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1 Approvato da: DDCG Data 24/11/2010 Firma: Emesso da: Data 24/11/2010 Firma:!""# $!%! " # $% & % '!!!"# $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

2 Gruppo di lavoro: Firma Dr. Carmelo Guccione Dr. Diego Cognolato Dr. Enrico Sartorello Dr. Michele Iuliani Dr. Giovanni Costacurta Dr. Piero Borin Dr. Fabio Barbero Dr. Marco Baiocchi Dr. Giuliano Gangeri Direttore Dipartimento Chirurgia Generale e d Urgenza DSC Chirurgia Vascolare Bassano DSC Ortopedia e Traumatologia Bassano DSC Chirurgia Asiago DSC Ortopedia e Traumatologia Asiago DSC Farmacia Dirigente SC Cardiologia Dirigente SC Anestesia e Rianimazione Dirigente SC Chirurgia Bassano AQCGB Indice 1. Scopo e Campo di Applicazione 2. Glossario 3. Premesse sulla Terapia Antiaggregante orale (TAA) 4. Gli Stent Coronarici 5. Terapia Antiaggregante e Interventi Chirurgici/Procedure Invasive 5.1 prima fase: Stratificazione del Rischio Trombotico. 5.2 seconda fase: Stratificazione del Rischio Emorragico e Rischio Emorragico della TAA. 5.3 terza fase: Bilanciamento dei Rischi 5.4 quarta fase: Gestione della Terapia Antiaggregante nel Perioperatorio 5.5 Antiaggreganti e blocco neuroassiale 6. Principi e regole di comportamento nei pazienti con Stent coronarico 7. Evidenze scientifiche 7.1 pazienti in terapia mono-antiaggregante: sospensione o continuazione della TAA? 7.2 Terapia Ponte? 8. Sintesi 9. Bibliografia 10. Scheda informativa per i pazienti 11. Scheda operativa gestione terapia antiaggregante

3 & (1) Scopo e Campo di Applicazione Il presente documento ha come scopo quello di definire le procedure più appropriate per la gestione dei pazienti in terapia antiaggregante (TAA) che devono affrontare un intervento chirurgico o una procedura invasiva a rischio emorragico. Il documento, elaborato da un gruppo di lavoro multidisciplinare, è stato realizzato dal Dr. Giuliano Gangeri, dirigente SC Chirurgia Bassano. Tali procedure si applicano ai pazienti trattati nelle SC afferenti al Dipartimento di Chirurgia Generale e d Urgenza dell Azienda ULSS 3: Chirurgia Generale di Bassano, Chirurgia Vascolare di Bassano, Ortopedia e Traumatologia di Bassano, Chirurgia Generale di Asiago, Ortopedia e Traumatologia di Asiago. (2) Glossario ACC: American College of Cardiology (Collegio dei Cardiologi Americani) ACCP: American College of Chest Physicians (Collegio Americano degli Pneumologi) ACS: American College of Surgeons (Collegio dei Chirurghi Americani) AHA: American Heart Association AQCGB: Assicuratore di Qualità della Struttura Complessa di Chirurgia Generale di Bassano ASA: Acido AcetilSalicilico BMS: Bare Metal Stent (stent metallico nudo) DES: Drug Eluting Stent (stent medicato) DCG: Dipartimento di Chirurgia Generale e d Urgenza DDCG: Direttore del Dipartimento di Chirurgia Generale e d Urgenza EBPM: Eparine a Basso Peso Molecolare ESC: European Society of Cardiology (Società Europea di Cardiologia) FE: Frazione di Eiezione del ventricolo sinistro PCI: Percutaneous Coronary Intervention (procedura interventistica coronarica percutanea) PLT: piastrine RCT: Randomized Controlled Trial (studio prospettico controllato) SCA: Sindrome Coronarica Acuta TAA: Teparina Anti-Aggregante orale TEV: TromboEmbolismo Venoso (indica una TVP e/o una EP) TIA: Transiet Ischemic Attack (attacco ischemico transitorio) (3) PREMESSE sulla TERAPIA ANTIAGGREGANTE orale Un elevato numero di pazienti oggi assumono farmaci che inibiscono l'aggregazione piastrinica con lo scopo di prevenire eventi trombotici a livello principalmente arterioso coronarico/cerebrale, con le conseguenze cliniche più importanti quali l'ictus, l'ischemia cerebrale transitoria (TIA), la sindrome coronarica acuta, l'infarto. Questi farmaci vengono chiamati semplicemente antiaggreganti e la relativa terapia terapia antiaggregante (TAA). L'aggregazione piastrinica è un fenomeno piuttosto complesso che riconosce numerosi meccanismi innescanti e un unico meccanismo effettore. I vari farmaci antiaggreganti agiscono su diversi target del processo dell'aggregazione piastrinica. I farmaci antiaggreganti maggiormente usati a somministrazione orale sono: 1. ACIDO ACETILSALICILICO (ASA): Cardioaspirin, Aspirinetta, Cardirene, Ascriptin 2. TIENOPIRIDINE: rappresentate dalla Ticlopidina (Tiklid) e dal Clopidogrel (Plavix) 3. INDOBUFENE (Ibustrin) Le caratteristiche principali dei farmaci antiaggreganti (sia quelli orali che endovenosi) sono riassunte nello schema

4 ' sottostante: inibitori della glicoproteina IIb/IIIa ASA Tienopiridine Ticlopidina (Tiklid) Clopidogrel (Plavix) Eptifibatide (Integrilin) Tirofiban (Aggrastat) Abciximab (ReoPro) Via di somministrazione per os / e.v. per os bolo + infusione e.v. bolo + infusione e.v. bolo + infusione e.v. Meccanismo d azione 1 inibizione enzima COX1 blocco del recettore per l ADP inibitore competitivo della GP IIb/IIIa inibitore competitivo della GP IIb/IIIa anticorpo monoclonale contro GP IIb/IIIa Meccanismo d azione 2 Blocco della sintesi di trombossano A2 inibizione dell attivazione ADP mediata blocco della formazione ponti di fibrinogeno blocco della formazione ponti di fibrinogeno blocco della formazione ponti di fibrinogeno Emivita 30 min metabolita attivo del Clopidogrel 8 ore 2 ore 2 ore minuti sul plasma, ore sulla superficie piastrinica Raggiungimento dell effetto antiaggregante massimo rapido con dose > 150 mg dopo alcuni giorni; con dose di carico di Clopidogrel ( mg) in poche ore rapido rapido rapido Durata effetto antiaggregante alla sospensione 7-10 gironi 7-10 giorni 8 ore 8 ore ore Dosaggio attacco almeno 150 mg mantenimento circa 100 mg/die Clopidogrel: dose di carico mg; dose di mantenimento 75 mg/die vedi scheda tecnica vedi scheda tecnica vedi scheda tecnica Le principali indicazioni alla TAA sono la prevenzione di eventi trombotici di tipo arterioso a livello coronarico e/o cerebrale (essi sono usati anche nella terapia di eventi acuti cardiologici e neurologici). I contesti clinici di prevenzione possono essere così schematizzati : 1. PREVENZIONE PRIMARIA di eventi cardio cerebrovascolari (TIA, ictus, infarto) in pazienti asintomatici ma con fattori di rischio. 2. PREVENZIONE SECONDARIA di eventi cardio-cerebrovascolari in pazienti che hanno già avuto un evento clinico, in questa categoria di pazienti bisogna distinguere e considerare separatamente quelli portatori di stent coronarico (prevenzione della trombosi tardiva dello stent) 3. PREVENZIONE DELLA TROMBOSI PRECOCE DEGLI STENT CORONARICI posizionati dopo angioplastica (PCI-percutaneous coronary intervention), per il primo mese dopo stent metallico nudo (BMS-bare metal stent), per i primi 12 mesi dopo stent medicato (DES-drug eluting stent) In base alle differenti situazioni cliniche si possono distinguere due intensità di terapia antiaggregante: 1. TERAPIA MONO-ANTIAGGREGANTE: consiste nella somministrazione di un solo farmaco antiaggegante, che nella maggior parte dei casi è l'asa, ma può anche essere la Ticlopidina o il Clopidogrel, o anche il solo Ibustrin. Questo regime di TAA è generalmente utilizzato nella prevenzione primaria e nella prevenzione secondaria. 2. DOPPIA ANTIAGGREGAZIONE: consiste nella somministrazione contemporanea di due farmaci antiaggreganti, generalmente ASA + Cloidogrel, oppure ASA + Ticlopidina. Questo regime di TAA

