altre complicazioni. I risultati dei lavori dei singoli workshop sono stati sottoposti ad un consenso finale con voto di tutti i partecipanti. Le raccomandazioni sono state espresse sulla base della migliore evidenza attuale per guidare i medici coinvolti nel trattamento di questa infezione associata con varie condizioni cliniche. Il trattamento dell infezione da Helicobacter pylori sta cambiando e così anche la nostra comprensione del ruolo del batterio nelle diverse condizioni cliniche. Il Gruppo di Studio Europeo su Helicobacter ha iniziato i suoi lavori per la prima volta nel 1996 a Maastricht per radunare gli esperti che sul campo si erano dedicati a questi studi e rivedere e discutere tutti i dati clinici rilevanti per arrivare ad esprimere delle raccomandazioni per il trattamento clinico dell infezione da Helicobactyer Pylori. 1 La conferenza di Maastricht è stata ripetuta ad intervalli di 4-5 anni. 2 3 Gli aspetti correlati al ruolo clinico di H Pylori sono stati riesaminati a Firenze nel 2010 con la metodologia di Maastricht. L incontro ha centrato l attenzione su indicazioni, esami diagnostici e terapie dell infezione con un impegno aggiuntivo sulla prevenzione e in particolare sulla prevenzione del cancro gastrico. In questa quarta Conferenza di Consenso Maastricht/Firenze 44 esperti provenienti da 24 paesi hanno preso parte attiva ai lavori. Gli esperti invitati sono stati scelti per la loro esperienza e il contributo alla ricerca e/o alla realizzazione di linee guida su Helicobacter Pylori.

3 Metodologia e Struttura della Conferenza di Consenso Sono state analizzate le linee guida attuali provenienti dal Giappone, Asia-Pacifico, Nord America e Europa, così come è stata rivista la Metodologia Maastricht in una sessione plenaria introduttiva. I gruppi di lavoro hanno esaminato i seguenti tre aspetti fondamentali correlati all infezione da H Pylori: indicazioni e controindicazioni ai fini della diagnosi e del trattamento, centrando l attenzione sulla dispepsia, sull uso di aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei, sul reflusso gastroesofageo e le manifestazioni extraintestinali dell infezione. Test diagnostici e trattamento dell infezione. Prevenzione del cancro gastrico e altre complicazioni. Sono stati sottoposti a tutti i partecipanti singoli quesiti, poi dibattuti e modificati secondo un modello standard. Dopo una accurata discussione di ciascun enunciato in ognuno dei tre gruppi di lavoro la forza delle raccomandazioni e delle evidenze è stata graduata secondo un sistema già usato nel nostro report precedente, lievemente modificato 3 (tabella 1). In alcuni enunciati dove ci sono solo studi sperimentali a supporto di una plausibilità biologica ma non studi di trattamento, non si è quotato il grado di evidenza. Per diversi enunciati il grado della raccomandazione non si raccorda con il livello di evidenza poiché o gli studi sullo stesso aspetto danno risultati contrastanti o l interpretazione degli studi da parte degli esperti ha condotto ad un differenti grado di raccomandazione rispetto a quello atteso dal livello di evidenza. Sono stati presi in considerazione anche gli aspetti legati alla attuazione delle raccomandazioni nella pratica clinica quotidiana.

4 Grado di Raccomandazione Livello di Evidenza Tipo di Studi A 1 1 a Revisione sistematica di trial clinici randomizzati (RCT) di buona qualità metodologica e omogenei 1 b Singolo trial clinico randomizzato con stretto CI 1 c Singolo trial clinico randomizzato con rischio di bias B 2 2 a Revisione sistematica di studi di coorte (con omogeneità) 2 b Singolo studio di coorte (incluso RCT di bassa qualità, eg < 80% follow up) 2 c Studi di coorte non controllati/studi ecologici 3 3 a Revisione sistematica di studi caso controllo (con omogeneità) 3 b Singolo studio caso controllo C 4 serie di casi/studi di coorte o caso-controllo di bassa qualità D 5 Opinione di esperti senza esplicita valutazione critica o basati sulla fisiologia TABELLA 1. Gradi di raccomandazione e livelli di evidenza a supporto delle raccomandazioni formulate nel Maastricht IV/Florence Consensus Report Gli enunciati e le raccomandazioni sono state scritte e poi alla fine valutate in una sessione plenaria conclusiva. Il Consenso è stato definito come ciò che ha ricevuto il supporto del 70% o più degli esperti. Le raccomandazioni finali di questo processo rigoroso sono state riportate in un manoscritto. Commenti sugli enunciati sono stati scritti dai conduttori dei singoli workshop basati sulla data presentata dalla persona che aveva il compito di elaborare il quesito; questi includono la conclusione delle discussioni tenute durante l incontro. I coautori sono stati coinvolti nella stesura finale dei commenti. Le precedenti forti raccomandazioni per l eradicazione di H Pylori, come quelle relative ai pazienti con ulcera peptica, 3 sono state confermate.

