ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 3

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE INDIMACIS 125 Kit per la preparazione dell infusione dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Il kit per la preparazione dell infusione dell anticorpo monoclonale Igovomab (OC 125 F(ab ) 2 - DTPA) 111 In è composto da due fiale, contenenti ciascuna 1,1 ml di soluzione sterile, apirogena che hanno la seguente composizione: - Anticorpo monoclonale Igovomab : 1 mg - DTPA (acido dietilentriaminopentaacetico) : 9,8 µg - Tampone acetato 0,1M in soluzione salina a ph 5,0 : q.b.p. 1 ml Questo prodotto deve essere usato dopo marcatura con una soluzione sterile apirogena di cloruro di indio [ 111 In] con una concentrazione radioattiva di 370MBq/ml alla data di riferimento indicata sull etichetta (data di calibratura). 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per infusione. Fiala a dose unica. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Diagnosi positiva di recidiva di adenocarcinoma ovarico quando il livello sierico del CA 125 è elevato senza risultati positivi all ecografia o alla TAC. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La dose media di radioattività somministrata è di 111 MBq per un adulto di 70 kg. Dopo la marcatura, il prodotto deve essere somministrato lentamente, in minuti. Questo è possibile introducendo il prodotto in una sacca da infusione di 100 ml di cloruro di sodio 0,9%. Protocollo dell immunoscintigrafia Due o tre giorni dopo l iniezione, si ottiene un immagine tomoscintigrafica della pelvi e dell addome. Tre giorni dopo l iniezione si esegue una scintigrafia piana, che puo`essere ripetuta tra il 4 e il 7 giorno. Il tempo necessario per ottenere un immagine è di 10 minuti per immagine planari e di 40 minuti per immagini tomografiche. Planari le immagini sono le seguenti: - pelvi : immagini anteriori e posteriori - addome : immagini anteriori e posteriori 4

3 Due ore prima della registrazione immunoscintigrafica è possibile procedere ad un iniezione endovenosa di 99m Tc ossidronato o di 99m Tc medronato, allo scopo di ottenere dei punti di riferimento ossei che possono facilitare la localizzazione di un immagine immunoscintigrafica. Questo procedimento provoca un ulteriore irradiazione dell intero corpo e dello scheletro, simile a quella prodotta da una normale scintigrafia. 4.3 Controindicazioni Il preparato non deve essere somministrato alle donne in gravidanza o in periodo di allattamento e alle persone che presentano nella loro anamnesi degli episodi di ipersensibilità ai componenti del prodotto (in particolare un'ipersensibilità alle proteine di topo). 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Questo esame non deve essere ripetuto in uno stesso paziente, in quanto non sono disponibili dei dati su pazienti che hanno ripetuto l esame con l INDIMACIS 125. Allo scopo di ottenere dei risultati interpretabili l indagine non deve essere programmata nel mese che segue una terapia del carcinoma ovarico,. Nei pazienti con livelli elevati di CA 125 l analisi secondo la localizzazione dà i seguenti risultati: nel sito addominale, la sensibilità, la specificità ed i valori predittivi positivi ed i valori predittivi negativi sono rispettivamente 80 %, 82 %, 91 % e 66 %; nel sito pelvico sono rispettivamente 91 %, 84 %, 94 % e 78 %. La sensibilità dell immunoscintigrafia con INDIMACIS 125 per l individuazione di lesioni superiori a 2 cm in pazienti con livelli elevati di CA 125, è del 93%. La dimensione della più piccola lesione messa in evidenza e confermata è di 1,8 cm. Riposte falsamente positive sono state osservate in circa il 4,4 % dei pazienti. In caso di autoimmunizzazione da anticorpi anti-murini umani (HAMA), la determinazione dei livelli sierici di CA 125 puo` essere eseguita direttamente sui campioni di siero usando il kit ABBOTT IMX CA 125. L uso di altri test rende necessaria un estrazione preliminare dell HAMA mediante filtrazione del campione di siero attraverso una colonna di proteina G. La preparazione è somministrata per via endovenosa in infusione lenta e sotto controllo medico, allo scopo di prevenire e di trattare ogni eventuale reazione di ipersensibilità (nonostante un tale effetto collaterale non sia mai stato osservato nel contesto clinico). I prodotti radioattivi devono essere usati solo da personale qualificato che abbia la necessaria autorizzazione da parte delle autorità per l uso e la manipolazione dei radionuclidi. Questo prodotto radioattivo deve essere preso in carico, usato e somministrato solo da personale autorizzato e in ambienti designati allo scopo. La ricezione, l immagazzinamento, l uso, il trasferimento e l eliminazione sono soggetti alla regolamentazione e/o ad un appropriata autorizzazione degli organismi ufficiali competenti locali. Il prodotto radioattivo deve essere preparato dall utilizzatore in modo da soddisfare le norme di sicurezza per le radiazioni e i requisiti farmaceutici. Dovranno essere prese le necessarie precauzioni di asepsi, che soddisfano i requisiti delle Buone Norme di Produzione delle sostanze farmaceutiche. 5