5 particolarmente spinto è utilizzato principalmente per prevenire la trombosi precoce degli stent coronarici dopo il loro impianto per tutto il periodo necessario per la loro endotelizzazione (per il primo mese dopo stent metallico nudo, per i primi 12 mesi dopo stent medicato. Un'altra indicazione selettiva è la sindrome coronarica acuta non rivascolarizzata per un periodo di 12 mesi. (4) Gli STENT CORONARICI Vista la rilevanza, sia epidemiologica che clinica, degli approfondimento specifico su questo argomento. appare opportuno proporre un Lo stent è una struttura metallica cilindrica a maglie che viene introdotta nel lume dell arteria coronaria e viene fatta espandere a livello dell ostruzione fino a che il suo diametro è pari a quello originario del vaso. Gli stent coronarici vengono posizionati in corso di PCI (Percutaneous Coronary Intervention). Essi si sono dimostrati efficaci nel trattamento dei pazienti con coronaropatia sintomatica (in alternativa al by-pass aorto-coronarico) e nel trattamento delle sindromi coronariche acute ed infarto miocardico. A fronte della loro efficacia essi presentano alcune COMPLICANZE: TROMBOSI precoce durante l iniziale periodo di riendotelizzazione (complicanza molto grave). RE-STENOSI tardiva legata ad iperplasia neointimale nelle maglie dello stent (è una complicanza tardiva; si tratta di un effetto collaterale del normale processo di incorporazione dello stent che può portare ad una stenosi ed occlusione). TROMBOSI tardive, legate soprattutto ad interruzioni della terapia antiaggregante. Vi sono due tipologie di stent coronarici: STENT METALLICI NUDI (BMS-bare metal stent) Sono stati i primi stent utilizzati a livello coronarico; presentano una significativa incidenza di re-stenosi dovuta ad iperplasia neointimale, pari al 12-20%. Questi stent hanno tempi di riendotelizzazione relativamente brevi, di circa 4 settimane. STENT MEDICATI (DES-drug eluting stent) Sono stati progettati ed introdotti alla fine degli anni 90 per ovviare alla problematica della restenosi; si tratta di stent la cui maglia metallica è rivestita da un sottile polimero contenente un farmaco antiproliferativo che inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e riduce così l iperplasia neointimale. I due più utilizzati sono: stent medicato con sirolimus (Cypher stent) = il sirolimus (rapamicina) è un antibiotico macrolide con un potente effetto immunosoppressivo ed antimitotico; blocca la transizione delle cellule dalla fase G1 alla S; gran parte del farmaco è rilasciato dal polimero nelle prime 4 settimane e la totalità è rilasciata entro 60 giorni. stent medicato con paclitaxel (Taxus stent) = il paclitaxel è un potente antiblastico antitumorale che blocca la formazione dei microtubuli durante la divisione cellulare; circa il 10% del farmaco è rilasciato nei primi 10 giorni, il resto rimane all interno del polimero indefinitamente. Gli stent medicati si sono dimostrati altamente efficaci nel ridurre l iperplasia neointimale e la re-stenosi tardiva (incidenza con necessità di ripetizione della PCI del 5%), ma hanno il problema di tempi più lunghi di riendotelizzazione e quindi maggiori rischi di trombosi (ciò è dovuto al fatto che il farmaco antiproliferativo oltre a inibire l iperplasia neointimale rallenta il processo di riendotelizzazione). Sono gli stent maggiormente impiegati; in uno studio americano, fino al 2004 l 80% degli stent inseriti in corso di PCI urgente sono stati stent medicati. Stone GW, et al. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation 2004;109:1942. Holmes DR Jr., et al. Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis. Circulation 2004;109:634. PROBLEMA della TROMBOSI TARDIVA degli STENT La maglia metallica nuda dello stent ha un elevata trombogenicità; per abbattere il rischio di trombosi dello stent (complicanza disastrosa con incidenza di infarto miocardico del 50% e mortalità del 20%) deve essere attuata durante

6 ( tutto il periodo di riendotelizzazione dello stent una potente terapia antiaggregante piastrinica basata sull associazione dell ASA (acido acetilsalicilico) con una tienopiridina (inizialmente la Ticlopidina, successivamente sostituita dal Clopidogrel per l effetto più rapido ed i minori effetti collaterali). REGIME antiaggregante-antitrombotico dopo posizionamento di stent coronarico: (1) Clopidogrel (Plavix), dose di carico di mg prima dell inserimento dello stent. (2) Doppia antiaggregazione con Clopidogrel 75 mg/die ed ASA per tutto il periodo di riendotelizzazione: 4 settimane per gli stent metallici nudi 12 mesi per gli stent medicati (3) terminato il periodo di endotelizzazione dello stent il Clopidogrel viene sospeso e l ASA viene continuato per tutta la vita. Cutlip DE, et al. Stent thrombosis in the modern era: a pooled analysis of multicenter coronary stent clinical trials. Circulation 2001;103:1967. Terapia antiaggregante dopo impianto di stent coronarico Linee guida 2005 dell ACC/AHA/SCAI PCI e impianto di STENT METALLICO NUDO BMS (bare metal stent) PCI e impianto di STENT MEDICATO DES (drug-eluting stent) doppia antiaggregazione (Clopidogrel 75 mg/die in associazione all ASA) per almeno 1 mese. poi si prosegue con sola ASA per tutta la vita doppia antiaggregazione (Clopidogrel 75 mg/die in associazione all ASA) per: almeno 3 mesi negli stent medicati con sirolimus, almeno 6 mesi negli stent medicati con paclitaxel, idealmente per 1 anno in assenza di alti rischi emorragici. poi si prosegue con sola ASA per tutta la vita Smith SC, at al. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2005;113:156. La trombosi tardiva dello stent ha come fattore di rischio maggiore la prematura sospensione della terapia antiaggregante. Altri fattori di rischio sono: insufficienza renale diabete mellito bassa frazione di eiezione ventricolare sinistra stent piccoli (< 3 mm), lunghi (> 18 mm), multipli, su lesioni alla biforcazione, ostiali, sovrapposti, risultato subottimale. Iakovou I, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005;293:2126. Park DW, et al. Frequency of and risk factors for stent thrombosis after drug-eluting stent implantation during long-term follow-up. Am J Cardiol 2006;98:352. Howard-Alpe GM, et al. Coronary artery stents and non-cardiac surgery. Br J Anaesth 2007;98:560. I pazienti in TERAPIA ANTIAGGREGANTE per uno STENT CORONARICO meritano una considerazione particolare per i seguenti motivi: (A) Rappresentano la categoria a maggior rischio di complicanze trombotiche in caso di sospensione dell antiaggregazione e la sospensione della terapia antiaggregante è un fattore maggiore di rischio di trombosi degli stent coronarici. I pazienti che hanno sospeso il Clopidogrel nel primo mese dopo una PCI con stent medicato, rispetto ai pazienti che lo hanno assunto continuativamente, hanno un rischio di morte 10 volte superiore nel corso del primo anno. Spertus JA, et al. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement. Circulation 2006; 113:2803. In uno studio su 2229 pazienti con DES l interruzione prematura del Clopidogrel è risultata il fattore indipendente predittivo più significativo per trombosi dello stent nel primo anno. con un hazard ratio di ed una mortalità da trombosi dello stent del 45%.

7 Iakovou I, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293:2126. Inoltre 2/3 delle trombosi tardive degli stent medicati (dopo il primo anno) sono associate a interruzione della terapia antiaggregante. Ong ATL, et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005;45:2088. Tali pazienti infatti sono ad alto rischio di trombosi precoce dello stent durante il periodo di riendotelizzazione dello stent stesso, e pertanto durante questo periodo critico devono ricevere una antiaggregazione spinta, attuata con l uso associato di ASA e Clopidogrel, in modo da inibire almeno due meccanismi diversi di attivazione piastrinica (l ASA agisce sulla via del trombossano, il Clopidogrel agisce sulla via dell ADP); una volta terminato il periodo di riendotelizzazione (4 settimane per gli stent metallici nudi e 12 mesi per gli stent medicati) si sospenderà il Clopidogrel e si continuerà indefinitivamente con il solo ASA. McFadden EP, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004;364:1519. Nasser M, et al. Late thrombosis of sirolimus-eluting stents following noncardiac surgery. Catheter Cardiovasc Interv 2005;65:516. Rodriguez-Alemparte AE, et al. Coronary stent thrombosis in the current drug eluting stent era: insights from the ERACI III trial. JACC 2006;47:205. (B) La trombosi dello stent è un evento catastrofico poiché si associa a mortalità o infarto miocardico esteso in oltre il 50% dei casi. Iakovou I, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005;293:2126. Cutlip DE, et al. Stent thrombosis in the modern era: a pooled analysis of multicenter coronary stent clinical trials. Circulation 2001;103:1967. Rodriguez-Alemparte AE, et al. Coronary stent thrombosis in the current drug eluting stent era: insights from the ERACI III trial. JACC 2006; 47:205. Il rischio di trombosi dello stent da sospensione dell antiaggregante è ancora maggiore nel periodo perioperatorio, ovvero in caso di chirurgia noncardiaca eseguita in stretta vicinanza con il posizionamento dello stent (nelle prime 4-6 settimane dopo stent metallico, nei primi 12 mesi dopo stent medicato). La sospensione del Clopidogrel per un intervento chirurgico eseguito nelle prime 3 settimane dopo una PCI si associa ad una mortalità variabile dal 30% all 82%. Kaluza GL, et al. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2000;35:1288. Wilson SH, et al. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2003; 42:234. Vicenzi MN, et al. Coronary artery stenting and non-cardiac surgery: a prospective outcome study. Br J Anaesth 2006; 96:686. Compton PA, et al. Risk of noncardiac surgery after coronary drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2006;98:1212. Sharma AK, et al. Major noncardiac surgery following coronary stenting: when is it safe to operate? Catheter Cardiovasc Interv 2004; 63:141. (C) Il rischio di trombosi dello stent è aumentato anche in caso di sospensione dell ASA dopo 1 anno dalla PCI e posizionamento dello stent. McFadden EP, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004; 364:1519. Murphy JT, Brenda GF. Thrombosis of sirolimus-eluting coronary stent in the postanesthesia care unit. Anesth Analg 2005; 101: 971. La sospensione dell ASA si associa ad importanti rischi cardiovascolari anche nei pazienti con cardiopatia ischemia cronica (rischio di eventi cardiaci maggiori aumentato di 3 volte). Biondi-Zoccai GGL, et al. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J 2006;27:2667. Collet JP, et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndrome. Circulation 2004;110: Altri FATTORI PREDITTIVI di TROMBOSI degli STENT sono: stent su piccoli vasi, stent multipli, stent lunghi, lesioni ostiali o su biforcazioni, ridotta frazione di eiezione, età avanzata, insufficienza renale, diabete.

