SCHEDA PRODOTTO (a cura del Coordinamento HTA)

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1 SCHEDA PRODOTTO (a cura del Coordinamento HTA) NOME COMMERCIALE TYRX NOME GENERICO PRODUTTORE FORNITORE INDICAZIONE D USO INTERVENTO DI RIFERIMENTO DESCRIZIONE Busta antibatterica assorbibile Medtronic TYRX Inc. New Jersey USA TRX ITALY SRL L involucro antibatterico TYRX è indicato per la riduzione del rischio di infezioni in pazienti sottoposti ad una procedura di impianto con dispositivi cardiaci elettronici. Non utilizzo della busta antibatterica L involucro antibatterico riassorbibile TYRX contiene rifampicina e minociclina, due agenti antimicrobici che si sono dimostrati in grado di ridurre l infezione in un modello di esposizione batterica in vivo successivo all impianto chirurgico del generatore o del defibrillatore. Questo dispositivo è stato realizzato per essere utilizzato esclusivamente in combinazione con pacemaker e defibrillatori impiantabili. L involucro antibatterico riassorbibile TYRX è costituito da una maglia di filamenti composti da glicolide, caprolattone, e trimetilene carbonato. La composizione del substrato a maglia è simile alle suture 5.0. La maglia è rivestita inoltre da un polimero in poliacrilato bioriassorbibile. Il substrato equivale a circa il 90% in peso dell intero involucro antibatterico TYRX. L intero involucro viene riassorbito in circa 9

2 MARCHIO CE NUMERO DI REPERTORIO E CODICE PRODOTTO settimane. Il rivestimento bioriassorbibile è costituito da un polimero biocompatibile basato sull aminoacido tirosina, che si scompone gradatamente con il tempo principalmente tramite idrolisi. Il polimero di tirosina impregnato della combinazione di agenti antimicrobici minociclina e rifampicina viene spalmato tramite spray sulla maglia già rivestita da poliarilato. La funzione primaria di questo polimero di tirosina è quella di agire come vettore per gli antibiotici, rilasciandoli in 7-10 giorni. Il rivestimento polimerico equivale al restante 10% in peso dell involucro TYRX. SI, settembre 2014 (n ) /R - REF. CMRM6122EU - Busta antibatterica sterile completamente assorbibile a rilascio di farmaci per stabilizzare pacemaker o defibrillatori e ridurre le infezioni. Misura 6,3 cm x 6,9 cm /R - REF. CMRM6133EU - Busta antibatterica sterile completamente assorbibile a rilascio di farmaci per stabilizzare pacemaker o defibrillatori e ridurre le infezioni. Misura 7,4 cm x 8,5 cm. CND J DISPOSITIVI PER FUNZIONALITA' CARDIACA - ALTRI CLASSE DI APPARTENENZA III Fonte dei dati: Ministero della Salute, repertorio Nazionale dei Dispositivi Medici (salvo diversa indicazione). 1 APPROVAZIONE FDA PREZZO UNITARIO SI, sulla base della procedura 510(k) Medical Device Submissions (dispositivo sostanzialmente equivalente ad un altro prodotto già in commercio, TYRX Aigis non riassorbibile). 2 Da 950 euro a euro in base alla quantità (sia la busta con REF. CMRM6122EU che quella con REF. CMRM6133EU). DRG Fonte: ditta produttrice. DRG 118 (sostituzione di pacemaker cardiaco) tariffa= euro. DRG 551 (impianto di pacemaker cardiaco permanente con diagnosi cardiovascolare maggiore o di defibrillatore automatico (AICD) o di generatore di impulsi) tariffa=9.384 euro. DRG 552 (altro impianto di pacemaker cardiaco permanente senza diagnosi cardiovascolare maggiore) tariffa=4.756 euro. DRG 515 (impianto di defibrillatore cardiaco senza cateterismo cardiaco) tariffa=

3 DRG 535 (impianto di defibrillatore cardiaco con cateterismo cardiaco con infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca o shock) tariffa= DRG 536 (impianto di defibrillatore cardiaco con cateterismo cardiaco senza infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca o shock) tariffa= La tariffe sono relative ai ricoveri ordinari durata di degenza >1 giorno e entro soglia (per episodio di ricovero) Fonte: Ministero della Salute, decreto 18 ottobre