4 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere Fino ad oggi, non sono state descritte interazioni con altri medicinali. Per i farmaci utilizzati nei tumori ovarici, non vi sono interazioni di trasporto in relazione alla presenza o all assenza del CA 125 e del suo livello sierico. Il problema di una possibile interferenza tra l INDIMACIS 125 e i chemioterapici non si presenta, in quanto l immunoscintigrafia è indicata solo nei pazienti che hanno interrotto questo tipo di trattamento da almeno un mese. 4.6 Uso durante la gravidanza e l allattamento Il preparato non deve essere somministrato alle donne in gravidanza o in periodo di allattamento. Quando si rende necessaria la somministrazione di prodotti radioattivi a donne in età fèrtile, si deve sempre accertare la presenza o méno di un eventuàle gravidanza. Ogni donna che ha un ritardo delle mestruazioni deve essere considerata in gravidanza, fino a prova del contrario. Quando esistono dei dubbi, è importante che la dose di radiazioni sia la più piccola possibile, compatibilmente all ottenimento delle informazioni cliniche necessarie. Dovrà essere preso in considerazione l uso di tecniche alternative che non comportano l uso di radiazioni ionizzanti. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull uso di macchine Non si prevede nessun effetto sulla guida e sull uso di macchine. 4.8 Effetti indesiderati A livello clinico, non sono stati registrati gravi effetti indesiderati, in relazione a reazioni allergiche, negli oltre 400 pazienti a cui è stato iniettato questo prodotto. A livello biologico, è stata registrata un autoimmunizzazione all anticorpo antimurino umano (HAMA) in circa un quarto dei pazienti, il più spesso oltre 30 giorni dopo l iniezione del prodotto. Questa autoimmunizzazione non presenta nessun rischio clinico per il paziente, ma presenta due inconvenienti potenziali: 1) una possibile alterazione delle capacità di diagnosi di successive immunoscintigrafie; 2) una possibile interferenza con i dosaggi nel siero dell antigene CA 125, che condurrebbe ad avere livelli erroneamente alti di questo marker tumorale. Per ogni paziente, l esposizione alle radiazioni ionizzanti deve essere giustificata dall esistenza di probabili benefici. La radioattività somministrata deve essere tale che la dose di radiazioni sia il più piccola possibile, compatibilmente alla necessità di ottenere una diagnosi o dei risultati terapeutici. L esposizione alle radiazioni ionizzanti è collegata al rischio di induzione di tumori e di sviluppo di difetti ereditari. Per quanto riguarda le indagini diagnostiche in medicina nucleare, i dati attuali suggeriscono che questi effetti collaterali saranno sempre più rari grazie alle basse dosi di radiazioni utilizzate; la (DEE) dose effettiva equivalente: che risulta dalla somministrazione di un attività di 111 MBq è, per questo prodotto, di 32,2 msv. 6

5 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio in seguito alla somministrazione dell anticorpo Igovomab 111 In, la dose assorbita dal paziente dovrà essere ridotta, se possibile, aumentando l eliminazione renale del radionuclide. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica : agente radiofarmaceutico per l'individuazione tumorale, codice ATC : V091 B03. Alle concentrazioni chimiche e di radioattività usate per la diagnosi, l anticorpo monoclonale Igovomab 111 In pare non abbia nessun effetto farmacodinamico. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La radioattività relativa ai frammenti di OC 125 F(ab ) 2 diminuisce secondo una curva monoesponenziale, con un volume di distribuzione vicino a quello plasmatico (2,4 litri). La radioattività del siero mette in evidenza una diffusione extra-plasmatica limitata. L emivita plasmatica è di 21 ± 8,6 ore. La clearance plasmatica è bassa: 0,056 litri/ora. Questa bassa clearance plasmatica spiega il fatto che delle immagini di qualità possono essere ottenute solo a partire dal 3-4 giorno dopo la somministrazione del prodotto. 24 ore dopo l iniezione si osserva una seconda diminuzione nel siero dell anticorpo marcato e questa disintegrazione è di circa il 6% al giorno. 30 minuti dopo l iniezione endovenosa, il prodotto è concentrato a livello del fegato, dei reni e della milza. Si ha immediatamente un importante accumulo epatico, seguito da uno lento decremento nel tempo (12% della radioattività iniettata a 24 ore). L importante captazione fisiologica del 111 In a livello del fegato non permette un giudizio attendibile sull eventuale presenza di metastasi epatiche. I livelli di legame splenico e renale sono rispettivamente dell 1,1 e del 3,6% a 24 ore. Il prodotto viene eliminato per via renale alla velocità di 0,26% di radioattività iniettata all ora. L eliminazione è più veloce durante le prime 8 ore ed avviene per filtrazione glomerulare dell DTPA In. La successiva eliminazione avviene sottoforma di diversi metaboliti. La radioattività a livello dei tessuti-bersaglio è bassa: dallo 0,08 allo 0,031% della radioattività iniettata per grammo di tumore. Tuttavia, questo livello è sufficiente, per l immunoscintigrafia nella pratica medica, a garantire un buon contrasto e una buona sensibilità di individuazione tumorale. In alcuni casi il rapporto tra legame del tessuto tumorale versus il tessuto non tumorale è stato stimato a valori più alti di 15. L immunoreattività non è stata studiata oltre i 5 giorni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicologia sui topi hanno dimostrato che con una singola iniezione di 12,5 mg/kg non vi sono stati decessi. Nel coniglio non è stata osservata nessuna tossicità dopo somministrazioni ripetute di 0,5 mg/kg/die per un periodo di 14 giorni. Questo prodotto non è destinato ad una somministrazione abituale o continua. 7