8 ) (5) TERAPIA ANTIAGGREGANTE e INTERVENTI CHIRURGICI/PROCEDURE INVASIVE Tutti i farmaci antiaggreganti, in misura diversa in base al loro meccanismo d'azione, hanno un effetto proemorragico poichè, inibendo l'aggregazione piastrinica, interferiscono negativamente con la prima fase dell'emostasi che vede in azione l'aggregazione piastrinica e la formazione del trombo bianco. Quando un paziente in TAA deve essere sottoposto ad una procedura invasiva o un intervento chirurgico che presenta rischi emorragici si pone il problema se è opportuno sospendere la terapia antiaggregante per evitare un aumento delle complicanze emorragiche perioperatorie. Infatti la sospensione della TAA, se da un lato consente di affrontarel'intervento/procedura in sicurezza, dall'altro può rappresentare un problema serio in quanto espone il paziente al rischio trombotico arterioso cardiovascolare che la TAA si propone di prevenire. Dunque, semplificando il problema, se si continua la TAA si rischia un aumento delle complicanze emorragiche, se invece si sospende nel periodo perioperatorio la TAA si rischia un evento trombotico cardiovascolare in genere di grande rilevanza clinica. Come affrontare questo problema? Come gestire la terapia antiaggregante? Si può sospendere, si deve continuare, si può attuare una terapia ponte come per la terapia anticoagulante orale? La chiave del problema è il bilancio tra il rischio trombotico e quello emorragico, tenendo conto che il rischio trombotico governa le scelte iniziali e queste poi devono essere modulate ed adattate sulla base del rischio emorragico. Analizziamo il problema in tutte le sue fasi: (5.1) Prima fase: STRATIFICAZIONE del RISCHIO TROMBOTICO I contesti clinici di prevenzione in cui si usano i farmaci antiaggreganti sono molto differenti e pertanto anche ii rischi trombotici variano ampiamente. Si possono distingue tre livelli di rischio principali: Categorie di rischio TROMBOTICO dei pazienti in TAA RISCHIO BASSO RISCHIO MODERATO RISCHIO ALTO Pazienti in MONOterapia antiaggregante (generalmente ASA): per la PREVENZIONE PRIMARIA dell infarto o dell ictus. Pazienti in MONOterapia antiaggregante (generalmente ASA, in alternativa Ticlopidina o Clopidogrel): per la PREVENZIONE SECONDARIA (es. dopo infarto, angina, ictus, by-pass aorto-coronarico, angioplastica con o senza stent, sindrome coronarica). Una particolare indicazione di prevenzione secondaria che merita di essere considerata separatamente è quella dello STENT CORONARICO dopo il periodo di doppia antiaggregazione (1 mese per lo stent metallico nudo; 1 anno per lo stent medicato) come prevenzione della trombosi tardiva. Pazienti in DOPPIA ANTIAGGREGAZIONE (ASA+Clopidogrel/Ticlopidina) per: stent coronarico metallico nudo (BMSbare metal stent) nelle prime 4 settimane. stent coronarico medicato (DES-drug eluting stent) nei primi 12 mesi. Come prevenzione della trombosi precoce dello stent (Considerare che gli stent coronarici maggiormente utilizzati sono quelli medicati) Pazienti con sindrome coronarica acuta non rivascolarizzati per 12 mesi (indicazione più rara) (5.2) Seconda fase: STRATIFICAZIONE del RISCHIO EMORRAGICO Anche il rischio emorragico varia non solo in base al tipo di procedura ed alle condizioni cliniche del paziente ma esso è aumentato in modo differente in base alla intensità della terapia antiaggregante (aumentato in modo basso/moderato in caso di prosecuzione di una terapia monoantiggragante, aumentato di molto in caso di prosecuzione di una doppia antiaggregazione).

9 * VALUTAZIONE del RISCHIO EMORRAGICO Qual è il rischio emorragico intrinseco dell intervento/procedura? Che possibilità ci sono di controllo dell emorragia? Quali sono le conseguenze cliniche dell eventuale complicanza emorragica? Il paziente ha fattori individuali di rischio emorragico? La chirurgia è urgente o differibile? E previsto un blocco neuroassiale? La terapia antiaggregante aggrava il rischio emorragico, in che misura? ASA e RISCHI EMORRAGICI Nel SETTING di PAZIENTI MEDICI è accertato che la terapia antiaggregante aumenta di poco il rischio di emorragia spontanea. Nel SETTING dei PAZIENTI CHIRURGICI mancano studi di adeguata potenza statistica che abbiano investigato l impatto delle terapie antiaggreganti non sospese sui rischi emorragici perioperatori. I dati disponibili si riferiscono principalmente agli interventi ortopedici maggiori ed alla chirurgia cardiaca. Nella meta-analisi di Burger (2005) l ASA da sola risulta aumentare il tasso di complicanze emorragiche chirurgiche di 1.5 volte, ma (con l eccezione della prostatectomia e gli interventi intracranici) non determina un livello più grave di complicanze emorragiche né una maggiore mortalità. Burger W, et al. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention-cardiovascular risks after its perioperative with-drawal versus bleeding risks with its continuation review and meta-analysis. J Intern Med 2005;257:399. L ASA risulta associata a maggiori complicanze emorragiche nella artroprotesi d anca, chirurgia cardiaca, tonsillectomia, chirurgia vascolare, prostatectomia transuretrale, chirurgia intracranica. Neilipovitz DT, et al. The effect of perioperative aspirin therapy in peripheral vascular surgery: a decision analysis. Anesth Analg 2001;93:573. Nutall GA, et al. The predictors of red cell transfusions in total hip arthroplasties. Transfusion 1996;36:144. Lindblad B, et al. Does low-dose acetylsalicylic acid prevent stroke after carotid surgery? A double-blind placebo-controlled, randomized study. Stroke 1993;24:1125. Belisle S, Hardy JF. Hemorrhage and the use of blood products after cardiac operations: myths and realities. Ann Thorac Surg 1996;62:1908. Stage J, et al. Post-tonsillectomy haemorrhage and analgesics. A comparative study of acetylsalicylic acid and paracetamol. Clin Otolaryngol 1988;13:201. Thurston AV, Briant SL. Aspirin and post-prostatectomy haemorrhage. Br J Urol 1993;71:574. Palmer JD, et al. Postoperative hematoma: a 5-year survey identification of avoidable risk factors. Neurosurgery 1994;35:1061. DOPPIA ANTIAGGREGAZIONE e RISCHI EMORRAGICI Nel SETTING di PAZIENTI NON CHIRURGICI la doppia antiaggregazione aumenta il rischio di emorragia maggiore spontanea rispetto alla sola ASA del 27% (dal 2.7% al 3.7%, CURE trial) e 37% (allo 0.7% al 1.13%, APC trial). Yusuf S, et al. CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. NEJM 2001;345:494. Antithrombotic Trialist s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71. Nel SETTING dei PAZIENTI CHIRURGICI studi sulla chirurgia cardiaca hanno mostrato che, rispetto alla sola ASA, le perdite ematiche sono aumentate del 30-50%, vi è un maggior tasso di reinterventi per emostasi, un maggior numero di trasfusioni ed una degenza più lunga in terapia intensiva, ma gli esiti clinici chirurgici e la mortalità non sono aumentati. Kapetanakis EI, et al. Clopidogrel administration prior to coronary artery bypass grafting surgery: the cardiologist s panacea or the surgeon s headache? Eur Heart J 2005;26:576. Vi sono ben pochi studi sulla chirurgia non cardiaca con risultati anche discordanti. Nello studio di Wilson, comprendente chirurgia vascolare, ortopedica e viscerale, non vi sono state differenze significative di tasso di trasfusioni. Wilson SH, et al. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2003;42:234. Kitchen (1982) ha esaminato l effetto di terapie antiaggreganti e riporta un aumento delle complicanze emorragiche. Ferraris (1983), relativamente all ASA, riporta nessun effetto negativo sulle perdite ematiche perioperatorie in caso di chirurgia d urgenza, a condizione di una normale conta piastrinica. Sharma (2004) ha valutato il Clopidogrel e riporta su un piccolo campione di pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca che la sua continuazione rispetto alla sua sospensione non determina un aumento di frequenza delle emorragie perioperatorie. Kitchen L, et al. Effect of drug induced platelet dysfunction on surgical bleeding. Am J Surg 1982;143:215. Ferraris VA, Swanson E. Aspirin usage and perioperative blood loss in patients undergoing unexpected operations. Surg Gynecol Obstet 1983;156:439. Sharma AK, et al. Major noncardiac surgery following coronary stenting: when is it safe to operate? Catheter Cardiovasc Interv 2004;63:141. Reddy PR, Vaitkus PT. Risks of noncardiac surgery after coronary stenting. Am J Cardiol 2005;95:755. In uno studio prospettico il Clopidogrel si è associato ad un marcato aumento delle complicanze emorragiche nei pazienti sottoposti a biopsie polmonari transbronchiali. Ernst A, et al. Effect of routine clopidogrel use on bleeding complications after transbronchial biopsy in humans. Chest 2006;129:734. Samama precisa che le Tienopiridine (Ticlopidina, Clopidogrel) si associano in generale ad un rischio emorragico aumentato di molto. Samama CM, et al. (and the AFSSAPS Expert Group). Perioperative platelet transfusion: recommendation of the Agence fracaise de securite sanitarie des produits de santé (AFSSaPS) Can J Aneasth 2005;52:30. Samama CM, et al. Antiplatelet agents in the perioperative period: expert recommendations of the French Society of Anesthesiology and Intensive Care (Sfar) 2001 summary