4 CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, STIMA SPESA ANNUA NELLE TRE AREE VASTE E COSTO TERAPIA PER PAZIENTE (se applicabile) NOME PRODOTTO (ditta) DESCRIZIONE PRODOTTO PEZZI PER CONFEZIONE PREZZO PER CONFEZIONE (euro) PREZZO UNITARIO (euro) STIMA CONSUMO ANNUO (pezzi)* STIMA SPESA ANNUA (euro) SITUAZIONE CONTRATTUALE TYRX TYRX Busta antibatterica riassorbibile, misura 6,3 cm x 6,9 cm. REF. CMRM6122EU Busta antibatterica riassorbibile, misura 7,4 cm x 8,5 cm 1 da 950 a da 950 a Economia con scadenza 02/16 1 da 950 a da 950 a Economia con scadenza 02/16 REF. CMRM6133EU *è difficile fare una stima del consumo annuo dato che Tyrx è stato introdotto molto recentemente nella pratica clinica. Nel periodo marzo-settembre 2015, nell Area Vasta Centro e nell Area Vasta Sud Est sono stati consumati 3 pezzi e 5 pezzi del prodotto con REF. CMRM6122EU, rispettivamente. Per il prodotto con REF. CMRM6133EU il consumo è stato invece di 8 pezzi nell Area Vasta Centro e di 3 pezzi nell Area Vasta Sud Est. Nell Area Vasta Nord Ovest, Tyrx non è stato acquistato. PRODOTTI ANALOGHI GIA DISPONIBILI NELLE TRE AREE VASTE, SPESA ANNUA E COSTO TERAPIA PER PAZIENTE (se applicabile) Nessun prodotto analogo è disponibile.

5 STUDI PUBBLICATI (vedi tabella se applicabile) La ricerca di letteratura ha selezionato due studi, dei quali uno preclinico 4 e uno osservazionale pubblicato recentemente da Kolek et al. 5 In particolare, il trial di Kolek è uno studio di coorte retrospettivo nel quale i pazienti, sottoposti ad una procedura di impianto con dispositivi cardiaci elettronici, erano stati trattati o con una busta antibatterica non assorbibile (Tyrix, prima versione del dispositivo) o con una busta antibatterica riassorbibile (Tyrix-A, ultima versione) o senza alcuna busta antibatterica (gruppo di controllo). I dispositivi impiantati erano rappresentati da: pacemaker (monocamerali o bicamerali o biventricolari per la terapia di resincronizzazione cardiaca); defibrillatori (monocamerali o bicamerali o biventricolari per la terapia di resincronizazione cardiaca), dispositivi/elettrocateteri per la revisione o generatori di impulsi. Tutti i pazienti avevano almeno due dei seguenti fattori di rischio per infezione da impianto di dispositivi cardiaci elettronici: diabete, malattia cronica renale, pazienti in terapia con farmaci anticoagulanti, impiego giornaliero di corticosteroidi, febbre o leucocitosi nelle 24 ore precedenti l impianto. L end-point primario era l infezione locale o sistemica (sepsi, batteriemia o endocardite). Nello studio furono arruolati pazienti, di questi 135 furono trattati con l involucro riassorbibile, 353 con quello non riassorbibile e 636 non ricevettero alcun involucro antibatterico. Tuttavia, dal momento che i tre gruppi di pazienti presentavano differenze significative sia per quanto riguarda i fattori di rischio che per la durata del follow-up, nello studio furono effettuate due analisi di propensity score, la prima includeva i pazienti trattati con busta antibatterica (sia Tyrix che Tyrix-A, n. 316 pazienti) e i controlli (316 pazienti), mentre la seconda includeva i pazienti trattati con Tyrix-A (n.122) verso i controlli (n.122). Dai risultati dello studio è emerso che per l intera coorte di pazienti la percentuale di infezioni era significativamente più bassa nel gruppo dei trattati con la busta antibatterica, sia riassorbibile che non riassorbibile, rispetto ai controlli. Anche le analisi di propensity matching hanno dimostrato la maggiore efficacia dell involucro antibatterico verso il non impiego dell involucro. In particolare, la prima analisi ha riportato nessuna infezione nel gruppo dei trattati