5 STRATEGIA TESTA E TRATTA (WORKSHOP 1) Enunciato 1: Una strategia testa e tratta è appropriata per una dispepsia non investigata in una popolazione dove la prevalenza di H pylori è alta (< o = 20%). Questo approccio è soggetto a considerazioni locali di tipo costo beneficio e non è applicabile a pazienti con sintomi di allarme, o a pazienti più anziani che dovrebbero essere valutati in accordo con il rischio di cancro. Livello di Evidenza: 1 a Grado della Raccomandazione: B Enunciato 2: i principali test che possono essere usati per la strategia testa e tratta sono L Urea Breath Test e i test degli antigeni monoclonali nelle feci. Possono anche essere usati alcuni test sierologici validati. Livello di Evidenza: 2 a Grado della Raccomandazione: B H pylori è il patogeno umano di maggior successo poiché si stima che infetti il 50% della popolazione globale. E responsabile di dispepsia e ulcera peptica potenzialmente curabili. Testare e trattare è una strategia che comporta l esecuzione di un test non invasivo in pazienti con dispepsia per stabilire se H Pylori è presente e poi trattare l infezione se è stato trovato; questo riduce i costi e i disagi della endoscopia. La strategia testa e tratta è appropriata quando il rischio del paziente di avere un cancro gastrico è bassa; nella maggior parte dei paesi questo significa pazienti sotto un determinato range di età stabilito localmente e dipendente dalla locale incidenza di cancro gastrico nelle differenti fasce di età e senza sintomi o segni di allarme che sono associati con un aumentato rischio di cancro gastrico. Questi includono perdita di peso, disfagia, evidenti sanguinamenti gastrointestinali, massa addominale e anemia da carenza di ferro. Nei pazienti giovani con dispepsia, una strategia testa e tratta H pylori è preferibile rispetto alla prescrizione di un inibitore di pompa protonica se la prevalenza dell infezione da H Pylori è uguale o Maggiore del 20%. In questo setting sia il Breath test all urea (UBT) che la ricerca fecale dell antigene sono test non invasivi accettabili. UBT ha una sensibilità di 88-95% e specificità di %. La ricerca degli antigeni fecali può essere meno accettabile in alcune culture ma è ugualmente valida, con una sensibilità del 84% e una specificità del 92%. 5 La strategia testa e tratta può determinare un significativo miglioramento dei sintomi. Questo è stato dimostrato in coorti nelle cure primarie, che è il setting dove si presenta la maggior parte dei pazienti dispeptici. 6 Questa strategia deve essere usata con cautela in popolazioni con bassa prevalenza di H Pylori poiché in questo setting diviene meno accurata. 7 Nei gruppi di pazienti ad aumentato rischio di cancro gastrico ( sopra il locale range per età o con segni o sintomi di allarme), la strategia testa e tratta non è raccomandata ed è da preferire una strategia di endoscopia e trattamento. 8 In aggiunta, i test non invasivi sono meno accurati negli anziani. 9

6 H. PYLORI E DISPEPSIA ACIDA E FUNZIONALE Enunciato 3: La eradicazione di HP produce miglioramento a lungo termine della dispepsia in uno su 12 pazienti con H pylori e dispepsia funzionale; questo rappresenta il miglior trattamento. Livello di Evidenza: 1 a Enunciato 4: H pylori può incrementare o ridurre la secrezione acida a seconda della distribuzione del processo infiammatorio nello stomaco. Livello di Evidenza: 2 b Grado della Raccomandazione: B Molti pazienti infetti da H Pylori sono affetti da dispepsia funzionale piuttosto che da ulcera peptica. Il beneficio dell eradicazione è meno chiaro in questi pazienti che in quelli con ulcera. A livello di popolazione ci sono prove significative della risoluzione persistente dei sintomi nel gruppo sottoposto ad eradicazione di H Pylori (95% contro 6-14%) confrontato con placebo, con un NNT (number needed to treat) di Nel singolo paziente però è difficile predire la risposta al trattamento. L eradicazione conduce ad una riduzione del 25% delle visite per dispepsia tra i 2 e i 7 anni di follow up in uno studio controllato e randomizzato. 11 Un altro studio indica che l eradicazione determina una analoga riduzione dei sintomi a lungo termine nei pazienti con dispepsia e ulcera duodenale. 12 Il costo beneficio dell eradicazione nella dispepsia funzionale (FD) varia tra diverse aree. In Europa l eradicazione ha un costo beneficio positivo se comparato con l offerta di nessun trattamento mentre in USA questo è meno certo per via dei maggiori costi del trattamento eradicante. 13 In ogni caso la risposta è migliore nelle regioni ad alta prevalenza di infezione e lì si verifica un più evidente costo beneficio. Pazienti con FD in Asia trarrebbero beneficio dal trattamento dell infezione da H Pylori con una probabilità di risoluzione dei sintomi aumentata da 3.6 a 13 dopo l eradicazione. La avvenuta eradicazione può aumentare, diminuire o non avere nessun effetto sulla secrezione acida. L effetto su questa dipende dalla tipologia iniziale di gastrite. Persone con una gastrite non atrofica predominante dell antro, che risparmia il corpo dello stomaco, hanno una produzione di acido molto stimolata dovuta a bassa produzione di somatostatina nell antro, più alti livelli di gastrina rispetto ai controlli senza infezione e quindi una più alta produzione di acido da parte del corpo gastrico non infiammato. Clinicamente in questo gruppo sono più frequenti l ulcera duodenale e la dispepsia non ulcerosa. In contrasto, persone con gastrite atrofica predominante del corpo gastrico hanno bassa produzione di acido pur avendo le stesse modificazioni ormonali. Questo fenotipo è associato con lesioni gastriche premaligne e con un aumentato rischio di cancro gastrico. Possiamo quindi concludere che la tipologia della gastrite e le alterazioni nella secrezione acida determinano gli esiti della malattia. In entrambe le situazioni il trattamento di H Pylori risolve la gastrite e conduce a una almeno parziale correzione dello stato di bassa o alta produzione di acido. E interessante però che non ci sono evidenze che questi cambiamenti nella produzione di acido dopo il trattamento di H Pylori abbiano rilevanza clinica e quindi non dovrebbero essere usati come argomenti per decidere se trattare o no l infezione.