10 statement. Can J Anaesth 2002;49:S26. Chassot (2007) conclude che l ASA si associa ad un aumento delle perdite ematiche chirurgiche del % mentre la doppia antiaggregazione (ASA+Clopidogrel) aumenta le perdite ematiche del 30-50%; vi è un aumento medio del 30% del tasso di trasfusioni, complessivamente un occasionale aumento delle complicazioni chirurgiche, ma nessun aumento della mortalità fatta eccezione per la chirurgia intracranica. Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316. Spahn DR, et al. Coronary stents and perioperative anti-platelet regimen: dilemma of bleeding and stent thrombosis. Br J Anaesth 2006; 96: 675. (5.3) Terza fase: BILANCIAMENTO dei RISCHI La decisione su come gestire la terapia antiaggregante deve dunque tener conto del delicato bilancio tra rischio trombotico cardiovascolare derivante da una eventuale sospensione periprocedurale della TAA e rischio emorragico perioperatorio aumentato dalla prosecuzione della TAA. Si rimarca il fatto che il RISCHIO TROMBOTICO CARDIOVASCOLARE legato alla eventuale sospensione della terapia antiaggregante deve governare, determinare, in prima battuta, le necessità di gestione perioperatoria della terapia antiaggregante (sospensione o continuazione); ma tali necessità vanno in seconda battuta bilanciate e modulate in base al RISCHIO EMORRAGICO dell'intervento/procedura. Nei pazienti che vengono sottoposti a chirurgia/procedure minori a basso rischio emorragico Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiorie o procedure invasive a rischio emorragico moderato/alto Si potranno attuare le strategie dettate dal livello di rischio trombotico. Le necessità dettate dal rischio trombotico andranno modulate adattate in funzione del rischio emorragico per evitare di far correre al paziente rischi emorragici pericolosi. Si deve seguire nei casi più critici (pazienti con stent coronarico) un approccio individualizzato sul singolo paziente basando le decisioni sulla discussione tra chirurgo/operatore, cardiologo e anestesista e informando bene il paziente dei rischi. (5.4) Quarta fase: GESTIONE della TERAPIA ANTIAGGREGANTE nel PERIOPERATORIO Come comportarsi?? quale strategia seguire?? Le opzioni teoricamente attuabili sono: 1. sospendere gli antiaggreganti 2. sospendere gli antiaggreganti per il tempo strettamente necessario (sospensione breve) 3. in caso di doppia antiaggregazione sospendere solo 1 antiaggregante (di solito il Clopidogrel) 4. continuare gli antiaggreganti (correndo il rischio emorragico) 5. sospendere gli antiaggregati ed attuare una qualche forma di terapia ponte sostitutiva (come per la terapia anticoagulante orale) in modo da limitare al minimo la finestra in cui il paziente è scoperto dall'antiaggregazione 6. rinviare l intervento in un tempo successivo quando si riduce il rischio trombotico e sarà possibile sospendere (in tutto o in parte) la terapia antiaggregante. La Società Francese di Anestesia e Rianimazione (2002) riporta che nei pazienti in trattamento con ASA per patologia coronarica o cerebrovascolare, l ASA non dovrebbe essere sospesa nel periodo perioperatorio, a meno che il rischio delle complicanze emorragiche sia superiore al rischio trombotico cardiovascolare derivante dalla sospensione dell ASA. Samama CM, Bastien O, Forestier F, et al. Antiplatelet agents in the perioperative period: expert recommendations of the French Society of Anesthesiology and Intensive Care (SFAR) summary statement. Can J Anesth 2002;49:S26. La Società Europea di Cardiologia / Società Europea di Anestesiologia (2009) riporta che l Aspirina dovrebbe essere sospesa solo nei casi in cui il rischio emorragico superi il potenziale beneficio cardiaco... la sospensione dell Aspirina dovrebbe essere considerata solo nei pazienti in cui l emostasi è difficile da controllare durante la chirurgia (classe di evidenza IIa, livello di raccomandazione B).

11 Poldermans D, et al (The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. European Heart Journal 2009;30:2769. Le strategie da adottare in funzione dei livelli di rischio trombotico e dei rischi emorragici possono essere cosi schematizzate: Categorie di Rischio Trombotico RISCHIO BASSO RISCHIO MODERATO RISCHIO ALTO Pazienti in MONOterapia antiaggregante (generalmente ASA) per la PREVENZIONE PRIMARIA dell infarto o dell ictus. Pazienti in MONOterapia antiaggregante (generalmente ASA, in alternativa Ticlopidina o Clopidogrel): 1. per la PREVENZIONE SECONDARIA. 2. considerazione particolare per i pazienti con STENT CORONARICO dopo il periodo di doppia antiaggregazione (1 mese per lo stent metallico nudo; 1 anno per lo stent medicato) come prevenzione della trombosi tardiva Pazienti in DOPPIA ANTIAGGREGAZIONE (ASA+Clopidogrel/Ticlopidina) per: 1. stent coronarico metallico nudo (BMS-bare metal stent) nelle prime 4 settimane. 2. stent coronarico medicato (DES-drug eluting stent) nei primi 12 mesi. Come prevenzione della trombosi precoce dello stent (Considerare che gli stent coronarici maggiormente utilizzati sono quelli medicati) Pazienti con sindrome coronarica acuta non rivascolarizzati per 12 mesi (indicazione più rara) STRATEGIE di gestione della terapia antiaggregante. La TAA può essere sospesa: Tempi di sospensione ottimali: ASA: 7 giorni prima Ticlopidina: 10 giorni prima Clopidogrel: 10 giorni prima Ibustrin: 2 giorni prima Se si tratta di piccola chirurgia e procedure minori la TAA può essere proseguita. La TAA andrebbe continuata CHIRURGIA MINORE/BASSO RISCHIO EMORRAGICO: continuare la TAA CHIRURGIA MAGGIORE/ALTO RISCHIO EMORRAGICO: sospensione breve della TAA (sospensione 5 giorni prima e ripresa precoce nel postoperatorio) in caso di STENT CORONARICO la TAA non andrebbe sospesa. nei casi in cui il chirurgo ritenga che il rischio emorragico della procedura sia alto e sia opportuna la sospensione perioperatoria della TAA allora bisogna eseguire una consulenza cardiologica per concordare la procedura da seguire (approccio individualizzato). La doppia antiaggregazione non deve essere interrotta Nei pazienti con stent medicato considerare che il rischio è molto alto nei primi 6 mesi, è alto nei successivi 6 mesi. CHIRURGIA MINORE/BASSO RISCHIO EMORRAGICO: continuare la doppia antiaggregazione CHIRURGIA MAGGIORE/ALTO RISCHIO EMORRAGICO:** se la chiurgia è differibile attendere il 6 settimane dopo stent metallico e 12 mesi dopo stent medicato se la chirurgia non è differibile eseguire una consulenza cardiologica per concordare la procedura da seguire (approccio individualizzato). (tra le opzioni: continuazione della doppia antiaggregazione, sospensione breve del solo Clopidogrel e continuazione dell'asa, eventuale terapia ponte) ** La gestione della terapia antiaggregante nei pazienti a maggior rischio trombotico (stent coronarico nel periodo di riendotelizzazione e prime settimane dopo una sindrome coronarica acuta) che devono sottoporsi a chirurgia maggiore

