Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-norepinefrina

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1 ANTIDEPRESSIVI IN GRAVIDANZA: PROBLEMI DI SICUREZZA ASSOCIATI ALL UTILIZZO DI INIBITORI DEL REUPTAKE DI SEROTONINA E ALTRI FARMACI SEROTONINERGICI-NORADRENERGICI Durante la gravidanza, la donna va incontro a notevoli mutazioni biologiche, fisiologiche e psicologiche (a volte di tipo ansioso e/o depressivo) con una prevalenza che va dal 9% al 16%. Molto spesso alcune donne richiedono una terapia farmacologica antidepressiva poiché possono cadere in forme di depressione, proprio durante la gravidanza oppure nel periodo post-partum. Se da un lato l approccio farmacologico può comportare un rischio teratogenetico e di tossicità neonatale, dall altro è ormai accertato che le conseguenze di un disturbo psichico non trattato sono numerose e clinicamente importanti. Infatti, la depressione può essere associata a un aumentato rischio di parto prematuro, basso peso alla nascita, parto cesareo e ritardo nello sviluppo del feto. Il Trattamento antidepressivo sembra essere una possibilità per queste donne, anche se garantire la sicurezza per la madre e per il feto, può rappresentare una sfida (1). Una donna può anche rimanere incinta durante una terapia farmacologica antidepressiva e, in questo caso, si pensa non sia sempre un bene interrompere immediatamente la somministrazione dei farmaci. Un recente studio ha, infatti, dimostrato che l interruzione del trattamento farmacologico, durante la gravidanza, aumenta considerevolmente il rischio di recidive (2). Gli antidepressivi non sono del tutto sconsigliati durante la gravidanza ma il loro uso deve essere valutato attentamente caso per caso e monitorato costantemente. Gli studi sulla sicurezza degli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) e di altri antidepressivi serotonergici-noradrenergici, utilizzati durante la gravidanza, sono in continua evoluzione. Quest articolo passa in rassegna la letteratura disponibile sui problemi di sicurezza principali associati all'uso di SSRI e altri antidepressivi serotonergici-noradrenergici, durante la gravidanza. Le linee guida dell American Academy of Pediatrics, per quanto riguarda l'uso di psicofarmaci in gravidanza, raccomandano l'uso della dose più bassa in grado di garantire un adeguato controllo della depressione. In uno studio osservazionale dei Paesi Bassi è emerso che, in una coorte di 29,005 donne in gravidanza, il 2% del campione aveva ricevuto antidepressivi durante il primo trimestre di gravidanza, e ~ 1,8% aveva assunto questi farmaci nel secondo trimestre. Quasi il 60% delle donne che avevano utilizzato antidepressivi prima della gravidanza, aveva interrotto il trattamento con questi farmaci nel primo trimestre e l'11% lo aveva fatto in seguito. Tra le donne che utilizzavano antidepressivi durante la gravidanza, un terzo aveva iniziato il farmaco durante la gestazione. Si è visto che la Paroxetina e la fluoxetina erano gli antidepressivi più frequentemente utilizzati (48% e il 12%, rispettivamente). E emerso inoltre che la durata dell uso di inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) e la dose

2 totale definita giornaliera, prescritta durante la gravidanza, tra il 2000 e il 2004, erano significativamente più alte rispetto a quelle prescritte tra il 1995 e il Un altro studio pubblicato di recente, utilizzando un database di tutte le gravidanze in Québec tra il 1998 e il 2002, ha reso evidente che il tasso di prescrizione di antidepressivi diminuisce notevolmente dal 6,6% nel periodo pre-gravidanza (12 mesi prima di gestazione) al 3,7% nel primo trimestre (3). Dopo il parto, i tassi di prescrizione di antidepressivo aumentano del 7,0% rispetto al periodo pre-gravidanza. Sebbene questi dati riflettano specifiche popolazioni, i tassi di antidepressivo utilizzati durante la gravidanza, sarebbero presumibilmente simili in altri paesi occidentali. Un numero sempre crescente di antidepressivi è diventato disponibile per l uso clinico (tab.1), la maggior parte dei quali agisce bloccando la ricaptazione della serotonina (5 idrossitriptamina [5-HT]) (1). Tab.1 FARMACI ANTIDEPRESSIVI TCA Antidepressivi triciclici IMAO Inibitori delle mono-amino-ossidasi SSRI Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina NaRI Inibitori della ricaptazione della noradrenalina SNRI Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-norepinefrina NaSSA Antidepressivi specifici noradrenergici e serotoninergici