6 verso 9 (2,8%) infezioni nel gruppo di controllo (p=0,004), mentre la seconda analisi, nel confronto tra i pazienti che ricevettero la borsa riassorbibile Tyrix-A e quelli non trattati, ha riportato nessuna infezione nel gruppo dei trattati verso 5 (4,1%) infezioni nel gruppo di controllo (p=0,024). La prima versione della busta antibatterica, ossia Il TYRX Aigis non riassorbibile, presenta una letteratura clinica più abbondante che, seppur basata su studi non controllati, ha determinato l approvazione di questo dispositivo da parte dell FDA. 6-8 SPERIMENTAZIONI CLINICHE IN CORSO Ricerca MEDLINE versione PubMed (sito: condotta il 19 ottobre 2015 per mezzo delle parole chiave tyrx e senza porre alcun limite alla ricerca. Attualmente sono in corso due studi: -studio osservazionale prospettico che ha terminato l arruolamento di pazienti, ma del quale non sono ancora disponibili i risultati. L obiettivo è quello di valutare la percentuale di infezioni e di complicanze in pazienti sottoposti ad impianto di un dispositivo per la terapia di resincronizzazione cardiaca e della busta antibatterica Tyrx e confrontare tali risultati con quelli ottenuti da un gruppo di controllo che non era stato trattato con la busta antibatterica ad un follow-up di 3, 6 e 12 mesi. 7 -studio controllato randomizzato multicentrico che si propone di arruolare pazienti (data di inizio della studio gennaio 2015, fine prevista per dell arruolamento dei pazienti dicembre 2017). Tale studio ha l obiettivo di valutare la percentuale di infezioni (maggiori o minori) in pazienti trattati con dispositivi medici impiantabili e la busta antibatterica Tyrix nel confronto con i pazienti non impiantati con questo involucro a 12 medici di follow-up. 9 PROFILO DI COSTO-EFFICACIA (se applicabile) Non è stata ancora condotta alcuna analisi di costoefficacia, ma solo analisi di costo-beneficio finalizzate a mettere in rapporto il costo delle infezioni evitate dall utilizzo della busta antibatterica con il costo per il trattamento di una infezione se questa si verifica. 10 La limitazione di queste valutazioni risiede nel fatto che l informazione riguardante la potenziale riduzione dell incidenza delle infezion in seguito all uso della

7 busta antibatterica deriva da studi non randomizzati. 5 INNOVAZIONE ( assoluta ) tipo A INNOVAZIONE ( me-too ) tipo B NON INNOVATIVO REPORT DI HTA (se applicabile) COMMENTI DELL ESTENSORE DELLA SCHEDA Ricerca MEDLINE versione PubMed (sito: condotta il 19 ottobre 2015 per mezzo delle parole chiave (cost[tit] OR economic[titl]) AND tyrx. Tyrx è il primo dispositivo realizzato per la prevenzione delle infezioni in pazienti trattati con dispositivi elettronici impiantabili. Tuttavia, per capire se questo dispositivo determina un beneficio aggiuntivo, in termini di infezioni evitate, rispetto alla procedura standard è necessario attendere i risultati di studi controllati randomizzati. Non è disponibile alcun report di HTA Una grave complicazione che deriva dall impianto di dispositivi cardiaci elettronici è rappresentata dalla comparsa di infezioni (di tasca o sistemiche) che sono responsabili di un aumento della morbidità, della mortalità, della durata della ospedalizzazione e dei costi. La letteratura clinica riporta dati molto variabili riguardo all incidenza delle infezioni in quanto si basa su dati non sufficientemente solidi. Tuttavia, si ritiene che il rischio di infezione derivante dal primo impianto sia di circa lo 0,5%, mentre quello derivante da un impianto secondario (sostituzione o aggiornamento) sia compreso tra il 1%-5%. Il trattamento standard delle infezioni, realizzato mediante l impiego della terapia antibiotica o con la rimozione del dispositivo, non è sempre efficace. Per questo motivo sono in studio nuove strategie per la prevenzione delle infezioni in questa popolazione di pazienti. Una di queste è rappresentata dalla tasca antibatterica Tyrx che ha ottenuto all approvazione per la commercializzazione negli Stati Uniti e in Europa Il Tyrix non riassorbibile rappresenta il primo modello di busta antibatterica indicata per la prevenzione delle infezioni in pazienti sottoposti ad una procedura di impianto con dispositivi cardiaci elettronici e numerosi studi monobraccio hanno valutato l efficacia e il costo di questo prodotto. 6-8 L involucro antibatterico Tyrix riassorbibile è stato invece valutato in un unico studio clinico osservazionale retrospettivo che ha riportato una maggiore efficacia della busta antibatterica rispetto al non impiego dell involucro antibatterico nella riduzione delle infezioni (dal 4,1% allo 0%) da