12 e/o ad alto rischio emorragico (la situazione maggiormente pericolosa) non differibile rimane un dilemma clinico. (5.5) Antiaggreganti e BLOCCO NEUROASSIALE (anestesia spinale/peridurale) Nel pazienti in cui si decide di continuare la TAA nel perioperatorio è bene fornire alcune raccomandazioni in relazione alla possibilità di eseguire un blocco neuroassiale (anestesia spinale/peridurale) al momento dell intervento chirurgico: pazienti in ASA = il blocco neuroassiale è consentito (non vi sono controindicazioni) pazienti in Tiklid/Plavix = mancano dati di sicurezza per cui il blocco neuroassiale è controindicato. Definizione di alcuni concetti: SOSPENSIONE della TAA I tempi ottimali di sospensione dei farmaci antiaggreganti piastrinici sono legati principalmente alla vita media delle piastrine (circa 7-10 giorni) la cui attività antiaggregante viene irreversibilmente bloccata dopo l'esposizione alla TAA. Dopo la sospensione della TAO si può approssimare che il pool di piastrine venga rinnovato con il ritmo del 10% al giorno. Quindi si deve tener conto anche del numero assoluto di piastrine circolanti e del numero di piastrine funzionanti di cui si vuole disporre per una buona emostasi intraoperatoria. Tale tempo di sospensione ottimale è: sospensione dell ASA = 7 giorni sospensione delle tienopiridine (Tiklid e Plavix) = 10 giorni sospensione dell Indobufene (Ibustrin) = 2 giorni SOSPENSIONE BREVE della TAA con RIPRESA PRECOCE della TAA Se si ritiene più sicuro accorciare la finestra di sospensione della TAA si procede con: sospensione breve della TAA: ciò significa in genere solo 5 giorni per l'asa e le tienopiridine prima dell'intervento. ripresa precoce della TAA: l'asa può essere ripresa già in prima giornata postoperatoria ad emostasi assicurata; se il paziente non può assumere farmaci per os, si opterà per il Flectadol 250 mg ev die. Per le tienopiridine il paziente deve riprenderle necesariamente per os; per il Clopidogrel il cardiologo darà indicazioni se è necessario somministrare una dose di carico 300 mg per poi proseguire con la dose di mantenimento di 75 mg die. In merito a questo aspetto vi sono alcuni approfondimenti da fare. Non vi sono degli studi specifici che hanno investigato il timing ottimale di ripresa della terapia antiaggregante (quando questa è stata sospesa nel preoperatorio) dopo un intervento/procedura invasiva. Poiché il rischio di ischemia ed infarto è massimo durante i primi giorni nel postoperatorio la terapia medica della cardiopatia ischemica cronica deve essere ripresa il più presto possibile dopo l intervento. Il controllo routinario degli enzimi cardiaci è utile per rilevare una ischemia cardiaca silente. Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316. Landesberg G, et al. Association of cardiac troponin, CK-MB, and postoperative myocardial ischemia with long-term survival after major vascular surgery. J Am Coll Cardiol 2003;42:154. Per quanto riguarda l ASA in alcuni studi osservazionali di coorte sulla terapia ponte in cui i pazienti assumevano sia Warfarin che ASA, entrambi sospesi nel preoperatorio, la terapia con ASA è stata ripresa insieme al Warfarin in genere il giorno dopo l intervento, al dosaggio abituale di mantenimento. Mancano invece dati circa la ripresa del Clopidogrel, sia per quanto riguarda il timing postoperatorio che per l eventuale dose di carico; infatti se il Clopidogrel viene iniziato al dosaggio di mantenimento (75 mg/die) il massimo dell effetto antiaggregante viene raggiunto 5-10 giorni dopo; se invece viene somministrata una dose di carico iniziale (300 mg) tale effetto viene raggiunto in tempi molto più brevi, di 2-15 ore. Pertanto la dose con cui il Clopidogrel viene ripreso nel postoperatorio deve essere decisa dal cardiologo sulla base del contesto clinico (il paziente ha uno stent coronarico? che tipo di stent? da quanto tempo è stato messo?). Per l'accp 2008 i farmaci antiaggreganti orali sospesi nel preoperatorio dovrebbero, in generale, essere ripresi nel postoperatorio non appena c è una adeguata emostasi. Per l ASA ed il Clopidogrel si suggerisce di riprendere la terapia 24 ore dopo l intervento (o la mattina successiva) ad emostasi adeguata, anzichè più precocemente (grado 2C). Per l ESC 2009 la terapia antiaggregante può essere ripresa dopo circa 24 ore dall intervento (o la mattina dopo) quando

13 & vi è una adeguata emostasi. I concetti forti sono dunque: l ASA generalmente può essere ripresa precocemente nel postoperatorio ad emostasi adeguata (24 ore dopo). Il Clopidogrel (ed in generale le tienopiridine) andrebbe ripreso il più presto possibile non appena risulta sicuro farlo e praticabile (possibilmente il giorno dopo la chirurgia). DOSE: al fine di raggiungere rapidamente l effetto antiaggregante pieno e quindi la protezione antitrombotica è preferibile e vantaggioso iniziare con una dose di carico di 300 mg e poi proseguire con la dose di mantenimento (75 mg/die). Se il rischio emorragico postoperatorio è alto la ripresa della terapia antiaggregante va differita fino a che l emostasi è assicurata. Il timing di ripresa dell antiaggregante e l eventuale dose di carico per il Clopidogrel andrebbe concordata tra cardiologo e chirurgo. I pazienti a più alto rischio trombotico (stent coronarico) sottoposti a chirurgia maggiore e/o a rischio emorragico, che richiedono la sospensione del Clopidogrel nel periodo perioperatorio, dovrebbero essere seguiti nel postoperatorio in unità di cura intensiva-subintensiva, probabilmente fino a che il Clopidogrel non viene ripreso e l effetto antiaggregante raggiunto (decisione da valutare con approccio individuale). Howard-Alpe GM, et al. Coronary artery stents and non-cardiac surgery. Br J Anaesth 2007;98:560 (6) Principi e regole di comportamento nei pazienti con STENT CORONARICO RACCOMANDAZIONI 2007 della AHA (American Heart Association), ACC (American College of Cardiology), SCAI (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions), ACS (American College of Surgeons), e ADA (American Dental Association) e della TASK FORCE FRANCESE DEL 2006 per EVITARE la SOSPENSIONE PREMATURA e pericolosa della DOPPIA ANTIAGGREGAZIONE nei pazienti con stent coronarico. Grines CL, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007;49:734. Brilakis ES, et al. Perioperative management of patients with coronary stents. J Am Coll Cardiol 2007;49:2145. Fleisher LA, et al. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2007;50:e159. INFORMAZIONE e CONSAPEVOLEZZA = il paziente e tutti i medici che si trovano a trattare pazienti con stent coronarici devono essere bene informati ed istruiti sui rischi trombotici, la necessità ed i tempi della doppia antiaggregazione, e le conseguenze disastrose in caso di discontinuazione precoce e non necessaria della antiaggregazione. CONSULTARE IL CARDIOLOGO = nei pazienti portatori di stent coronarico in cui viene considerata la sospensione della terapia antiaggregante per un intervento chirurgico, una procedura invasiva, o un evento emorragico, prima di sospendere la terapia antiaggregante bisogna sempre consultare il cardiologo al fine di chiarire il rischio trombotico del paziente, valutare il rischio emorragico e discutere collegialmente la strategia di trattamento. STENT ed INTERVENTO CHIRURGICO noto da programmare = nei pazienti candidati a stent coronarico che probabilmente dovranno essere sottoposti ad intervento chirurgico o procedure invasive nei successivi 12 mesi bisogna prendere in considerazione l impianto di uno stent metallico nudo (che richiede una antiaggregazione doppia per 4 settimane) anziché l uso sistematico di uno stent medicato. POSTICIPARE gli INTERVENTI CHIRURGICI = nei pazienti portatori di stent che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici/ procedure invasive elettive con significativo rischio emorragico (che richiederebbero la sospensione temporanea della antiaggregazione), se tali interventi/procedure sono differibili essi vanno posticipati fino a che il paziente non ha terminato il periodo completo di doppia antiaggregazione (1 mese per gli stent metallici nudi, 12 mesi per gli stent medicati). I pazienti con stent coronarico in TAA non dovrebbero mai sospendere l ASA. Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316. Albaladejo P, et al. Perioperative management of antiplatelet agents in patients with coronary stents: recommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580. Grines CL, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:734. Hodgson JMcB, et al. Late stent thrombosis: considerations and practical advice for use of drug-eluting stents: a report from the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Drug-eluting stent Task Force (Clinical Alert). Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:327. Silber S, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2005;26:804.