7 H. PYLORI E REFLUSSO GASTROESOFAGEO Enunciato 5: In media, essere portatore di H. Pylori non ha effetti sulla severità dei sintomi, la loro ricorrenza e l efficacia del trattamento nel reflusso gastroesofageo. L eradicazione non peggiora una malattia da reflusso gastroesofageo pre-esistente, né diminuisce l efficacia del trattamento. Livello di Evidenza: 1 a Enunciato 6: Studi epidemiologici mostrano una associazione negativa tra la prevalenza di H. Pylori e la severità della malattia da reflusso gastroesofageo e l incidenza di adenocarcinoma esofageo. Livello di Evidenza: 2 a Grado della Raccomandazione: B A livello di popolazione, H Pylori e reflusso gastroesofageo sono negativamente associati, 18 e questo è per la maggior parte evidenziato dalla citossina prodotto del gene CagA di alcuni ceppi di H Pylori. Una revisione di 26 studi mostra un tasso di infezione da H Pylori nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo del 39% in rapporto con il 50% nei controlli. 19 In modo simile,anche le complicanze della malattia da reflusso gastroesofageo, come la sindrome di Barrett e l adenocarcinoma esofageo, sono meno comuni negli individui infettati. 20 Comunque, l eradicazione di H Pylori in popolazioni di pazienti con infezione, generalmente, né causa né esacerba una malattia da reflusso gastroesofageo Quindi la presenza di malattia da reflusso GE non dovrebbe dissuadere i generalisti dall effettuare un trattamento eradicante dove indicato. In aggiunta, l efficacia a lungo termine della terapia di mantenimento con IPP per malattia da reflusso GE non risente della presenza di H Pylori. 24 E stato osservato un fenomeno interessante: alcuni pazienti H Pylori positivi possono sviluppare una forma transitoria di dolore epigastrico immediatamente dopo l inizio del trattamento con IPP per il reflusso; questo non dovrebbe incidere sulle decisioni riguardo al trattamento; sono necessari più studi per confermare ed esplorare questo fenomeno. 25 H. PYLORI, ASPIRINA E FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI Enunciato 7: L infezione da H. Pylori è associata con aumentato rischio di ulcere gastroduodenali complicate e no in utilizzatori di aspirina a basse dosi e FANS. Livello di Evidenza: 2 a Grado della Raccomandazione: B L eradicazione riduce il rischio di ulcere gastroduodenali complicate e non complicate associate con uso di aspirina a basse dosi o FANS. Livello di Evidenza: 1 b Enunciato 8: L eradicazione di H. Pylori è di beneficio prima dell inizio di trattamento con FANS. E d obbligo nei pazienti con storia di ulcera peptica. Livello di Evidenza: 1b

8 Comunque, L eradicazione di H. Pylori da sola non riduce l incidenza di ulcere gastroduodenali nei pazienti già in trattamento a lungo termine con FANS. Questi pazienti necessitano sia del trattamento eradicante che di continuare terapia con IPP. Livello di Evidenza: 1 b Enunciato 9: I test per H. Pylori dovrebbero essere eseguiti in pazienti che utilizzano aspirina con una storia di ulcera gastroduodenale. L incidenza a lungo termine di ulcera peptica sanguinante è bassa nei pazienti eradicati anche in assenza di trattamento gastroprotettivo. Livello di Evidenza: 2 b Grado della Raccomandazione: B Infezione da H Pylori e uso di FANS sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di ulcera peptica e sanguinamenti associati e queste condizioni non sono frequenti in quelli che non hanno uno o l altro fattore di rischio. E stato dimostrato che c è un rischio aumentato quando entrambi i fattori sono presenti. 26 C è una differenza tra i pazienti che utilizzano per la prima volta un FANS e quelli che ne fanno uso in trattamenti a lungo termine riguardo al beneficio nel cercare e eradicare H Pylori. Nei pazienti naive per FANS è chiaramente utile l eradicazione di H Pylori In quelli che utilizzano già FANS a lungo termine non c è un chiaro beneficio Una metanalisi ha dimostrato comunque che l eradicazione sembra essere meno efficace del trattamento di mantenimento con IPP per la prevenzione delle ulcere associate all uso di FANS. 32 Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se i FANS inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 possono essere una scelta più sicura. Per quanto riguarda aspirina, anche somministrata a bassa dose, l eradicazione di H Pylori può prevenire la gastropatia e dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti con storia di ulcera peptica In questi pazienti, il rischio residuo di sanguinamento da ulcera peptica dovuto alla necessità di continuare aspirina dopo che H Pylori è stato trattato con successo è molto basso. 35 H. PYLORI E IPP Enunciato 10 a: il trattamento a lungo termine con IPP nei pazienti H. Pylori positivi è associato con lo sviluppo di una gastrite predominante nel corpo gastrico. Questo accelera il processo di perdita di ghiandole specializzate, conducendo alla gastrite atrofica. Livello di Evidenza: 1 c Enunciato 10 b: L eradicazione di H. Pylori nei pazienti che assumono IPP a lungo termine favorisce la guarigione della gastrite e previene la progressione verso la gastrite atrofica. Non ci sono comunque evidenze che questo riduca il rischio di cancro gastrico. Livello di Evidenza: 1b

9 La soppressione acida riguarda la tipologia e la distribuzione della gastrite e favorisce la gastrite predominante nel corpo gastrico. Può accelerare il processo di perdita di ghiandole specializzate, conducendo alla gastrite atrofica. Nei pazienti H Pylori positivi, la infiammazione attiva aumenta nel corpo gastrico e diminuisce nell antro durante il trattamento con IPP Questo passaggio in gastrite sembra essere accompagnato da un incremento di atrofia nel corpo gastrico Studi eseguiti su piccoli roditori della Mongolia infettati da H Pylori hanno dimostrato che il trattamento con IPP accelera la progressione verso il cancro gastrico Ma non ci sono studi analoghi sugli esseri umani. H. PYLORI E METAPLASIA INTESTINALE Enunciato 11 a: Esistono evidenze che dopo l eradicazione di H. Pylori, la funzione del corpo gastrico può migliorare. Comunque, se questo sia associato con la regressione della gastrite atrofica rimane dubbio. Livello di Evidenza: 2 a Grado della Raccomandazione: B Enunciato 11 b: Non ci sono evidenze che l eradicazione di H. Pylori possa condurre alla regressione della metaplasia intestinale. Livello di Evidenza: 2 a Grado della Raccomandazione: B L eradicazione di H Pylori può prevenire il cancro gastrico. 42 Uno studio sugli effetti della eradicazione di H Pylori su pazienti con lesioni premaligne ha dimostrato che l eradicazione può prevenire la loro progressione. 43 Si pensa però che esista nella cascata istologica dalla gastrite cronica all adenocarcinoma un punto di non ritorno passato il quale l eradicazione difficilmente potrà prevenire il cancro gastrico. Sembra che dal momento che si stabilisce la metaplasia intestinale l eradicazione, benché in grado di ritardare la progressione della metaplasia intestinale, non sia più in grado di prevenire completamente il cancro gastrico Questo non è necessariamente vero per la gastrite atrofica, dove sembra esistere una discrepanza fra gli effetti della eradicazione nel corpo e nell antro gastrico. Una metanalisi di 12 studi su 2658 pazienti ha concluso che l eradicazione di H Pylori porta ad un significativo miglioramento nell atrofia nel corpo ma non nell antro, ma non ha effetto sulla metaplasia intestinale gastrica. 46