6 Gli studi sulla mutagenicità (test AMES) non hanno messo in evidenza nessuna potenziale attività mutagenica. Non sono stati condotti studi a lungo termine sulla cancerogenicità. 5.4 Dosimetria delle radiazioni L indio [ 111 In] è un prodotto ciclotrone che emette raggi X (da 23 a 26,6 kev, 82,4%) e raggi γ (171 kev, 90% e 245 kev, 94%), che si disintegra per captazione di elettroni in 111 Cd stabile con un periodo di 2.8 giorni. La radioattività dovuta all indio [ 114m In] non è superiore allo 0,2% della radioattività totale. L indio [ 114m In] ha un periodo di 50 giorni e i principali raggi γ emessi hanno delle energie di 189,9 kev, di 558,3 kev e di 725,2 kev. Le dosi assorbite da un adulto dopo un iniezione dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In sono rappresentate nella tabella che segue: ORGANI ASSORBIMENTO (%) DOSE ASSORBITA mgy. MBq -1 FEGATO 15,1 ± 4,4 0,75 MILZA 1,3 ± 0,9 0,59 RENI 3,5 ± 1,6 0,49 RESTO DEL CORPO 80,1 ± 4,7 0,11 * Assorbimento calcolato per delle immagini SPECT (3 giorni dopo l iniezione) Per questo prodotto la dose effettiva equivalente risultante da una radiazione somministrata di 111 MBq è tipicamente di 32,2 msv (per un soggetto di 70 kg). Per una radioattività somministrata di 111 MBq le dosi di radiazione tipiche per il fegato, la milza e i reni sono rispettivamente di 83, 66 e 54 mgy. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Composizione del tampone acetato 0,1M in soluzione salina a ph 5,0 : - Acetato di sodio tri-idrato - Acido acetico - Soluzione di cloruro di sodio 0,9% 6.2 Incompatibilità Nessuna conosciuta 6.3 Periodo di stabilità La durata di stabilità di questo prodotto è di 12 mesi a partire dalla data di fabbricazione. La data di scadenza è indicata su ogni fiala e sulla confezione esterna. La validità del prodotto marcato è di 24 ore a partire dalla marcatura. 8

7 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Il prodotto deve essere mantenuto ad una temperatura compresa tra i 2 e gli 8 C, nella sua confezione di origine. Il prodotto marcato deve essere conservato ad una temperatura compresa tra i 15 e i 25 C. 6.5 Natura e contenuto della confezione Fiale auto-rompibili, di 2 ml, di vetro tipo I della Farmacopea Europea 6.6 Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l eliminazione del medicinale inutilizzato o degli scarti del suddetto medicinale Metodo di preparazione Devono essere prese le normali precauzioni per la sterilità e la radioprotezione. Prendere una fiala dal kit. Rompere il colletto e, usando una siringa ipodermica, prelevare la soluzione di anticorpo monoclonale Igovomab e introdurla, attraverso il tappo di gomma, nella flaconcino di vetro che contiene 0,3 ml (111 MBq) di soluzione sterile e apirogena di cloruro di Indio [ 111 In] (con una concentrazione radioattiva di 370 MBq/ml, alla data di riferimento indicata sull etichetta). La soluzione di cloruro di Indio [ 111 In] dovrà rispondere alle caratteristiche specifiche dettate nella monografia della Farmacopea Europea per «Soluzione di cloruro di Indio [ 111 In]», in particolare per quanto riguarda gli elementi metallici Cd : 0,40 µg/ml Cu : 0,15 µg/ml Fe : 0,60 µg/ml Agitare lentamente per circa 30 minuti. La preparazione ottenuta è una soluzione trasparente e incolore. Prima dell uso è necessario controllare la limpidezza della soluzione, la radioattività e lo spettro gamma. Il flaconcino di vetro non deve mai essere aperto e deve essere conservato nella sua protezione di piombo. La soluzione deve essere prelevata in modo asettico mediante una siringa sterile protetta. Controllo di qualità La qualità della marcatura (purezza radiochimica) deve essere controllata secondo le seguenti procedure: Metodo: Cromatografia Istantanea a Strato Sottile 9