14 ' Si riporta (adattato) lo schema suggerito dall ESC Poldermans D, et al (The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. European Heart Journal 2009;30:2769. (7) EVIDENZE SCIENTIFICHE Le evidenze scientifiche in tema di gestione dei pazienti in TAA che devono affrontare interventi chirurgici o procedure invasive, specie se a rischio emorragico alto, sono piuttosto deboli (1 solo RCT) per cui non è possibile definire quale sia la strategia ottimale da seguire nei differenti contesti clinci. 7.1 Pazienti in terapia MONO-antiaggregante: SOSPENSIONE o CONTINUAZIONE della TAA? Al momento vi è solo 1 studio prospettico randomizzato (RCT) del 2010 in cui è stata messa a confronto la CONTINUAZIONE della TERAPIA ANTIAGGREGANTE con l ASSUNZIONE di PLACEBO nel periodo PERIOPERATORIO. Si tratta di uno studio svedese del 2010 in cui 220 pazienti giudicati al alto rischio cardiovascolare (per cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, insufficienza renale, pregresso TIA/ictus, o diabete mellito) e quindi con necessità di condurre una terapia antiaggregante con ASA 75 mg/die candidati ad intervento chirurgico non cardiaco sono stati randomizzati: 109 pazienti hanno assunto l ASA nel periodo perioperatorio, 111 pazienti hanno assunto il placebo (esattamente il periodo di studio è stato 7 giorni prima dell intervento e 3 giorni dopo l intervento); i pazienti sono stati seguiti in un follow-up di 30 giorni. Gli interventi chirurgici considerati sono stati interventi elettivi a rischio cardiaco alto (definito come rischio cardiaco > 5%, relativo a procedure con importanti movimenti di fluidi quali interventi all esofago, al fegato, al pancreas) o rischio cardiaco intermedio (definito come rischio cardiaco dell 1-5%, quali chirurgia della testa e del collo, chirurgia intratoracica e intraperitoneale, chirurgia ortopedica, chirurgia prostatica); la chirurgia addominale ha rappresentato il 22% dei pazienti in ASA ed il 25% dei pazienti in placebo; i pazienti sottoposti a chirurgica vascolare sono stati esclusi poiché la Società Vascolare Svedese raccomanda la continuazione dell ASA nel perioperatorio. Durante lo studio è stato introdotto un emendamento nel protocollo ed anche i pazienti con stent coronarico sono stati esclusi dallo studio. L end point primario è stato la comparsa di danno miocardico documentato con il monitoraggio della troponina. Tale evento è occorso nel 3.7% dei pazienti che hanno assunto l ASA vs il 9% dei pazienti che hanno assunto il placebo (differenza però statisticamente non significativa, P=0.1). L end point secondario definito come eventi avversi cardiaci maggiori (MACE= infarto miocardico acuto, aritmia severa, arresto cardiaco, morte cardiovascolare) è occorso nell 1.8% dei pazienti in ASA vs 9.0% dei pazienti in placebo (P=0.02, NNT 14). Non vi sono stati MACE nel sottogruppo dei pazienti con precedente PCI. Nella maggior parte dei casi gli eventi MACE sono stati precoci nel postoperatorio. Eventi neurologici (TIA/ictus) sono stati uguali nei due gruppi (2 per

15 gruppo). Non vi sono state differenze significative nella frequenza di eventi emorragici nei due gruppi (ma i ricercatori specificano che lo studio non è stato di potenza statistica tale da valutare in modo significativo questo effetto); 2 pazienti nel gruppo ASA sono stati rioperati per emorragia (dopo chirurgia prostatica) vs nessuno del gruppo placebo (P=0.24); la valutazione del grado di emorragia intraoperatoria non ha mostrato differenze nei due gruppi. Lo studio è stato interrotto dopo la randomizzazione dei primi 220 pazienti, quando in realtà era previsto l arruolamento di 540 pazienti; ciò è stato dovuto principalmente alla comparsa di nuove raccomandazioni sui pazienti ad alto rischio a continuare l ASA nel perioperatorio; inoltre vi è stata una ulteriore difficoltà nel reclutamento di pazienti eligibili, specialmente dopo l emendamento di escludere i pazienti con stent coronarico. Lo studio quindi non è stato di potenza statistica tale da dimostrare una riduzione del rischio di danno miocardico con la continuazione dell ASA. Le conclusioni degli autori sono che nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare in terapia antiaggregante che vanno incontro a chirurgica non cardiaca la continuazione perioperatoria dell ASA riduce il rischio di eventi avversi cardiaci maggiori senza aumentare le complicanze emorragiche. Gli autori ritengono che il loro studio supporti la raccomandazione che l ASA dovrebbe essere continuata nel perioperatorio nei pazienti ad alto rischio. Lo studio però non ha avuto una potenza statistica adeguata per accertare con certezza l'aumento delle complicanze emorragiche. Oscarsson A, et al. To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial. Br J Anaesth 2010:104:305. NON VI SONO STUDI PROSPETTICI DI COORTE che abbiano investigato e quantificato i benefici ed i rischi della sospensione perioperatoria della terapia antiaggregante rispetto alla continuazione della stessa, che possano guidare il processo decisionale e dare fondamento alle scelte terapeutiche. Nella METANALISI di Burger del 2005 considerando che, con la possibile eccezione della chirurgia intracranica e prostatica, la continuazione dell ASA nel perioperatorio non aumenta la gravità degli episodi emorragici né la mortalità (aumentando la frequenza delle emorragie) si conclude che l ASA dovrebbe essere sospesa nel perioperatorio solo nei casi in cui la sua continuazione possa causare un rischio emorragico con aumento della mortalità o sequele comparabili a quelle dei rischi cardiovascolari correlati alla sua sospensione; sono necessari con urgenza dei trial controllati. Burger W, et al. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention-cardiovascular risks after its perioperative with-drawal versus bleeding risks with its continuation review and meta-analysis. J Intern Med 2005;257:399. Secondo Chassot (2007) il rischio di sospendere la terapia antiaggregante nel preoperatorio appare generalmente superiore al rischio emorragico legato alla sua continuazione. Pertanto, anche se ciascun caso deve essere affrontato con un approccio individuale discutendo i rischi e le scelte tra cardiologo, chirurgo ed anestesista, è necessario rivedere la prassi secondo cui tutti gli antiaggreganti vengono sospesi prima di un intervento chirurgico, riservando questa scelta solo agli interventi in cui può avvenire una emorragia clinicamente grave in uno spazio chiuso. Chassot PG, et al.perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99: TERAPIA PONTE Per quanto concerne la posibilità di una sospensione breve della terapia antiaggregante e sostituzione della stessa con una TERAPIA PONTE (come per la terapia anticoagulante) non esistono al momento evidenze scientifiche valide che supportino questo approccio. Infatti non vi sono studi con alti livelli di evidenza che abbiano investigato efficacia e sicurezza di una qualche forma di terapia ponte nei pazienti in cui si ritiene opportuno sospendere l antiaggregazione. I farmaci che potrebbero essere utili come terapia ponte sono: 1. farmaci anticoagulanti, in particolare le EBPM a dosaggio scoagulante, subscoagulante o profilattico 2. FANS per os (sfruttando la loro parziale e reversibile attività antiaggregante) 3. antagonisti della glicoproteina GP IIb/IIIa in infusione ev Dunque non essendoci evidenze scientifiche robuste, non è possibile formulare delle raccomandazioni basate sull evidenza e le indicazioni fornite da autori e società scientifiche sono diverse e non coincidenti; ovvero non vi è consenso in merito alla terapia ponte. In particolare nelle linee guida 2007 della ACC/AHA sui pazienti con stent coronarico si precisa che non vi è evidenza che il warfarin, antitrombotici, o gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa riducano il rischio di trombosi dello stent dopo la sospensione degli antiaggreganti orali. Fleisher LA, et al. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2007;50:e159. L ACCP 2008 per il momento ritiene di non suggerire alcuna terapia ponte nei casi in cui il trattamento antiaggregante orale debba essere sospeso preoperatoriamente per l alto rischio emorragico della procedura (grado 2C).