10 H. PYLORI E LINFOMA ASSOCIATO ALLA MUCOSA GASTRICA (MALT) Enunciato 12: L eradicazione di H. Pylori è il trattamento di prima linea per il Linfoma gastrico MALT (tessuto linfoide associato alle mucose) della zona marginale di basso grado. Livello di Evidenza: 1 a Il linfoma MALT (tessuto linfoide associato alle mucose) a basso grado rappresenta approssimativamente il 50% dei casi di Linfoma non Hodgkin gastrointestinale. La maggior parte è legato alla infezione da H Pylori e in fase precoce (Lugano I/II) il linfoma MALT di basso grado può essere curato nel 60-80% dei casi con eradicazione di H Pylori Quando è presente la traslocazione t(11,18), comunque, l eradicazione è abitualmente inefficace e questi pazienti necessitano di trattamenti aggiuntivi e alternativi. 50 Tutti i pazienti dovrebbero essere seguiti in modo intensivo dopo il trattamento di H Pylori e trattati con altre cure (chemioterapia o radioterapia) se il linfoma non risponde o progredisce. 51 H. PYLORI E MALATTIE EXTRAGASTRICHE Enunciato 13: Esistono evidenze che legano H. Pylori all eziologia di altrimenti non spiegate anemie da carenza di ferro, Porpore trombocitopeniche idiopatiche e deficit di vitamina B12. In queste malattie H. Pylori dovrebbe essere cercato ed eradicato. Anemia da carenza di ferro Livello di Evidenza: 1 a Porpora trombocitopenia Idiopatica Livello di Evidenza: 1 b Deficit di vitamina B12 Livello di Evidenza: 3 b Grado della Raccomandazione: B Le evidenze disponibili non mostrano associazioni causali evidenti tra H Pylori e altri disturbi extragastrici, incluso disturbi cardiovascolari e neurologici. Enunciato 14: Le evidenze disponibili non mostrano chiari effetti di H pylori nei confronti dei seguenti disturbi e nemmeno che la eradicazione le causi o le peggiori. Sono necessari ulteriori studi. 1. Asma e atopia 2. Obesità e malattie correlate

11 Enunciato 15: Nei pazienti H Pylori positivi, il trattamento eradicante migliora la biodisponibilità di Tiroxina e l-dopa Livello di Evidenza: 2 b Grado della Raccomandazione: B L associazione di H Pylori con anemia da carenza di ferro non spiegata è stata definitivamente provata nell adulto e nel bambino. Due metanalisi negli anni recenti, separatamente, hanno evidenziato questa associazione, una dimostrando il chiaro legame fra infezione e anemia da carenza di ferro e l altra mostrando che l eradicazione determina un aumento dei livelli di emoglobina in questi pazienti In modo analogo, per adulti con porpora trombocitopenica idiopatica, revisioni sistematiche della letteratura hanno dimostrato risposta piastrinica in più del 50% dei pazienti eradicati e tassi di risposta aumentati in paesi ad alta prevalenza di infezione da H Pylori Sono state notate interessanti associazioni tra H Pylori e diverse condizioni neurologiche, incluso lo stroke, la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson idiopatica. Queste sono comunque insufficienti a stabilire un chiaro legame causale e terapeutico Una situazione simile riguarda la malattia ischemica cardiaca, con numerosi studi che mostrano una associazione Il legame più forte tra queste condizioni e l infezione da H Pylori attiene all infezione con un ceppo CagA positivo. Uno studio ha mostrato che la sieropositività per CagA era significativamente associata con l insorgenza di eventi coronarici acuti. 63 Sono state osservate anche reazioni inverse tra il declino delle infezioni da H Pylori in alcune comunità e l incremento di certe malattie come l asma e l obesità. L infezione da H Pylori nell infanzia era negativamente associata con asma e allergia in un ampio studio di coorte negli Stati Uniti. Comunque questo fenomeno non è stato osservato in uno studio longitudinale di comunità che cercava marker sierologici di infezione da H Pylori in Europa. 65 Un ampio studio di coorte negli Stati Uniti ha fallito nel dimostrare una associazione fra presenza di H Pylori e body mass index (BMI). 66 L infezione da H Pylori è stata collegata al ridotto assorbimento di alcuni farmaci. Il meccanismo probabilmente dipende dalla riduzione della secrezione acida nei pazienti infettati. 67 Sono state osservate chiare associazioni tra la riduzione di biodisponibilità di tiroxina e l-dopa, laddove il trattamento di H Pylori migliora la biodisponibilità di questi farmaci Comunque non ci sono evidenze che questo possa essere di beneficio per i pazienti. FATTORI DI VIRULENZA DI H. PYLORI E POLIMORFISMI GENETICO DELL OSPITE Enunciato 16: Certi fattori di virulenza di H Pylori e certi polimorfismi genetici dell ospite sono noti influenzare il rischio di ogni specifica singola malattia associata a H Pylori. Comunque non ci sono evidenze che strategie basate su analisi di questi fattori siano utili nel singolo paziente. In ambito di popolazioni numerosi studi hanno collegato fattori di virulenza batterica e polimorfismi genetici dell ospite a tipologie di gastrite e rischio di malattia, in particolare ulcera e cancro gastrico