8 Materiali e Reagenti: Gelman ITLC SG: strati di fibre di vetro impregnate di gel di silice (20 cm x 2 cm). Tracciare a 3 cm da una delle estremità dello strato una linea fine chamata linea di deposito e un altra linea a 14 cm dal bordo, chiamata linea del solvente. Fase mobile: tampone citrato 0,1M a ph 4,0. Recipiente in vetro di dimensioni adatte alla carta cromatografica utilizzata, schiacciato in alto in modo da ottenere una chiusura ermetica con un coperchio. All estremità superiore del recipiente vi è un meccanismo che tiene sospesa la carta cromatografica e che puo` essere abbassato senza che sia necessario aprire la cavità. Diversi: pinze, forbici, siringhe, aghi, materiale per misura. Procedimento: 1. Mettere nel recipiente di vetro uno strato di fase mobile dello spessore di 2 cm. 2. Applicare una traccia (circa 5µl) del preparato sulla «linea di deposito» della lamina di vetro usando una siringa e un ago e far asciugare all aria. 3. Usando le pinze, inserire la lamina di vetro nel recipiente e chiudere il coperchio. Far abbassare la lamina di vetro nella fase mobile e lasciar migrare il solvente fino alla «linea del solvente» 4. Ritirare la lamina di vetro con le pinze e far asciugare all aria. 5. Determinare la distribuzione della radioattività mediante un rilevatore appropriato. Identificare ogni punto di radioattività calcolando il Rf. Il Rf dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In è 0 e quello dell DTPA In è 0,9. Misurare la radioattività di ogni punto per integrazione dei valori massimali. 6. Calcoli Calcolare la percentuale dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In (purezza radiochimica) : Radioattività del punto a Rf % Igovomab 111 In = 0 Radioattivitá totale della striscia di carta x 100 La percentuale di Igovomab 111 In deve essere almeno del 95 %. La somministrazione di prodotti radioattivi crea un rischio di contaminazione per le altre persone per rovesciamento o a mezzo dell urina, del vomito ecc. Devono quindi essere prese tutte le misure di protezione dalle radiazioni in accordo con la regolamentazione nazionale. I residui devono essere eliminati secondo la regolamentazione nazionale. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO CIS bio international B.P GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANCIA 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 10

9 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 11

10 ALLEGATO II TITOLARE(I) DELL AUTORIZZAZIONE(I) ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABRICAZIONE E CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 12

11 A. TITOLAREI DELLE AUTORIZZAZIONI ALLA FABBRICAZIONE Fabbricanti del principio attivo: Fabbricante del frammento di anticorpo monoclonale murino OC 125 F(ab ) 2 : Centocor B.V. Einsteinweg P.O. Box AG Leiden - Paesi Bassi Autorizzazione alla fabbricazione rilasciata il 1 gennaio 1995 dal Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Postbus 5046, NL-2280 HK, Rijswijk, Paesi Bassi. Fabbricante dell OC 125 F(ab ) 2 :-DTPA CIS bio international B.P Gif sur Yvette Cedex - Francia Autorizzazione alla fabbricazione rilasciata l 11 settembre 1991 dal Ministre Delegue a la Sante, Direction de la Pharmacie et du Medicament, 1 Place Fontenoy, F-75350, Paris. Fabbricante della specialità medicinale finita e sede ove viene effettuato il rilascio della partita di fabbricazione: CIS bio international B.P Gif sur Yvette Cedex - Francia Autorizzazione alla fabbricazione rilasciata l 11 settembre 1991 dal Ministre Delegue a la Sante, Direction de la Pharmacie et du Medicament, 1 Place Fontenoy, F-75350, Paris. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE Medicinale soggetto a prescrizione medica limitata non rinnovabile. C. OBBLIGHI ASSUNTI DAL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO C.1 Impegni successivi all autorizzazione Il richiedente, dopo esser stato consultato, si è impegnato a fornire all'emea, entro tempi specificati, le informazionio richieste dal CPMP (lettera del 30/5/96). Aspetti chimici, farmaceutici e biologici 1. Ulteriori dati atti a giustificare il limite massimo di fermentazione (27 giorni) devono essere forniti entro il 30 novembre Spiegazioni relative alla strategia di produzione devono essere fornite entro il 30 novembre 1996 giustificazione della velocità di perfusione variabile e ottimizzazione di tale parametro; giustificazione e dati di stabilità per appoggiare il proposto periodo di 3 anni per l immagazzinamento dei concentrati. 13