16 ( Patrono C, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(Suppl. 3):234S. EBPM La sostituzione dell ASA con EBPM non è certo che offra una reale protezione contro i rischi di trombosi coronarica o di stent coronarico. Non vi sono dati a favore dell efficacia della sostituzione del Clopidogrel con EBPM nei pazienti ad alto rischio coronarico. Ciononostante in molte realtà le terapie antiaggreganti sospese nel preoperatorio vengono sostituite con EBPM sulla base delle evidenze di efficacia dell eparina nei pazienti con angina instabile e sindrome coronarica acuta NSTEMI (non ST elevation myocardial infarction). Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316. Antman EM, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischaemic events in unstable angina/ non-q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999;100:1593. La French Task Force composta da un gruppo multidisciplinare di esperti (cardiologi, ematologi, chirurghi ed anestesisti) promossa dalla Società Francese di Anestesia e Rianimazione, ammette la possibilità di attuare una terapia ponte, e considera come opzioni: un FANS quale il flurbiprofene 50 mg x2/die, da sospendere 24 ore prima dell intervento, una EBPM a dosaggio scoagulante/subscoagulante ( UI/kg x 2/die). Albaladejo P, et al. Perioperative management of antiplatelet agents in patients with coronary stents: recommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580. FANS Tutti i FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei) inibiscono, come l ASA, la cicloossigenasi 1 (COX1) e quindi esercitano tra l altro un azione antiaggregante piastrinica. Vi sono però alcune differenze rispetto all ASA: l inibizione è di tipo reversibile e quindi cessa alla sospensione del FANS; quindi l effetto antiaggregante (considerando la breve emivita di alcuni FANS) è in genere di breve durata. l effetto è dose dipendente (mentre nel case dell ASA l effetto è on-off). Per questi motivi vi è un razionale per utilizzare un FANS come terapia ponte, ovvero in sostituzione dell ASA, per fornire al paziente una protezione antiaggregante-antitrombotica nel periodo che intercorre tra la sospensione preoperatoria dell ASA e l intervento chirurgico. Dunque la scelta di un FANS a breve emivita quale l indobufene o il flurbiprofene appare ragionevole. Tuttavia sebbene i FANS possano essere in teoria degli ideali sostituti dell ASA nel preoperatorio le evidenze scientifiche a favore della loro efficacia mancano; ovvero l impiego è attraente ma non è clinicamente validato. Lecompte T, Hardy JF. Antiplatelet agents and perioperative bleeding. Can J Anaesth 2006;53(suppl):S103. Collet JP, Montalescot G. Premature withdrawal and alternative therapies to dual oral antiplatelet therapy. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl G):G46. In FRANCIA il FLURBIPROFENE (Cebutid 50 mg) è approvato come terapia sostitutiva all ASA nei pazienti con coronaropatia che devono sospendere l ASA in caso di intervento chirurgico; viene generalmente somministrato alla dose di 50 mg per os x 2/die, somministrando l ultima dose 24 ore prima dell intervento. Secondo Chassot (2007) l impiego di un FANS quale l ibuprofene o l indobufene, il cui effetto inibitorio sul COX1 è reversibile e si risolve in 24 ore, può essere considerato come terapia ponte per fornire una copertura antiaggregante nel periodo di sospensione preoperatoria dell ASA. Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316. La French Task Force composta da un gruppo multidisciplinare di esperti (cardiologi, ematologi, chirurghi ed anestesisti) promossa dalla Società Francese di Anestesia e Rianimazione, ammette la possibilità di attuare una terapia ponte, e considera come opzioni: un FANS quale il flurbiprofene 50 mg x 2/die, da sospendere 24 ore prima dell intervento, una EBPM a dosaggio scoagulante/subscoagulante ( UI/kg x 2/die). Albaladejo P, et al. Perioperative management of antiplatelet agents in patients with coronary stents: recommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580. Nel 2007 è stato pubblicato uno studio in cui è stato comparato l effetto antiaggregante dell ASA (100 mg/die) e del

17 dexibuprofene (enantiomero S+ dell ibuprofene) 800 mg/die, su soggetti sani; i risultato sono stati che entrambi i farmaci inibiscono le piastrine con la medesima intensità con la differenza che nel caso del dexibuprofene le piastrine recuperavano la loro funzione dopo 24 ore dalla sospensione. Il lavoro in questione, pur non autorizzando l impiego dell ibuprofene come sostituto dell ASA in una terapia ponte, fornisce una evidenza interessante circa l efficacia antiaggregante dell ibuprofene ed il suo l effetto reversibile in breve tempo. Gonzalez-Correa JA, et al. Effects of dexibuprofen on platelet function in humans. Comparison with low-dose Aspirin. Anesthesiol 2007;106:218. Questo lavoro è anticipato da un editoriale molto interessante di Samama. Se da un lato viene evidenziata la possibilità che i FANS possano fornire una protezione antitrombotica in sostituzione dell ASA, di fatto Samama sposta il fulcro del problema sulla reale necessità di sospendere l ASA prima di un intervento chirurgico; ovvero il problema non è tanto quello di trovare un sostituto dell ASA nel preoperatorio, quanto di mettere in discussione la pratica troppo routinaria di sospendere l ASA e considerare che nella maggior parte dei casi non sembrerebbe necessario sospendere l ASA. Samama afferma Available published data, which are admittedly still too scarce, seem now to favor the maintenance of antiplatelet treatment, in particular aspirin, in many clinical situations. Samama CM. Preoperative nonsteroidal anti-inflammatory agents as substitutes for aspirin: already too late? Anesthesiology. 2007;106:205. INIBITORI della GP IIb/IIIa ev (Tirofiban, Eptifibatid) Nei pazienti con stent coronarico ad alto rischio la sostituzione del CLOPIDOGREL con un INIBITORE della GP- IIb/IIIa (tirofiban o eptifibatid) è stata suggerita empiricamente. Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316. Broad L, et al. Successful management of patients with a drug-eluting stent presenting for elective noncardiac surgery. Br J Anaesth 2007;98:19. Newsome LT, et al. A protocol for the perioperative management of patients with intracoronary drug-eluting stents. Anesthesia Patient Safety Foundation. APSF Newsletter 2006;4:81. Broad e coll (2007) hanno impiegato un protocollo di terapia ponte in tre casi di pazienti con stent coronarico medicato da sottoporre a chirurgia non cardiaca, che prevede la sospensione preoperatoria del Clopidogrel, la sua sostituzione con Tirofiban ed eparina e.v. da sospendere 6 ore prima della chirurgia; ripresa nel postoperatorio del Clopidogrel con dose di carico; l ASA non viene sospesa. Broad L, et al. Successful management of patients with a drug-eluting coronary stent presenting for elective, non-cardiac surgery. Br J Anaesth 2007;98:19. All Ospedale Niguarda di Milano è stato approvato dal Comitato etico (14/4/2008) un protocollo di terapia ponte con il tirofiban ev nei pazienti in trattamento con ASA e Clopidogrel per stent coronarico da sottoporre a chirurgia non cardiaca non differibile, che prevede la sospensione di entrambi gli antiaggreganti 5 giorni prima dell intervento e la loro sostituzione con tirofiban ev; quest ultimo viene interrotto 3-6 h prima della chirurgia; ripresa del tirofiban 3 h dopo la fine della chirurgia, e alla ripresa della canalizzazione intestinale ripresa del Clopidogrel e dell ASA e sospensione del tirofiban. D Urbano M, et al. Unplanned surgery after drug eluting stent implantation: a strategy for safe temporary withdrawal of dual oral antiplatelet therapy. J Cardiovasc Med 2008;9:737. E'in corso un RCT, lo Studio STRATAGEM (Strategy for Managing Antiplatelet Therapy in the Perioperative Period of Non Coronary Surgery). NCT Si tratta di uno studio prospettico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, francese (previsti 1500 pazienti, 50 centri partecipanti). SETTING: pazienti in TAA per profilassi secondaria motivata da una patologia cardiovascolare sintomatica stabile (coronaropatia, ictus, TIA, arteriopatia periferica) e candidati a chirurgia non cardiaca a rischio intermedio o alto. SPERIMENTAZIONE: i pazienti sospendono la terapia antiaggregante orale 10 giorni prima della chirurgia; il braccio sperimentale assume ASA a basse dosi nei 10 giorni preoperatori; il braccio di controllo assume il placebo; nel postoperatorio la terapia antiaggregante orale viene ripresa secondo la prassi del singolo centro.