12 Quando combinati questi elementi possono marcatamente influenzare il rischio di malattia per esempio, uno studio ha evidenziato un rischio aumentato di cancro gastrico quando pazienti infettati con ceppi di un particolare genotipo che producono citotossina vacuolizzante (vaca s 1), sono portatori di uno specifico genotipo per la interleuchina 1 beta. Comunque non è ancora possibile delineare un ruolo clinico sia per i test di virulenza batterica che per i polimorfismi dell ospite in relazione al trattamento dei singoli individui. GESTIONE DELL INFEZIONE DA H. PYLORI (WORKSHOP 2) TESTS DIAGNOSTICI NON INVASIVI Enunciato 1: L accuratezza diagnostica del test antigenico nelle feci è equivalente all Urea Breath Test (UBT) se è utilizzato un test monoclonale di laboratorio validato Livello di Evidenza: 1 a Nella pratica clinica sono utilizzati diversi test non invasivi per H Pylori. Il breath test all urea (UBT) resta essenzialmente il miglior test per la diagnosi di infezione da H Pylori, presenta un alta accuratezza ed è di semplice esecuzione. 76 Negli anni recenti sono stati introdotti nuovi test per la ricerca degli antigeni fecali che usano anticorpi monoclonali al posto di quelli policlonali, questo ha condotto ad una qualità costante dei reagenti che sono stati sviluppati. Le due tipologie disponibili sono: (1) test di laboratorio (ELISA) e (2) test rapidi in office che utilizzano una tecnica immunocromatografica. Una metanalisi di 22 studi su 2499 pazienti ha dimostrato che i test di laboratorio che ricercano antigeni fecali con anticorpi monoclonali hanno una alta accuratezza sia per la diagnosi iniziale che per il post trattamento. 77 Questi dati sono stati confermati da studi più recenti I test rapidi in office invece hanno un accuratezza limitata. Perciò quando deve essere usato un test per la ricerca dell antigene fecale deve essere usato un test ELISA con anticorpi monoclonali come reagenti. Enunciato 2: I tests sierologici non sono tutti equivalenti. Poiché esiste variabilità nell accuratezza di differenti tests commerciali, soltanto test sierologici IgG validati dovrebbero essere usati. Livello di Evidenza: 1 b Grado della Raccomandazione: B Enunciato 3: Un test sierologico IgG può essere usato nel setting di recente uso di antimicrobici* e di farmaci antisecretivi, o di ulcera sanguinante, atrofia e neoplasie gastriche maligne. Livello di Evidenza: 1 b Grado della Raccomandazione: B

13 * Opinione di Esperti (5 D) La sierologia è il terzo metodo comunemente usato come metodo non invasivo per diagnosticare l infezione. Dato che questa infezione è una infezione cronica, si considera soltanto la ricerca delle IgG e il metodo preferito è quello ELISA. I test in commercio usano differenti estratti antigenici. Sembra che quelli con alto e basso peso molecolare siano più specifici. L accuratezza dei vari test in commercio è stata valutata usando campioni di siero ben documentati e ha mostrato notevole variabilità. Ci sono comunque parecchi kit con un accuratezza maggiore del 90%. Dovrebbero essere usati soltanto questi test validati. Come era già stato stabilito nella precedente Conferenza di Maastricht, la sierologia è l unico test che non è influenzato da cambiamenti locali nello stomaco che potrebbero causare una riduzione della carica batterica e a falsi negativi degli altri test. Questo è dovuto al fatto che gli anticorpi contro H pylori e specialmente contro il suo antigene più specifico CagA, rimangono elevati anche durante cadute transitorie della carica batterica e perfino per lunghi periodi di tempo (mesi o anni) dopo la scomparsa di H pylori dallo stomaco. 84 Riduzioni della carica batterica di H pylori nello stomaco possono verificarsi per uso di antibiotici, di farmaci antisecretivi e ulcera sanguinante (vedi anche la sezione trattamento ). Ancora: la carica batterica può mantenersi permanentemente bassa nelle lesioni maligne e premaligne, incluso metaplasia intestinale estesa o Linfoma MALT. La sierologia per H pylori combinata con tasso sierico di pepsinogeno I/II può costituire un metodo non invasivo per indagare condizioni premaligne, benché abbia una sensibilità limitata Strategia testa e tratta (rif. Enunciato1, workshop 1) Questo approccio proposto alla Conferenza di Maastricht 2 2 è stato rivisto nella prima parte di questo articolo. - La diagnosi di infezione da H pylori nei pazienti trattati con IPP Enunciato 4: Nei pazienti trattati con IPP: se possibile, gli IPP andrebbero sospesi per 2 settimane prima di eseguire test istologici, culture, test rapidi all urea, UBT o antigeni fecali. Livello di Evidenza: 1 b (2) Se non è possibile, possono essere usati test sierologici IgG validati. Livello di Evidenza: 2 b Grado della Raccomandazione: B Gli IPP sono ora ampiamente disponibili dal momento che sono divenuti farmaci generici e in alcuni paesi farmaci da banco. Sono farmaci molto usati nel trattamento sintomatico della dispepsia poiché sono

14 efficaci nel trattamento del dolore e del bruciore. Di conseguenza un paziente con sintomi dispeptici ha una buona probabilità di ricevere un trattamento con IPP. Molti studi hanno dimostrato che aumentando il ph gastrico, gli IPP producono modificazioni nello stomaco. La carica batterica diminuisce, specialmente nell antro, causando falsi negativi dei test diagnostici, con l eccezione della sierologia. La maggior parte degli studi sono stati condotti con UBT e hanno dimostrato un 10-40% di risultati falsi negativi Risultati simili sono stati ottenuti con la ricerca dell antigene fecale ed è provato che questo è il caso dei test eseguiti su biopsie (incluso colture, test rapido all ureasi e istologia) 92 ma non è stata valutata la tecnica della PCR. L istologia conduce a risultati più controversi: i patologi specializzati in questo campo considerano questo metodo adatto anche per la diagnosi di H pylori in assenza di batteri riscontrabili ma in presenza di caratteristiche alternative (es. cellule polimorfo nucleate), laddove altri patologi possono non condividere la stessa opinione. Dato che gli anticorpi contro H pylori rimangono presenti per mesi dopo soppressione e perfino eradicazione, la sierologia è l unico test a non esserne influenzato. Comunque, interrompere 2 settimane il trattamento con IPP prima di eseguire i test consente ai batteri di ripopolare lo stomaco e i test precedentemente negativi possono divenire nuovamente positivi. Non ci sono studi che abbiano valutato il periodo di wash out necessario dopo trattamenti di lungo periodo con IPP. Per l UBT uno studio ha dichiarato che l uso di un test con sostanza più acidificata dovrebbe risolvere il problema dei falsi negativi. 93 Farmaci anti H2 possono condurre ad alcuni falsi negativi ma di minore estensione e il gruppo di lavoro non ha ritenuto necessario di interromperli prima dei test se questi usano acido citrico. STRATEGIA BASATA SULL ENDOSCOPIA Enunciato 5: (1) E importante eseguire colture e test standard di sensibilità agli antibiotici in una regione o popolazione ad alta resistenza alla claritromicina prima di prescrivere il trattamento di prima linea se deve essere presa in considerazione la triplice terapia che include la claritromicina. Ancora di più, colture e test standard di sensibilità agli antibiotici dovrebbero essere presi in considerazione in tutte le regioni prima della seconda linea di trattamento se l endoscopia è stata eseguita per altra ragione e generalmente quando la seconda linea ha fallito. Livello di Evidenza: 5 Grado della Raccomandazione: D