12 3. Per quanto riguarda l utilizzazione e la riutilizzazione delle colonne, il 30 novembre 1996 devono essere presentate le seguenti informazioni: spiegazione dei seguenti termini: batches utilizzato nella risposta e run nelle SOP; ulteriori dati sulle prestazioni delle colonne dopo un numero significativo di operazioni; precisazione del momento in cui avviene l intera procedura di pulitura della colonna della proteina-a e del modo in cui la colonna è rigenerata tra due cicli. 4. La giustificazione e fissazione di un tempo massimo per la fase di digestione (ad es. 17 ore) e l impegno a scartare il prodotto qualora la specifica (non oltre 5% IgG intatta) non fosse soddisfatta a quel momento devono essere presentati entro il 30 novembre Per quanto riguarda la strategia di ritrattamento devono essere presentate, entro il 30 novembre 1996, spiegazioni, per ciascuna fase, dei criteri in base ai quali sarà permesso il ritrattamento. I termini difetto tecnico o prestazioni insufficienti sono troppo vaghi. 6. La riduzione del limite per il contenuto di BSA nell OC 125 F(ab ) 2, in linea con i dati forniti sull analisi della partita,, deve essere presentata entro il 30 novembre Per quanto riguarda la prova del biocarico effettuata presso la CIS bio international, deve essere fornito, entro il 31 ottobre 1996, un documento che spieghi quale metodo è stato usato (quali metodi sono stati usati) fra i tre descritti nell allegato 64.3, come pure un documento che precisi fino a che punto si applicano alla CIS bio international i dati di convalida presentati per questi metodi realizzati dalla Centocor. 8. A meno che non sia giustificato altrimenti, devono essere forniti, entro il 31 ottobre 1996, il risultato della prova di biocarico sulla soluzione DTPA e sulla soluzione di bicarbonato di sodio 1 M prima dell uso ed i relativi limiti. Lo stesso vale per tutti gli altri tamponi e diluenti usati nel processo di fabbricazione. 9. Deve essere presentata, entro il 31 ottobre 1996, una proposta di protocollo preciso per preparare e qualificare tutti i nuovi campioni di lavoro. Tale protocollo deve insistere in particolare sull analisi statistica per determinare il valore da assegnare al campione. Dato che è ora in uso un nuovo ELSA II-CA 125 più sensibile, deve essere presentato, entro il 31 ottobre 1996, un documento che precisi in quale misura il miglioramento della sensibilità influenza i risultati delle prove, in particolare il limite di confidenza (+ 0,3 log). In base all esperienza acquisita nell uso del nuovo ELSA II-CA 125, deve essere proposta, entro il 31 ottobre 1996, una nuova specifica di immunoreattività. 10. A meno che non sia giustificato altrimenti, le specifiche di immunoreattività (antigene immobilizzato) e il LAL-(Limulus Amoebocyte Lysate) test, sul prodotto finito, devono essere resi più severi, in linea con i dati dell analisi della partita, entro il 31 ottobre Aspetti clinici 11. Il richiedente è tenuto a fornire ulteriori dati per confermare la procedura diagnostica mediante l esecuzione di uno studio europeo in più centri che comprenda 100 pazienti, entro il 31 dicembre

13 C.2 Protocollo di prova per la consegna delle singole partite di prodotto Ai sensi dell articolo 4 della direttiva 89/342/CEE del Consiglio, del 3 maggio 1989 sui medicinali ad azione immunologica, questo prodotto è sottoposto alla procedura di consegna in partita, che deve essere applicata dall autorità nazionale di controllo. Il protocollo di prova per la consegna delle singole partite è stato approvato dal comitato nel modo seguente: 1. Autorità nazionale di controllo interessata: Direction des Laboratoires et des Contrôles, Agence du Médicament, Francia. 2. Prodotto da sottoporre a prova: INDIMACIS 125 prodotto finito. 3. Elenco delle prove da eseguire: ph osmolalità LAL-test identità: immunoreattività (saggio ELISA) purezza: SDS PAGE (ambiente non riducente, colorazione Coomassie Blue) Filtrazione su gel HPLC (% monomerica) dosaggio: Tenore proteico totale (spettroscopia UV 280 nm) Immunoreattività (saggio ELISA). Le specifiche da applicare sono quelle attualmente approvate nel fascicolo. 4. Durata proposta della Procedura per la consegna delle singole partite di prodotto: Per le prossime cinque partite consecutive di prodotto finito con relazioni annuali. In base alla coerenza dei risultati ottenuti questa procedura potrebbe essere prolungata, previa discussione all interno del gruppo di lavoro Biotecnologia. 5. La distribuzione commerciale delle prossime cinque partite è condizionata dal certificato positivo di consegna delle partite rilasciata dall Agence du Médicament, Francia. 6. I certificati di consegna delle partite e la relazione annuale devono essere forniti al CPMP, alla Commissione europea e alla ditta. 15