18 (8) SINTESI ) 1. Ogni reparto deve avere un REFERENTE in tema di profilassi antitromboembolica, terapia ponte e terapia antiaggregante. 2. Mancando evidenze scientifiche robuste non è possibile stabilire quale sia il regime di trattamento ottimale dei pazienti in TAA da sottoporre ad interventi chirurgici/procedure invasive nelle diverse situazioni cliniche. Esiste solo uno studio RCT relativo alla continuazione dell'asa in confronto con il placebo. Le raccomandazioni/suggerimenti sulla gestione perioperatoria della TAA si basano perciò principalmente su studi osservazionali e sul consenso di esperti. 3. Molte procedure chirurgiche possono essere eseguite senza sospendere l'asa; l'assunzione di ASA non controindica un blocco neuroassiale da parte dell'anestesista o una endoscopia digestiva anche con biopsia. 4. Il clopidogrel (Plavix) aumenta significativamente i rischi emorragici di una procedura invasiva pertanto andrebbe sospeso; non essendoci dati di sicurezza esso controindica un blocco neuroassiale. 5. Mono-antiaggregazione per una prevenzione primaria: la TAA può essere continuata o sospesa a seconde delle preferenze del chirurgo. 6. Mono-antiaggregazione per una prevenzione secondaria (pregresso IMA, pregressa rivascolarizzazione coronarica, pregresso ictus ischemico): la TAA andrebbe continuata nel periodo perioperatorio; se si esegue una procedura maggiore e/o ad alto rischio emorragico si può considerare di attuare una sospensione breve (sospensione 5 giorni prima e ripresa precoce nel postoperatorio ad emostasi assicurata), per i pazienti con stent coronarico vedi punto successivo. 7. I pazienti in mono-antiaggregazione per prevenzione secondaria dopo stent coronarico rappresentano una categoria particolare; in tali pazienti la TAA non dovrebbe essere sospesa nel preoperatorio e andrebbe ripresa precocemente nel postoperatorio ad emostasi assicurata; se il chirurgo ritenga opportuna la sospensione della TAA per l alto rischio emorragico della procedura, tale sospensione va sempre concordata con il cardiologo che consiglierà la strategia di trattamento sul singolo caso; in sintesi nei casi in cui si preveda la sospensione preoperatoria della TAA bisogna sempre eseguire una consulenza cardiologica preoperatoria per un approccio individualizzato. 8. Doppia-antiaggregazione per stent coronarico durante la fase di endotelizzazione (prevenzione della trombosi precoce: 1 mese per gli stent metallici, 12 mesi per gli stent medicati) le decisioni sono più difficili: La chirurgia differibile va posticipata dopo il completamento della doppia antiaggregazione: almeno 6 settimane dopo stent metallico nudo e almeno 12 mesi dopo stent medicato. Se il paziente deve essere sottoposto a stent coronarico ed è noto che abbia necessità di essere sottoposto a chirurgia non differibile (es. per neoplasia) si deve optare per uno stent metallico nudo rispetto ad uno stent medicato, poichè il primo richiede solo 1 mese di doppia antiaggregazione. In caso di chirurgia non differibile durante il periodo di doppia antiaggregazione il rischio di trombosi dello sent da sospendione della TAA è alto pertanto bisogna sempre consultare il cardiologo per un approccio individualizzato e concordato tra chirurgo, cardiologo ed anestesista (a seconda del rischio trombotico coronarico e del rischio emorragico dell intervento si potrà decidere di eseguire la procedura con la doppia antiaggregazione in atto, oppure sospendere solo il clopidogrel, oppure sospendere in toto o in parte la doppia antiaggregazione ed attuare una terapia ponte individualizzata). Considerare di seguire il primo postoperatorio in Unità di Terapia Intensiva. 9. Mancano evidenze scientifiche robuste su efficacia e sicurezza di una terapia ponte con EBPM sc (proposta da autori francesi), FANS per os (proposti da autori francesi), inibitori GP IIb/IIIa ev (segnalazioni di letteratura, protocollo del Niguarda) L'impiego di tali terapie ponte può essere deciso con approccio individuale sul singolo paziente con consultazione tra cardiologo, chirurgo, anestesista. 10. Estrema attenzione deve essere posta, specie nei pazienti con stent coronarico, ad evitare complicanze

19 * emorragiche perioperatorie poiché esse, oltre a costituire una fonte diretta di morbidità anche grave, determinerebbero una sospensione dell'antiaggregazione, aumentando così il rischio trombotico. (9) BIBLIOGRAFIA LINEE GUIDA Francesi 2006: French Task Force, a multidisciplinary group of experts (cardiologists, haematologists, surgeons and anaesthesiologists) met in December 2005 under the auspices of the French Society of Anaesthesiology and Intensive Care (SFAR), Albaladejo P, et al. Perioperative management of antiplatelet agents in patients with coronary stents: recommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580. LINEE GUIDA ACCP (American College of Chest Physicians) 2008: Douketis JD, et al. The perioperative management of antithrombotic therapy. Chest 2008;133:299. LINEE GUIDA ESC (European Society of Cardiology) e ESA (European Society of Anestesiology) 2009: Poldermans D, et al (The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Noncardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. European Heart Journal 2009;30:2769. REVISIONE SISTEMATICA e META-ANALISI: Burger W, et al. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular preventioncardiovascular risks after its perioperative with-drawal versus bleeding risks with its continuation review and meta-analysis. J Intern Med 2005;257:399. Spahn DR, et al. Coronary stents and perioperative anti-platelet regimen: dilemma of bleeding and stent thrombosis. Br J Anaesth 2006; 96: 675. REVISIONE SISTEMATICA e META-ANALISI: Biondi-Zoccai GGL, et al. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J 2006;27:2667. Grines CL, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007;49:734. Howard-Alpe GM, et al. Coronary artery stents and non-cardiac surgery. Br J Anaesth 2007;98:560. Chassot PG, et al. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316. D'Urbano M, et al. Unplanned surgery after drug eluting stent implantation: a strategy for safe temporary withdrawal of dual oral antiplatelet therapy. J Cardiovasc Med 2008;9:737. TRIAL PROSPETTICO RANDOMIZZATO: Oscarsson A, et al. To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial. Br J Anaesth 2010:104:305.

20 (10) SCHEDA INFORMATIVA per il PAZIENTE Un elevato numero di pazienti assumono oggi una terapia antiaggregante piastrinica. I farmaci più usati sono: l'aspirina (nomi analoghi: Ascriptin, Cardirene, Aspirinetta, Cardioaspirin) la TICLOPIDINA (Tiklid) il CLOPIDOGREL (Plavix) Questi farmaci bloccano la funzione delle piastrine, che sono particelle del sangue essenziali per poter arrestare le emorragie e che sono implicate anche nei processi di chiusura delle arterie (con rischi di comparsa di infarto, morte cardiaca, ischemia cerebrale, ictus). Questi farmaci, impedendo l'aggregazione delle piastrine, riducono il rischio di eventi trombotici arteriosi (effetto benefico), ma nel contempo rendono più facili le emorragie. Le principali indicazioni ai farmaci antiaggreganti sono: la PREVENZIONE PRIMARIA di eventi cardiovascolari maggiori (es. ictus ischemico, infarto) in pazienti asintomatici. la PREVENZIONE SECONDARIA di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti che hanno già avuto un evento clinico. la PREVENZIONE DELLA TROMBOSI DEGLI STENT CORONARICI (trombosi precoce e tardiva) Quando un paziente in terapia antiaggregante deve essere sottoposto ad una procedura invasiva o un intervento chirurgico che presenta rischi emorragici si pone il problema se è opportuno sospendere i farmaci antiaggreganti per evitare complicanze emorragiche, poiché tale sospensione esporrebbe il paziente al rischio trombotico cardiovascolare. Su questo argomento non vi sono evidenze scientifiche univoche per cui la modalità di gestione ottimale della terapia antiaggregante piastrinica nelle diverse situazioni cliniche non è del tutto nota, e le raccomandazioni fornite dalla letteratura si basano principalmente su studi osservazionali e consenso di esperti. La modalità di gestione della terapia antiaggregante piastrinica a Lei proposta è stata scelta sulla base di linee guida interne elaborate e condivise da un gruppo multidiscliplinare sulla base della letteratura disponibile e dell'esperienza clinica. Le opzioni possibili sono: Paziente che assume 1 SOLO FARMACO ANTIAGGREGANTE in PROFILASSI PRIMARIA. sospensione del farmaco giorni prima dell'intervento. Paziente che assume 1 SOLO FARMACO ANTIAGGREGANTE in PROFILASSI SECONDARIA. prosecuzione del farmaco... sospensione del farmaco giorni prima dell'intervento. in caso di stent coronarico, prosecuzione TAA... consulenza cardiologica Paziente che assume 2 FARMACI ANTIAGGREGANTI per stent coronarico metallico nelle prime 6 settimane, o stent coronarico medicato nei primi 12 mesi). consulenza cardiologica... La gestione postoperatoria della terapia antiaggregante terrà conto del rischio trombotico di base, del rischio emorragico del paziente, dei tempi di ripresa della terapia orale. La modalità di gestione della terapia antiaggregante piastrinica consigliata cercherà di contenere i rischi cardiovascolari e nel contempo limitare le complicanze emorragiche anche gravi della procedura invasiva/intervento chirurgico a cui verrà sottoposto; tuttavia contenere-limitare i rischi non vuol dire annullarli; quindi ugualmente nel periodo perioperatorio potranno verificarsi: un EVENTO TROMBOTICO CARDIOVASCOLARE, come trombosi di uno stent, infarto miocardico, ischemia cerebrale, ictus cerebrale, mortalità cardiovascolare. un EVENTO EMORRAGICO che può necessitare di un reintevento chirurgico o di altre procedure invasive e trasfusioni di sangue.