3 NDRI Inibitori del reuptake della nor-epinefrina e della dopamina SSREs Farmaci che aumentano selettivamente la ricaptazione della serotonina. In base alla loro specificità, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono essere classificati come gli SSRI e quelli della ricaptazione della serotonina-norepinefrina SNRI (Tab.2). Tab.2 SSRI SNRI Meccanismo d azione: Prevengono la ricaptazione della serotonina da parte del neurone presinaptico aumentando i livelli di 5- HT nello spazio sinaptico. Agiscono inibendo la ricaptazione sia della 5-HT sia della noradrenalina. Farmaci Fluoxetina Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram Escitalopram Venlafaxina Duloxetina Negli ultimi anni è aumentato notevolmente l'utilizzo degli antidepressivi specifici noradrenergici e serotoninergici (NaSSA) e degli inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NaRI) (tab.3).

4 Tab.3 NaSSA NaRI Meccanismo d azione: Bloccano i recettori adrenergici presinaptici α2 e i recettori per la serotonina, determinando un aumento della neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica. Bloccano la ricaptazione della noradrenalina. Farmaci: Mirtazapina Reboxetina Lo scopo del presente articolo è stato quello di rivedere recenti evidenze concernenti la sicurezza del trattamento con SSRI, SNRI, NaSSAs e NaRIs, durante la gravidanza, attraverso l analisi della letteratura presente su MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, dal 1966 fino ad aprile In particolare dalla letteratura analizzata, emerge che, l esposizione a queste classi di farmaci, può essere associata a una serie di eventi avversi (tab.4) (1). Tab.4 Eventi avversi associati a esposizione a farmaci antidepressivi durante la gravidanza. - Aborto Spontaneo; - Malformazioni maggiori; - Malformazioni minori; - Sindrome comportamentale neonatale; - Ipertensione polmonare persistente.

5 Sono state riportate numerose alterazioni in neonati, in seguito ad uso materno di SSRI e di altri antidepressivi serotoninergici-noradrenergici durante la gravidanza. Rischi di gravi malformazioni, malformazioni cardiache, in particolare, sono emersi per quanto riguarda la paroxetina. Tuttavia, la relazione causale tra esposizione a farmaci antidepressivi e questi eventi avversi è oggetto di dibattito, e i risultati contrastanti degli studi disponibili rendono difficile quantificare il rischio. Il potenziale teratogeno della paroxetina è maggiore rispetto agli altri farmaci appartenenti alla classe degli SSRI, anche se i risultati di studi recenti suggeriscono che altri farmaci di questa classe devono essere usati con cautela. Di conseguenza, alcune agenzie di regolamentazione e società scientifiche consigliano un uso prudente o la non assunzione della paroxetina per il trattamento della depressione durante la gravidanza. Diversi studi hanno trovato un rischio moderatamente aumentato di aborto spontaneo con l'uso di SSRI e altri antidepressivi serotoninergici/noradrenergici. L esposizione in utero ai farmaci SSRI a partire dall'ultimo trimestre di gravidanza è stata associata ad una sindrome comportamentale neonatale auto-limitante. L'apparente aumento di questa sindrome potrebbe riflettere una maggiore frequenza dell'impiego dei farmaci SSRI durante la gravidanza, anche se questo resta da determinare. Tutti i bambini con sindrome comportamentale neonatale devono essere attentamente monitorati nei primi giorni di vita per l'evoluzione clinica dei sintomi specifici. Una migliore comprensione della farmacodinamica e farmacocinetica degli SSRI e le conseguenze potenziali della loro assunzione sono necessarie, e vi è una necessità di ulteriori ricerche sulla sicurezza d'uso SSRI durante l'ultimo trimestre di gravidanza. Il potenziale di esposizione a SSRI capace di indurre alterazioni dello sviluppo neuro-comportamentale rimane indefinito, e ulteriori indagini sono necessarie. Prove a sostegno del rischio di complicanze emorragiche (per esempio, emorragia intracranica) in associazione con l'uso di SSRI e di altri antidepressivi serotoninergici/noradrenergici durante la gravidanza non sono ancora emerse. La possibilità di prolungamento dell'intervallo QT nei neonati esposti a SRI in gravidanza richiede ulteriori studi. La maggior parte dei dati disponibili sono inerenti all'uso di antidepressivi SSRI durante la gravidanza e ciò comporta, informazioni limitate riguardo altri antidepressivi. Pertanto, vi è la necessità di maggiori dati sulla sicurezza d'uso gestazionale di nuovi antidepressivi come escitalopram, mirtazapina e venlafaxina. Inoltre, vi è necessità di un miglioramento sostanziale della metodologia utilizzata per analizzare la sicurezza degli antidepressivi nelle donne in gravidanza, e per valutare il potenziale teratogeno di un farmaco. Per esempio, il potenziale contributo della gravità della depressione sugli esiti neonatali non può essere trascurato. In conclusione i dati disponibili indicano che gli antidepressivi SSRI e gli altri