14 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO 16

15 A - ETICHETTATURA 17

16 Testo di riferimento per l etichetta della fiala : CIS CIS bio international, B.P. 32, GIF-SUR-YVETTE Cedex, FRANCIA INDIMACIS 125 Igovomab 1 mg / 1 ml N di lotto : Scadenza : Per infusione endovenosa previa marcatura 18

17 Testo di riferimento per la confezione esterna CIS CIS bio international, B.P. 32, GIF-SUR-YVETTE Cedex, FRANCIA INDIMACIS 125 Kit per la preparazione dell infusione dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In. Contiene 2 fiale Composizione per fiala: -Anticorpo monoclonale Igovomab : 1 mg - DTPA (acido dietilentriaminopentaacetico) : 9,8 µg - Tampone acetato 0,1M in soluzione salina a ph 5,0 : q.b.p. 1 ml La soluzione tampone salina acetata contiene acetato di sodio tri-idrato, acido acetico e soluzione di cloruro di sodio 0,9 %. Soluzione per infusione. N di lotto : Scadenza : Per infusione endovenosa previa marcatura con soluzione di indio [ 111 In] cloruro Tenere fuori della portata dei bambini Conservare a 2-8 C. Conservare il prodotto marcato a C. Utilizzare entro 24 ore dalla marcatura. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: CIS bio international, B.P. 32, GIF-SUR-YVETTE Cedex, FRANCIA Numero di autorizzazione all'immissione in commercio: Medicinale soggetto a prescrizione medica Per le istruzioni dettagliate sulle modalità di somministrazione, precauzioni ed avvertenze speciali per lo smaltimento: prima dell uso leggere il foglietto illustrativo interno. 19

18 B - FOGLIIETTO ILLUSTRATIVO 20

19 FOGLIETTO ILLUSTRATIVO INDIMACIS 125 (Igovomab) Fiala 1 mg/ml 1. IDENTIFICAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE Nome della specialità medicinale INDIMACIS 125 Kit per la preparazione dell infusione dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In. Composizione qualitativa Il componente attivo è un anticorpo monoclonale che proviene da proteine di topo e che è stato purificato per l'uso umano. Viene poi accoppiato ad un agente chelante (DTPA) Il prodotto contiene inoltre acetato di sodio tri-idrato, acido acetico e soluzione di cloruro di sodio 0,9 %. Composizione quantitativa Ogni fiala contiene 1 mg di anticorpo monoclonale Igovomab (OC 125 F(ab ) 2 - DTPA). Forma farmaceutica Soluzione per infusione. Categoria farmacoterapeutica Questo prodotto è utilizzato per la preparazione della diagnostica radiofarmacologica. Dopo la preparazione e la somministrazione, i radiofarmaci si concentrano temporaneamente in alcuni organi e tessuti del corpo (fegato, milza, reni e tessuto ovarico). Dato che la sostanza contiene una piccola quantità di radioattività, puo` essere rilevata dall esterno usando delle speciali apparecchiature e possono essere prese delle immagini, chiamate scansioni. Queste scansioni mostrano esattamente la distribuzione del radiofarmaco negli organi e nei tessuti bersaglio. Questo fornisce al medico delle valide informazioni per la diagnosi della malattia. Nome e indirizzo del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio e fabbricante CIS bio international B.P GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANCIA 21

20 2. INDICAZIONI TERAPEUTICHE L INDIMACIS 125 viene usato, dopo essere stato marcato con il cloruro di indio [ 111 In] per eseguire delle scintigrafie dell addome e delle pelvi. Questo esame permette al Suo medico di esaminare con cura queste parti del corpo nell ambito dei controlli eseguiti per il tumore dell ovaio. Questo tipo di procedura diagnostica viene usata quando l ecografia e la TAC non hanno dato risultati chiari. 3. INFORMAZIONI NECESSARIE PRIMA DELL USO DI QUESTO PRODOTTO Controindicazioni Dato che questo prodotto non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in periodo di allattamento e alle persone che presentano dei precedenti di allergia, dovete informare il medico se sospettate di essere in gravidanza, se state allattando o se avete una qualsiasi malattia allergica (in particolare se si ha un'ipersensibilità ad una qualsiasi proteina che proviene dal topo). IN CASO DI DUBBIO, E` INDISPENSABILE CONSULTARE IL VOSTRO MEDICO Avvertenze particolari L uso dell INDIMACIS 125 comporta l assorbimento di piccole quantità di radioattività. Il rischio legato a questo fatto è molto piccolo e il medico prenderà in considerazione la possibilità di interrompere le indagini a meno che pensi che il beneficio ottenuto con questo esame superi il rischio. Questo esame non deve essere ripetuto in uno stesso paziente, in quanto non sono disponibili dei dati su pazienti che hanno ripetuto l esame con l INDIMACIS 125. Precauzioni d uso L INDIMACIS 125 è somministrato per via endovenosa mediante infusione lenta e sotto controllo medico allo scopo di prevenire e di curare la comparsa di una qualsiasi reazione allergica (nonostante non sia mai stato osservato un tale effetto indesiderato). Poichè vi sono delle leggi rigide concernenti l uso, la manipolazione e l eliminazione dei prodotti radioattivi, l INDIMACIS 125 sarà sempre usato, manipolato e somministrato da personale esperto e qualificato nella manipolazione non a rischio di materiale radioattivo. Il medico La informerà se ha bisogno di prendere qualche speciale precauzione prima o dopo l iniezione del prodotto. Se nel passato Lei ha già ricevuto un qualsiasi prodotto derivato da anticorpi di topo, il medico Le preleverà un campione di sangue per le analisi, allo scopo di accertarsi che non abbia sviluppato un'allergia a questo prodotto. IN CASO DI DUBBIO, NON ESITARE A CHIEDERE IL PARERE DEL MEDICO. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione ALLO SCOPO DI EVITARE UNA QUALSIASI INTERAZIONE POSSIBILE CON ALTRI MEDICINALI, DEVE ESSERE COMUNICATO AL MEDICO OGNI ALTRO FARMACO ASSUNTO CONTEMPORANEAMENTE. Gravidanza e allattamento 22