15 (2) Se test standard di suscettibilità non sono possibili, possono essere usati test molecolari per indagare H Pylori e resistenza alla claritromicina e/o fluorchinolonici direttamente sulle biopsie gastriche. Livello di Evidenza: 1 b Quando si effettua una endoscopia, possono essere fatti test basati sulla biopsia come il test rapido all ureasi, l istologia e le coltura. L interesse della coltura è principalmente legato alla possibilità di effettuare un test di resistenza agli antimicrobici. Il razionale consiste nel fatto che in caso di resistenza alla claritromicina il tasso di successo della triplice terapia contenente claritromicina è molto basso, nel range del 10-30% Diversi studi hanno dimostrato che terapie fondate sullo studio della resistenza batterica migliorano il tasso di eradicazione rispetto alla triplice terapia standard 98 e con miglior rapporto costo beneficio. Mentre il rapporto costo beneficio può variare nei singoli paesi in base al costo della cura, è opinione degli esperti che questo approccio sia economicamente ed ecologicamente fondato nei paesi ad alto tasso di resistenza alla claritromicina o in specifiche popolazioni di alcune aree. Dopo un primo fallimento, se viene fatta una endoscopia, dovrebbe essere effettuata la coltura (e test di resistenza standard) in tutte le regioni prima di effettuare una seconda linea di trattamento poiché la possibilità di avere un microorganismo resistente è alta, nel range del 60-70% per claritromicina. Dopo un secondo fallimento, una endoscopia dovrebbe essere effettuata in tutti i casi come già raccomandato nella precedente Conferenza di Maastricht. 3 Se la coltura (e i test di resistenza standard) non è possibile, possono essere usati test molecolari (inclusi ibdridizzazione con fluorescenza in situ) per cercare H pylori e resistenza alla claritromicina e al fluorchinolone nelle biopsie gastriche. Tali test sono stati sviluppati di recente e sono disponibili kit commerciali, ma occorre notare che l accuratezza del test molecolare per fluorchinolone non è affidabile come per la claritromicina. Sono stati condotti tentativi per utilizzare le feci invece dei campioni di biopsia gastrica. 104 A causa della loro migliorata sensibilità, i test molecolari possono indagare organismi resistenti quando essi sono una piccola porzione della totale carica batterica. Sono necessari ulteriori studi per determinare se i test molecolari predicono fallimento più accuratamente o no dei test fenotipici. 105 Deve essere chiaro che c è cross resistenza in ciascuna famiglia di antibiotici poichè si verifica lo stesso meccanismo di resistenza: la resistenza alla claritromicina indica resistenza a tutti i macrolidi, resistenza alla levofloxacina indica resistenza a tutti i chinolonici incluso moxifloxacina, per esempio. Non c è cross resistenza tra differenti famiglie di antibiotici che hanno differenti meccanismi di resistenza. 106 Comunque è importante usare il composto indicato per ottenere buoni risultati : claritromicina per i macrolidi, tetraciclina HCI e non doxiciclina, levofloxacina o moxifloxacina ma non ciprofloxacina per i fluorchinoloni

16 Enunciato 6: (1) Se H Pylori è coltivato da campioni di biopsie gastriche, i test di suscettibilità agli antibiotici dovrebbero comprendere metronidazolo. Livello di Evidenza: 1 a (2) Se la suscettibilità per la claritromicina è stabilita da test molecolari, l aggiunta di coltura per la resistenza al metronidazolo non è giustificata. Livello di Evidenza: 5 Grado della Raccomandazione: D Il razionale è che il test standard per suscettibilità al metronidazolo ha scarsa riproducibilità 107 e non esiste una alternativa molecolare. E stato dimostrato, comunque, che globalmente la resistenza al metronidazolo, come determinata, è associata con un basso tasso di eradicazione di H pylori (dal 5% al 25%) 96 anche nel trattamento sequenziale 108 a confronto con i casi dove il ceppo è metronidazolo sensibile e che l incremento del dosaggio di metronidazolo e la durata del trattamento può parzialmente superare la resistenza. Trattamento Regimi disponibili La triplice terapia comprendente IPP-claritromicina e amoxicillina o metronidazolo proposta nella prima Conferenza di maastricht 1 per trattare l infezione da H pylori è diventata universale poichè è stata raccomandata da tutte le Conferenze di Consenso tenute nel mondo, i dati più recenti mostrano che questa combinazione ha perso parte della sua efficacia e spesso consente la cura al massimo del 70% dei pazienti, che è meno del tasso di quell 80% almeno atteso per le malattie infettive. 109 Mentre nessun nuovo farmaco è stato sviluppato per questa indicazione, diversi studi sono stati condotti negli anni recenti che hanno usato differenti combinazioni degli antibiotici noti. La maggior parte dei dati sono stati ottenuti con il cosiddetto trattamento sequenziale che include un periodo di 5 giorni con IPP e amoxicillina, seguito da un periodo di altri 5 giorni con IPP claritromicina-metronidazolo (o tinidazolo). E ora proposto che i 3 antibiotici debbano essere assunti contemporaneamente insieme con un IPP (quadruplice terapia senza bismuto). C è stato anche un rinnovo della vecchia prescrizione che è la quadruplice terapia contenente bismuto, che segue lo sviluppo di formulazioni galeniche che includono Sali di bismuto, tetracicline e metronidazolo nella stessa pillola Un sommario delle strategie terapeutiche è visibile nelle tabelle 2 e 3.