8 impianto di dispositivo cardiaco elettronico in pazienti con almeno due fattori di rischio. 5 Tuttavia, tale studio, come riportato anche dagli autori, presenta alcune importanti limitazioni come la prevalenza dei fattori di rischio che è risultata significativamente più elevata nel gruppo dei controlli rispetto a quella dei trattati e il periodo di follow-up che è risultato significativamente più corto nei pazienti trattati con la busta antibatterica rispetto a quello del gruppo di controllo. Tali criticità, anche se in parte superate dalle analisi di propensity score, possono aver inficiato i risultati a vantaggio della busta antibatterica. 5 In sintesi, dall analisi della letteratura clinica emerge che la documentazione a supporto dell impiego del Tyrx non è ancora sufficientemente solida e che l efficacia di questo device, in termini di infezioni evitate, potrà essere definita solo attraverso studi controllati randomizzati Riguardo al costo, per quanto sopra riportato, è difficile dire se il prezzo del Tyrx (compreso euro) è costo-efficace, ossia proporzionale all entità del beneficio clinico che produce. Inoltre, se consideriamo il costo per il trattamento di un infezione, questo sarà molto diverso a seconda della tipologia e della gravità dell infezione stessa. Tuttavia, vista la potenziale efficacia di questo device per la prevenzione delle infezioni secondarie all impiego di dispositivi cardiaci impiantabili, è possibile ipotizzare l impiego di Tyrx nell ambito di un percorso valutativo per la sua introduzione/diffusione controllata nel sistema sanitario toscano come previsto dalla delibera della regione Toscana. 13 I pazienti che in via sperimentale potrebbero ricevere questo trattamento sono quelli ad alto rischio come indicato da Mittal e collaboratori. 8 In particolare, in questo trial sono stati identificati sette fattori di rischio per le infezioni (re-intervento precoce, sesso maschile, diabete, filtrazione glomerulare < 60ml/minuto, scompenso cardiaco, sostituzione o revisione del device e ipertensione) e sulla base di questi è stato creato uno score composito per individuare i pazienti a basso rischio, (score compreso tra 0 e 7; 1% di infezion), a medio rischio

9 COMMENTO DELLA DITTA (score compreso tra 8 e 14; 3,4% di infezione) e ad alto rischio di infezione (score a 15; 11,1% di infezioni). 8 E importante tuttavia sottolineare che il potenziale valore dell applicazione di questo score nella pratica clinica deve essere ancora determinato. 12 Proporremmo di utilizzare TYRX soltanto nei pazienti ad alto rischio infettivo individuati tramite lo score composito proposto dall Università di Pittsburgh (Shariff et al. 10 ), che ha ottimizzato quello proposto inizialmente dal Valley Health System Study (Mittal et al. 8 ). Lo score utilizzato nel Valley Health Study si basava su 7 fattori di rischio e lo stesso Mittal aveva notato che nel gruppo ad alto rischio (score>15), in cui nella maggior parte (88%) dei pazienti si era utilizzata l'envelope, le infezioni si erano abbattute del 100%. Nei gruppi a basso o medio rischio una percentuale d uso dell ENVELOPE del 34% nel gruppo con score <7 non cambiava la percentuale di infezioni del gruppo (dovute a quel 66% dei pazienti senza ENVELOPE non facilmente prevedibili con i fattori di rischio utilizzati) mentre una percentuale d uso del 40% nel gruppo con score 8-14 permetteva invece di abbatterle del 79%. Mittal aveva quindi evidenziato come con quello score composito fosse necessario stratificare meglio il rischio infettivo nei pazienti dei gruppi a basso e medio rischio, alcuni dei quali evidentemente risultavano invece appartenenti al gruppo ad alto rischio. Aggiungendo altri 7 fattori di rischio sono stati calcolati i nuovi limiti di score, non per punteggio assegnato ma per ODDS ratio cumulativa; in questo modo si individuavano TUTTI i pazienti ad effettivo alto rischio infettivo CIED e si escludevano invece quelli effettivamente a basso rischio. Lo SCORE>7 risultava in questo modo ottimo DISCRIMINANTE per individuare i Pazienti ad alto rischio. Con il nuovo score i pazienti ad effettivo basso rischio hanno score<3 e quelli a medio rischio uno score<7. Applicando il nuovo score alla popolazione esaminata nel Valley Health Study, TYRX sarebbe comunque stato utilizzato nel 23% della casistica nell ERA ENVELOPE ma con una scelta più appropriata dei pazienti (ovvero quei pazienti che presentavano uno score>7) e si sarebbero potute abbattere tutte le infezioni CIED al 90%. Shariff 10 ha quindi utilizzato il nuovo score soltanto a posteriori nello studio UPMC, ideato per