21 Il prodotto non deve essere somministrato alle donne in gravidanza o in periodo di allattamento. Dovrà essere esclusa ogni possibilità di gravidanza prima di usare questo prodotto. Effetti sulla guida e sull uso di macchine Non si ritiene che ci possano essere degli effetti sulla guida e sull uso di macchine. Lista degli eccipienti la cui conoscenza è importante per un uso senza rischi del prodotto in alcuni pazienti. Questo prodotto non contiene alcun eccipiente che renda necessarie particolari precauzioni d uso in determinati pazienti. 4. ISTRUZIONI PER UN USO OPPORTUNO Dose Il Vostro medico deciderà la dose di INDIMACIS 125 radioattivo che deve essere usata. Per un adulto di 70 kg, la dose media di [ 111 In] è di 111 megabecquerel (il becquerel è l'unità di misura della radioattività). Una tale dose di radioattività è innocua e scomparirà dall organismo in circa 8 giorni. Metodo e via di somministrazione Dopo la marcatura, il prodotto deve essere somministrato lentamente, in minuti. Questo è possibile introducendo il prodotto in una sacca da infusione di 100 ml di cloruro di sodio 0,9 %. Due ore prima della scintigrafia con INDIMACIS 125 è possibile procedere all iniezione endovenosa di un prodotto radioattivo ( 99m Tc ossidronato o 99m Tc medronato), per ottenere una scintigrafia ossea che aiuterà il Suo medico nell'interpretazione dei risultati. Durata del trattamento La scintigrafia puo` essere fatta 2 o 3 giorni dopo l iniezione di INDIMACIS 125. Altre scansioni possono essere fatte tra il 4 e il 7 giorno dopo l iniezione del preparato. Comportamento in caso di sovradosaggio Dato che l INDIMACIS 125 è somministrato da un medico in condizioni strettamente controllate, il rischio di un possibile sovradosaggio di radiazioni è modesto. Il medico consiglierà di bere molto abbondantemente in modo da aumentare l eliminazione urinaria del radionuclide dall organismo. 23