17 Enunciato 7: La triplice terapia contenente IPP e claritromicina senza esecuzione di test di suscettibilità dovrebbe essere abbandonata quando il livello di resistenza alla claritromicina nella regione è più del 15-20%. Livello di Evidenza: 5 Grado della Raccomandazione: D Ci sono diverse spiegazioni per la riduzione di efficacia della triplice standard: compliance, alta acidità gastrica, alta carica batterica, particolari tipi di ceppi di H pylori, ma di gran lunga il più importante è l incremento della resistenza a claritromicina da parte di H pylori. Il tasso di resistenza globale alla claritromicina in Europa è aumentato dal 9% del al 17.6% del La resistenza è aumentata nella maggior parte dei paesi dell Europa, ma ha raggiunto una prevalenza > 20% nella maggior parte dei paesi dell Europa centrale, dell ovest e del sud, che sono da considerare al alto tasso di resistenza. Nel nord Europa la resistenza è < 10%, che è considerato un basso tasso. 97 Seguendo le raccomandazioni dell Agenzia Europea per i Medicinali sulla valutazione dei prodotti medicinali indicati per il trattamento delle infezioni batteriche, possono essere definite tre categorie di specie batteriche in base alla sensibilità ad un dato antibiotico: usualmente sensibile (resistenza 0-10%), non costantemente sensibile (resistenza 10-50%) e usualmente resistente (>50%). H pylori attualmente sta nella seconda categoria, eccetto che nel nord Europa. 119 Tenendo conto delle differenze nei diversi paesi, è stata proposta una soglia del 15-20% a separare le regioni ad alta e bassa resistenza alla claritromicina (figure 1).

18 Fig. 1 Il regime di trattamento dovrebbe essere scelto in accordo al tasso di resistenza alla claritromicina, alto (> 20%) o basso (< 20%). In caso di fallimento della prima linea si passa alla seconda linea senza testare la resistenza, mentre in caso di ulteriore fallimento la terza linea di trattamento dovrebbe essere scelta in base alle colture di H. Pylori e ai test di antibiotico resistenza. IPP: inibitori di pompa protonica. REGIONI A BASSA RESISTENZA ALLA CLARITROMICINA PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO Enunciato 8: In aree a bassa resistenza alla claritromicina, trattamenti contenenti claritromicina sono raccomandati per la prima linea di terapia empirica. Una alternativa può essere la quadruplice terapia che comprende bismuto. Livello di Evidenza: 1 a In queste regioni la triplice standard con claritromicina è ancora raccomandata come prima linea di trattamento così come i regimi terapeutici contenenti bismuto.

19 Una delle vie proposte per migliorare le triplici IPP-claritromicina-amoxicillina/metronidazolo: Incremento di dose degli IPP. Enunciato 9: L uso di alte dosi (2 volte al dì) di IPP aumenta l efficacia della triplice terapia. Livello di Evidenza: 1 a C è evidenza diretta e indiretta che una dose più alta di IPP possa migliorare i tassi di eradicazione di H pylori. Una evidenza indiretta viene da vecchi studi che dimostravano che erano necessarie alte dosi di IPP per l efficacia delle duplici terapie e le metanalisi dimostravano che gli IPP somministrati 2 volte al giorno erano meglio che in dose singola nella triplice terapia. 120 In aggiunta, i tassi di cura della triplice standard dipendono dalla disponibilità dell IPP, che a sua volta dipende dai polimorfismi di CYP2C19 e MDR. Una metanalisi ha dimostrato che metabolizzatori forti di IPP avevano più bassi tassi di eradicazione, sebbene la differenza sia stata vista soltanto con omeprazolo. 121 Un più basso tasso di eradicazione era stato ottenuto quando il genotipo MDR T/T era presente in confronto con i genotipi T/C e C/C. 122 Una evidenza diretta viene da una metanalisi che ha dimostrato che alte dosi di IPP aumentano il tassi di cura del 6-10% comparati con dosi standard. 123 Una subanalisi di questi dati ha dimostrato che il massimo effetto era stato visto in quegli studi che avevano messo in comparazione alte dosi del più potente IPP di seconda generazione, 40 mg di esomeprazolo 2 volte al giorno, con dosi standard di un IPP di prima generazione 2 volte al giorno. 123 Il razionale di questa ricerca è che la differenza nel grado di secrezione gastrica tra le 2 braccia dello studio è più importante quando si usano doppie dosi del più potente IPP. In accordo con i dati di questa ultima subanalisi, aumentare la dose di IPP da, per esempio, 20 mg di omeprazolo 2 volte al giorno a 40 mg di esomeprazolo o rabeprazolo 2 volte al giorno può incrementare i tassi di cura dell 8-12%. Incremento di durata del trattamento. Enunciato 10: Allungare la durata del trattamento della triplice terapia contenente claritromicina da 7 a giorni migliora la probabilità di eradicazione del 5% e può essere preso in considerazione. Livello di Evidenza: 1 a 4 metanalisi sono state condotte ed hanno portato a risultati simili: una terapia di 10 giorni migliora il tasso di eradicazione del 4% e una di 14 giorni lo migliora del 5-6% in confronto alla terapia di 7 giorni Non c è differenza nella frequenza di comparsa di effetti collaterali. Sebbene la differenza di efficacia sia staticamente significativa, questi studi possono essere considerati rilevanti o no in accordo con altri fattori come il costo.

20 Utilizzo di metronidazolo al posto di amoxicillina come secondo antibiotico. Enunciato 11: Il regime con IPP-claritromicina-metronidazolo (PCM) è equivalente a quello con IPPclaritromicina-amoxicillina (PCA). Livello di Evidenza: 1 a La metanalisi di Gisbert et al 128 è stata rinnovata per la Conferenza Maastricht IV. Una subanalisi è stata realizzata sui trial che usano la stessa alta dose di claritromicina (500 mg.) in entrambe le braccia, mostrando una eradicazione del 71% per PCM e 65% per PCA, ma la differenza non raggiunge la significatività stastica (OR=0.82 (95% CI 0.58 a 1.16)). Quando i regimi PCM e PCA sono comparati nei pazienti infettati con ceppi resistenti alla claritromicina, è stata rilevata una differenza statisticamente significativa (p<0.001), ma questa differenza può essere dovuta ad una eterogeneità degli studi. I pochi studi comparativi analizzati potrebbero non essere in grado di accerta rese le differenze osservate sonno veramente dovute ad un effetto del trattamento o a fattori confondenti. Aggiunta di adiuvanti al trattamento. Enunciato 12: Certi probiotici e prebiotici mostrano risultati promettenti come terapie adiuvanti che riducono gli effetti collaterali. Livello di Evidenza: 5 Grado della Raccomandazione: D La lattofferina è stata usata per migliorare il trattamento con H pylori. 2 metanalisi hanno ottenuto gli stessi risultati e mostrato che la lattofferina aumenta l efficacia delle triplici terapie contenenti claritromicina Comunque, la scarsa qualità di molti trial a il limitato numero di centri coinvolti deve essere evidenziato e preclude una raccomandazione positiva. Le metanalisi sugli studi in cui sono stati usati lattobacilli sono eterogenee poiché hanno mescolato specie e ceppi diversi. Devono essere eseguiti ulteriori lavori per determinare il ceppo, la dose e il tipo di a somministrazione che deve essere usata. Una metanalisi sull uso di Saccharomyces boulardii come adiuvante della triplice terapia ha dato risultati promettenti (OR=0.46 (95% CI 0.3 to 0.7)). 132 Tutti questi trattamenti hanno più probabilità di ridurre gli effetti avversi, specialmente la diarrea, e indirettamente possono aiutare nel miglioramento del tasso di eradicazione. Altri studi sono necessari.

