RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: SPEGNIMENTO DEL SEGNALE
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- Lamberto Palla
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1 RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: SPEGNIMENTO DEL SEGNALE 1. Desensibilizzazione 2. Internalizzazione 3. Riciclo 4. Degradazione / Down-regulation PP2A: fosfatasi
2 DESENSITIZZAZIONE Riduzione o perdita della risposta di un recettore a seguito di una stimolazione prolungata o ripetuta con un agonista DOWNREGULATION Diminuzione del numero dei recettori sulla superfice della cellula bersaglio che rende la cellula meno sensibile al ligando dopo stimolazione prolungata da parte dell'agonista TOLLERANZA Diminuzione dell'effetto di un farmaco dopo somministrazioni ripetute: è necessario aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto Può essere su base farmacocinetica o farmacodinamica
3 UPREGULATION Aumento del numero di recettori sulla membrana cellulare a seguito di un'esposizione prolungata ad un antagonista (Es: aumento dei recettori beta-adrenergici durante terapia con beta-bloccanti) Determina ipersensibilità alla somministrazione di un agonista ed è comune a molti/tutti i sistemi recettoriali (adrenergico, colinergico, serotoninergico, dopominergico, oppioidi) Altri meccanismi: Traslocazione della proteina recettoriale dal citosol alla membrana Ridotta degradazione del recettore
4 Amine biogene: Noradrenalina Dopamina Istamina Serotonina Acetilcolina SISTEMI EFFETTORI DEI RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G Aminoacidi: Glutammato GABA Glicina Lipidi: Prostaglandine, Leucotrieni, Anandamide, PAF Peptidi e Proteine: Angiotensina, Bradichinina, Trombina, Endorfine, FSH, LH, TSH Altri: Nucleotidi, odori, Ferormoni, Morfina, Cannabinoidi Molecole Effettrici G- proteine indipendenti Canali ionici, PI3K, PLC, Adenilato ciclasi Risposte biologiche: Proliferazione, Differenziazione, Sviluppo, sopravvivenza cellulare, Angiogenesi, Ipertrofia alfa i Adenilato ciclasi,inibizione della produzione di camp, Canali ionici, fosfodiesterasi, Fosfolipasi alfa q PLC, DAG, calcio, PKC alfa s Adenilato ciclasi,stimola zione della produzione di camp alfa 12 RhoGEF Rho Fattori di trascrizione Regolazione dell'espressione genica
5 ADENILATO CICLASI { Fosfodiesterasi (PDE)
6 Esistono diverse isoforme di Adenilato Ciclasi che si distinguono sulla base di: 1. sequenza aminoacidica 2. espressione a livello di diversi tessuti II Cervello, polmoni IV. Ubiquitaria VII Ubiquitaria V Cuore > cervello VI Cuore, cervello > altri tessuti VIII Tessuto neuronale I Tessuto neuronale III Bulbo olfattivo Identità nella sequenza aminoacidica 3. Meccanismi diversi di regolazione 4. Diversa farmacologia
7 LE FOSFOLIPASI C (PLC) Diacilglicerolo DAG PLC PLC attivazione della protein chinasi C (PKC) Fosfatidil Inositolo Trifosfato IP3 Fosforilazione di proteine Rilascio di calcio dai depositi intracellulari
8 LE FOSFOLIPASI C: ISOENZIMI
9 I sistemi effettori dei recettori accoppiati a proteine G
10 RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G
11 I sistemi effettori dei recettori accoppiati a proteine G
12 DUE TIPI DI GUANILATO CICLASI (GC) GUANILATO CICLASI di membrana (particolata) Agonisti endogeni: peptidi natriuretici atriali (ANP) Azione: natriuresi GUANILATO CICLASI solubile (citosolica) Agonisti endogeni: ossido nitrico NO Azioni: vasodilatazione, LTP, altro L'attivazione delle GC porta alla sintesi di GMP ciclico (cgmp) che, a sua volta, attiva le protein chinasi cgmp- dipendenti PKG
13 Le GUANILATO CICLASI di membrana (particolate) appartengono al gruppo dei RECETTORI AD ATTIVITÀ ENZIMATICA INTRINSECA o 3. RECETTORI AD ATTIVITÀ GUANILATO CICLASICA INTRINSECA ANP: atrial natriuretic peptide BNP: brain natriuretic peptide CNP: c-type natriuretic peptide
14 GMP ciclico 1. Canali ionici cgmp- dipendenti ANP Inoltre, il cgmp modula l'attività di canali al Ca2+ (1) e (2) di protein alcune chinasi fosfodiesterasi GMPc- dipendente II (PDE) (PKG) Sildenafil cgmp protein chinasi GMPc- dipendente I (PKG) 2 camp 5'-AMP PDE3 camp 5'-AMP PDE2 PDE5 Fosfodiesterasi cgmp-dipendenti 5'-GMP
15 3. RECETTORI AD ATTIVITÀ CHINASICA INTRINSECA NGF: fattore di crescita neuronale: EGF: fattore di crescita dell'epiderma; IGF: recettore dell insulina; PDRGF: fattore di crescita derivato dalle piastrine; VEGRF: fattore di crescita vascolare endoteliale
16 3. RECETTORI AD ATTIVITÀ TIROSINO- CHINASICA INTRINSECA MAPK
17 3. RECETTORI AD ATTIVITÀ CHINASICA INTRINSECA Organizzazione della via della MAPK (Ras-Raf-MEK-ERK) MAPK: mitogen activated protein kinase Regolazione della trascrizione
18 VIA DELLA FOSFOINOSITIDE-3 CHINASI - PI3K GPCR TyR Metabolismo Crescita Proliferazione Sopravvivenza Differenziazione Migrazione
19 4. RECETTORI NUCLEARI Recettore della vitamina D; Recettori degli ormoni steroidei (estrogeni, glucocorticoidi, mineralcorticoidi); Recettore dell'acido retinoico; Recettore degli ormoni tiroidei
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