10 determinare il valore clinico ed economico di TYRX quando usato come STANDARD of CARE (in tutti i pazienti senza alcuna pre-selezione in base a score di rischio). Il gruppo trattato con TYRX ha avuto 0% infezioni a 6 mesi vs 1,7% del gruppo non trattato. L analisi stratificata a posteriori del rischio preprocedurale indicava che i pazienti con score <3 avevano un tasso infettivo a 6 mesi dell 1,0% e quelli con score >3 del 2,4%. Lo studio UPMC mostra che l utilizzo di TYRX come Standard of Care nei pazienti con score <3 comporta un aggravio di costi e che nei pazienti con score >3 si ha un importante beneficio economico, beneficio ancora più marcato considerando la popolazione con score >7. Inoltre, la possibilità di poter utilizzare uno SCORE di rischio infettivo altamente affidabile e facilmente calcolabile permette di poter stimare il Number Needed to Treat (NNT) dell ENVELOPE: si trattano 5 pazienti CIED con score>7 (ben individuabili) per evitare 1 infezione. Lo studio randomizzato WRAP-IT è stato disegnato appositamente invece per valutare l efficacia di TYRX nei pazienti che presentano uno score>3, in cui la maggiore diversità dei fattori di rischio non permette di poter utilizzare retrospettivamente gruppi di controllo altamente selezionati ed omogenei come nel caso dei pazienti con score>7, ad ormai accertato alto rischio infettivo. Ricevuto da TRX Italy srl il 28/10/2015. RICHEDENTE Dr. Roberto Banfi, AOU Careggi DATA DI REDAZIONE DELLA SCHEDA 28/10/2015 NOTE - CODICE PORTALE ESTAV - NR: non riportato BIBLIOGRAFIA 1. Ministero della salute, repertorio nazionale dei Dispositivi Medici. Indirizzo web: tivi-medici&menu=vuoto. Ultimo accesso: 19 ottobre Food and Drug Administration. Summary K (k). 20 maggio Indirizzo web: Ultimo accesso al 19 ottobre 2015.

11 3. Ministero della Salute. Remunerazione prestazioni di assistenza ospedaliera per acuti, assistenza ospedaliera di riabilitazione e di lungodegenza post acuzie e di assistenza specialistica ambulatoriale. DECRETO 18 ottobre 2012 (13A00528) (GU Serie Generale n.23 del Suppl. Ordinario n. 8). Indirizzo web: Ultimo accesso: 19 ottobre Hansen LK, Brown M, Johnson D et al. In vivo model of human pathogen infection and demonstration of efficacy by an antimicrobial pouch for pacing devices. Pacing Clin Electrophysiol Jul;32(7): doi: /j x. 5. Kolek MJ, Patel NJ, Clair WK et al. Efficacy of a Bio-Absorbable Antibacterial Envelope to Prevent Cardiac Implantable Electronic Device Infections in High-Risk Subjects. J Cardiovasc Electrophysiol Jul 29. doi: /jce Bloom HL, Constantin L, Dan D et al. Implantation success and infection in cardiovascular implantable electronic device procedures utilizing an antibacterial envelope. Pacing Clin Electrophysiol Feb;34(2): doi: /j x. Epub 2010 Oct ClinicalTrials.gov. AIGISRx Envelope for Prevention of Infection Following Replacement With a Cardiac Resynchronization Therapy Device (CRT) (CENTURION). Identifier: NCT Indirizzo web: Ultimo accesso: 19 ottobre Mittal S, Shaw RE, Michel K et al. Cardiac implantable electronic device infections: incidence, risk factors, and the effect of the AigisRxantibacterial envelope. Heart Rhythm Apr;11(4): doi: /j.hrthm ClinicalTrials.gov. World-wide Randomized Antibiotic Envelope Infection Prevention Trial (WRAP-IT). Identifier: NCT Indirizzo web: Ultimo accesso: 19 ottobre Shariff N, Eby E, Adelstein E, Jain S et al. Health and Economic Outcomes Associated with Use of an Antimicrobial Envelope as a Standard of Care for Cardiac Implantable Electronic Device Implantation. J Cardiovasc Electrophysiol Jul;26(7): doi: /jce Tarakji KG, Wilkoff BL. Cardiac implantable electronic device infections: facts, current practice, and the unanswered questions. Curr Infect Dis Rep Sep;16(9):425. doi: /s x. 12. Padfield GJ, Steinberg C, Bennett MT et al. Preventing cardiac implantable electronic device infections. Heart Rhythm Jun 30. pii: S (15) doi: /j.hrthm Regione Toscana. Giunta Regionale. Linee di indirizzo relative alle procedure regionali di acquisizione e gestione di dispositivi medici a favore delle aziende sanitarie toscane. Delibera n del