21 Altri fattori Enunciato 13: Le terapie contenenti IPP e claritromicina non necessitano di adattamenti a fattori legati al paziente eccetto che per le dosi. Livello di Evidenza: 5 Grado della Raccomandazione: D Oltre i polimorfismi CYP2C19 e MDR1, che influenzano la disponibilità degli IPP somministrati, e i polimorfismi di interleuchina(il)-1β che influenzano l acidità gastrica presente nello stomaco nel caso dell infezione da H pylori, sono stati presi in considerazione altri fattori come il tipo di malattia, il BMI e lo stato di fumatore. Trattare pazienti con malattia da ulcera peptica mostra migliori risultati che trattare pazienti con Dispepsia Funzionale. Diversi studi hanno dimostrato un associazione tra resistenza alla claritromicina e stato di Dispepsia Funzionale dei pazienti 133 senza puntualizzare le cause. Nei pazienti con alto BMI, specialmente negli obesi, il volume di distribuzione dei farmaci essendo maggiore, è più probabile che la loro concentrazione a livello della mucosa gastrica sia più bassa e il rischio di fallimento più alto. 134 Al contrario nei pazienti asiatici che hanno in genere un più basso BMI è possibili ci siano esiti più favorevoli. Il fumo è un altro fattore di rischio per fallimento. Una metanalisi ha mostrato una significativa differenza dell 8.4% nel tasso di fallimento dell eradicazione fra fumatori e non fumatori. 135 La ragione può consistere nella riduzione dell antibiotico che raggiunge la parete dello stomaco a causa di un ridotto flusso sanguigno, una riduzione del ph intragastrico in caso di fumo, la nicotina potrebbe potenziare l attività della tossina vacuolizzante di H pylori nelle cellule gastriche. Inoltre il fumo potrebbe essere un indicatore di scarsa compliance. SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO Enunciato 14: (1) Dopo il fallimento di una terapia con IPP e claritromicina, è raccomandata sia una quadruplice con bismuto sia una triplice con levofloxacina. Livello di Evidenza: 1 a (2) Dovrebbero essere valutate le possibilità di incremento della resistenza alla levofloxacina. Livello di Evidenza: 2 b Grado della Raccomandazione: B Il razionale consiste nell abbandonare la claritromicina in una empirica seconda linea di trattamento poiché è verosimile che si selezioni un ceppo resistente. Tre studi hanno valutato nelle Linee Guida Maastricht 3 la sequenza della triplice terapia seguita dalla quadruplice nella pratica clinica di

22 routine I tre studi hanno dimostrato che l approccio Maastricht 3 può condurre ad un alto tasso di successo nell eradicazione. Studi eseguiti in Asia suggeriscono che la quadruplice è efficace come seconda linea di trattamento anche in Asia. 139 Una recente metanalisi della quadruplice terapia ha dimostrato che la resistenza al metronidazolo ha un effetto limitato sul risultato quando sono utilizzati adeguati dosaggio e durata del trattamento. Questa metanalisi ha anche dimostrato che la compliance della quadruplice terapia è alta Recenti studi della quadruplice terapia che utilizza singole capsule hanno mostrato buon efficacia Questo trattamento va incontro alla proposta per una seconda linea di trattamento 136 : non contiene l antibiotico chiave del regime originale (claritromicina), 137 il trattamento non può essere influenzato dalla resistenza alla claritromicina, 139 la resistenza al metronidazolo in vitro non influenza in modo significativo i risultati della quadruplice, 140 la compliance è alta 115 e il regime è efficace nella maggior parte dei paesi del mondo. L usi di una terapia per 10 giorni a base di IPP-levofloxacina-amoxicillina è un altra alternativa come seconda linea di trattamento basata sui risultati ottenuti negli ultimi anni Comunque, la rapida acquisizione di resistenze può rendere il suo futuro meno universalmente efficace. E fortemente raccomandato di non usare levofloxacina nei pazienti con bronco pneumopatia cronica che potrebbero aver già ricevuto fluorchinoloni. Laddove è possibile è consigliato di testare la resistenza alla levofloxacina prima di usarla. TERZA LINEA DI TRATTAMENTO Enunciato 15: Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, la terapia dovrebbe essere guidata dai test di suscettibilità agli antimicrobici quando possibile. Livello di Evidenza: 4 Dopo 2 trattamenti falliti sembra raccomandabile di prescrivere enpiricamente antibiotici non precedentemente utilizzati, se possibile, ottenere campioni di biopsie gastriche per coltivare H pylori e testare la suscettibilità agli antibiotici Questo favorirà la miglior scelta tra i vari antibiotici che possono essere usati e ai quali H pylori può sviluppare resistenza. Oltre claritromicina e levofloxacina, già menzionate, la rifabutina è un altro candidato che può essere usato. REGIONI O POPOLAZIONI AD ALTO TASSO DI RESISTENZA ALLA CLARITROMICINA PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO Enunciato 16: In aree ad alto tasso di resistenza alla claritromicina, quadruplici terapie con bismuto sono raccomandate per il trattamento empirico di prima linea. Se questo regime non è disponibile, allora sono raccomandati un trattamento sequenziale o una quadruplice senza bismuto.