6 serotoninergici/noradrenergici devono essere usati con cautela durante la gravidanza, con un attento follow-up dei neonati esposti a questi agenti nell utero (1). ALTRI EVENTI AVVERSI Tab.5 Altri eventi avversi Ipertensione polmonare persistente; Effetti sullo sviluppo neuro-comportamentale; Complicanze emorragiche; Prolungamento dell intervallo QT; Ipertensione polmonare persistente L'ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) è una malattia rara e potenzialmente mortale che si verifica in circa uno o due bambini ogni 1000 nati vivi. L'ipotesi che l'uso materno di SSRI, in particolare di fluoxetina, in gravidanza potesse essere un fattore di rischio per PPHN nasce da uno studio di coorte di Chambers et al (4) in cui due di settantatré bambini (2,7%), esposti alla fluoxetina, nel terzo trimestre di gravidanza, hanno sviluppato questa condizione. Il meccanismo potenziale di questo effetto avverso rimane sconosciuto, anche se potrebbe coinvolgere un azione diretta degli SSRI nei polmoni. In particolare, è emerso che elevati livelli circolanti di 5-HT nel feto e l accumulo di 5-HT nei polmoni fetali possono portare a vasocostrizione dei vasi polmonari o alla proliferazione del muscolo liscio polmonare, con un conseguente aumento della resistenza vascolare polmonare. Un altro potenziale meccanismo potrebbe comportare l'effetto inibitorio degli SSRI sulla sintesi di ossido nitrico, un potente vasodilatatore che svolge un ruolo nella regolazione del tono vascolare e sulla reattività, sia in utero sia durante le prime fasi di vita postnatale (1).

7 Tab.6 STUDI SCIENTIFICI METODI RISULTATI Chambers et al., 2006 (5) Uno studio caso-controllo (377 casi, 836 controlli) dei fattori di rischio per PPHN, con particolare attenzione all esposizione ai FANS e SSRI dopo la ventesima settimana di gestazione. Questo studio ha trovato un'associazione tra l'esposizione materna a SSRI (fluoxetina, paroxetina e sertralina) durante la gravidanza e l'insorgenza di PPHN. Al contrario, non è stata trovata alcuna associazione tra il rischio di PPHN e l'uso di SSRI (citalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina) prima della ventesima settimana di gestazione o l'uso di antidepressivi non SSRI (amitriptilina, imipramina, nortriptilina, bupropione, venlafaxina, e trazodone) per tutta la gravidanza. Kallén e Olausson, 2008 (6) Valutazione retrospettiva dei dati del Medical Birth Registry Svedese E stata provata un'associazione tra l'uso materno di SSRI in gravidanza e PPHN nei neonati nati a termine. Andrade et al., 2009 (7) Studio di coorte retrospettivo basato su dati del Registro Solo 5 casi di PPHN sono stati identificati nella coorte intera,