22 5. EFFETTI INDESIDERATI Non sono stati registrati effetti indesiderati, legati a reazioni allergiche, negli oltre 400 pazienti ai quali è stato iniettato questo prodotto. Come effetto indesiderato di tipo biologico, in circa un quarto dei pazienti è stata riportata la formazione di anticorpi contro l INDIMACIS 125. INFORMATE IL MEDICO NEL CASO DI COMPARSA DI UN QUALSIASI EFFETTO PARTICOLARE 6. CONSERVAZIONE Sull etichetta del prodotto sono indicate le appropriate condizioni di conservazione e la data di scadenza del lotto. Il personale ospedaliero si assicurerà che il prodotto sia correttamente conservato e che non venga somministrato al di là della data di scadenza. La durata di stabilità di questo prodotto è di 12 mesi a partire dalla data di fabbricazione. La data di scadenza è indicata su ogni fiala e sulla confezione esterna. Il prodotto deve essere mantenuto ad una temperatura compresa tra i 2 e gli 8 C, nella sua confezione di origine. La validità del prodotto marcato è di 24 ore a partire dalla marcatura. Il prodotto marcato deve essere conservato ad una temperatura compresa tra i 15 e i 25 C. 7. ISTRUZIONI PER L USO, PER LA MANIPOLAZIONE E PER L'ELIMINAZIONE Leggere interamente le istruzioni per l'uso prima di iniziare i procedimenti di preparazione. Tutti i procedimenti saranno condotti in modo sterile e prendendo le normali precauzioni per la manipolazione dei radionuclidi. Uso di agenti radiofarmaceutici I prodotti radioattivi devono essere usati solo da personale qualificato che abbia la necessaria autorizzazione da parte delle autorità per l uso e la manipolazione dei radionuclidi. Questo prodotto radioattivo deve essere preso in carico, usato e somministrato solo da personale autorizzato e in ambienti designati allo scopo. La ricezione, l immagazzinamento, l uso, il trasferimento e l eliminazione sono soggetti alla regolamentazione e/o ad un appropriata autorizzazione degli organismi ufficiali competenti locali. Il prodotto radioattivo deve essere preparato dall utilizzatore in modo da soddisfare le norme di sicurezza per le radiazioni e i requisiti farmaceutici. Dovranno essere prese le necessarie precauzioni di asepsi, che soddisfano i requisiti delle Buone Norme di Produzione delle sostanze farmaceutiche. Metodo di preparazione Devono essere prese le normali precauzioni per la sterilità e la radioprotezione. Prendere una fiala dal kit. Rompere il colletto e, usando una siringa ipodermica, prelevare la soluzione di anticorpo monoclonale Igovomab e introdurla, attraverso il tappo di gomma, nella flaconcino di vetro che contiene 0,3 ml (111 MBq) di soluzione sterile e apirogena di cloruro di Indio [ 111 In] (con una concentrazione radioattiva di 370 MBq/ml, alla data di riferimento indicata sull etichetta). 24

23 La soluzione di cloruro di Indio [ 111 In] dovrà rispondere alle caratteristiche specifiche dettate nella monografia della Farmacopea Europea per «Soluzione di cloruro di Indio [ 111 In]», in particolare per quanto riguarda gli elementi metallici Cd : 0,40 µg/ml Cu : 0,15 µg/ml Fe : 0,60 µg/ml Agitare lentamente per circa 30 minuti. La preparazione ottenuta è una soluzione trasparente e incolore. Prima dell uso è necessario controllare la limpidezza della soluzione, la radioattività e lo spettro gamma. Il flaconcino di vetro non deve mai essere aperto e deve essere conservato nella sua protezione di piombo. La soluzione deve essere prelevata in modo asettico mediante una siringa sterile protetta. Controllo di qualità La qualità della marcatura (purezza radiochimica) deve essere controllata secondo le seguenti procedure: Metodo: Cromatografia Istantanea a Strato Sottile Materiali e Reagenti: Gelman ITLC SG: strati di fibre di vetro impregnate di gel di silice (20 cm x 2 cm). Tracciare a 3 cm da una delle estremità dello strato una linea fine chamata linea di deposito e un altra linea a 14 cm dal bordo, chiamata linea del solvente. Fase mobile: tampone citrato 0,1M a ph 4,0. Recipiente in vetro di dimensioni adatte alla carta cromatografica utilizzata, schiacciato in alto in modo da ottenere una chiusura ermetica con un coperchio. All estremità superiore del recipiente vi è un meccanismo che tiene sospesa la carta cromatografica e che puo` essere abbassato senza che sia necessario aprire la cavità. Diversi: pinze, forbici, siringhe, aghi, materiale per misura. Procedimento: 1. Mettere nel recipiente di vetro uno strato di fase mobile dello spessore di 2 cm. 2. Applicare una traccia (circa 5µl) del preparato sulla «linea di deposito» della lamina di vetro usando una siringa e un ago e far asciugare all aria. 3. Usando le pinze, inserire la lamina di vetro nel recipiente e chiudere il coperchio. Far abbassare la lamina di vetro nella fase mobile e lasciar migrare il solvente fino alla «linea del solvente» 4. Ritirare la lamina di vetro con le pinze e far asciugare all aria. 5. Determinare la distribuzione della radioattività mediante un rilevatore appropriato. Identificare ogni punto di radioattività calcolando il Rf. Il Rf dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In è 0 e quello dell DTPA In è 0,9. 25

24 Misurare la radioattività di ogni punto per integrazione dei valori massimali. 6. Calcoli Calcolare la percentuale dell anticorpo monoclonale Igovomab 111 In (purezza radiochimica) % Igovomab In = Radioattività del punto a Rf Radioattivitá totale della striscia di carta x La percentuale di Igovomab 111 In deve essere almeno del 95 %. La somministrazione di prodotti radioattivi crea un rischio di contaminazione per le altre persone per rovesciamento o a mezzo dell urina, del vomito ecc. Devono quindi essere prese tutte le misure di protezione dalle radiazioni in accordo con la regolamentazione nazionale. Dopo l'uso, il contenitore e gli altri residui radioattivi dovranno essere eliminati secondo le regolamentazioni nazionali. 8. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE DEL FOGLIETTO 26