8 Ospedaliero degli Stati Uniti di 1104 neonati esposti ai farmaci SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza e 1104 neonati controllo senza esposizione a farmaci antidepressivi durante la gestazione. senza differenza di prevalenza tra casi e controlli. Nuove prove sono necessarie per determinare il reale rischio di PPHN associato all'impiego dei farmaci SSRI durante la gravidanza. Effetti sullo sviluppo neuro-comportamentale Sono stati identificati quattro studi (tab.7) che hanno valutato gli effetti a lungo termine sullo sviluppo dopo l'esposizione ai farmaci SSRI e ad altri antidepressivi serotoninergici/noradrenergici durante la gravidanza. Tab.7 STUDI SCIENTIFICI METODI RISULTATI Nulman et al., 1997 (8) Studio basato sul confronto del linguaggio cognitivo e dello sviluppo comportamentale di bambini le cui madri avevano utilizzato la fluoxetina (n = 55) o ACT (n = 80) durante la gravidanza e bambini controllo (n=84) nati da donne che erano state esposte ad agenti non teratogeni (acetaminofene, penicilline orali e radiografia dentale). All'età di 16 a 86 mesi, i bambini esposti non differivano significativamente dai controlli non esposti in termini di linguaggio cognitivo e per quanto riguarda lo sviluppo comportamentale, misurato sul Mental Development Index Bailey.

9 Nulman et al., 2002 (9) Studio basato sull applicazione di 10 diverse scale di valutazione di sviluppo neurologico, sui bambini di età compresa tra mesi, nati da madri esposte alla fluoxetina (n = 40) o TCAS (n = 46), durante la gravidanza, e sui neonati nati da 36 donne non depresse senza esposizione a questi farmaci. Non ci sono state differenze significative tra i due gruppi di bambini per quanto riguarda il temperamento, il comportamento, la reattività o lo stato d'animo. Oberlander et al., 2007 (10) Studio prospettico che ha valutato l esternalizzazione dei comportamenti nei bambini di quattro anni con prolungata esposizione prenatale ai farmaci SSRI (n = 22) rispetto ai controlli non esposti. Le misure principali di studio comprendevano l'umore materno, la durata dell'esposizione SSRI, i livelli di farmaco nel sangue del cordone ombelicale, la storia di uno scarso adattamento neonatale, e l'osservazione diretta di attenzione, attività e impulsività. Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi. Casper et al., 2003 (11) E stato dimostrato che

10 l'esposizione materna a farmaci SSRI (fluoxetina, sertralina, paroxetina e fluvoxamina), può essere associata a riduzione dello sviluppo psicomotorio e comportamentale. Complicanze emorragiche Poiché il sanguinamento può essere associato all'uso di SRI, una varietà di condizioni cliniche correlate al sangue sono state studiate in bambini nati da madri che avevano ricevuto antidepressivi serotoninergici durante la gravidanza. L emorragia intracranica è considerata una condizione non comune, almeno in neonati che non sono prematuri. I fattori predisponenti per l'emorragia intracranica nei neonati includono: Sindrome da stress respiratorio; Lesioni ipossiche; Danno da riperfusione; Aumento o riduzione del flusso ematico cerebrale; Grandi dimensioni della testa del feto, parto prematuro. Quattro case report hanno descritto emorragia subaracnoidea neonatale e/o emorragia intraventricolare dopo l'esposizione a SSRI in gravidanza. Tre delle madri avevano assunto paroxetina e una fluoxetina. Tuttavia, l emorragia intracranica rappresenta una possibile complicanza alla nascita. La connessione causale tra questi eventi avversi e l'esposizione al farmaco rimane incerta (1). Prolungamento dell intervallo QT Sembra che tra i farmaci SSRI, la fluoxetina sia in grado di indurre torsioni di punta negli esseri umani, mentre il citalopram sembra avere il potenziale per alterare la ripolarizzazione cardiaca. Dopo la pubblicazione di un case report di prolungamento dell'intervallo QT, in un neonato, dopo esposizione in utero a fluoxetina, uno studio retrospettivo di coorte, ha valutato il potenziale proaritmico degli SRI (paroxetina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina e venlafaxina) in 52 neonati esposti rispetto a 52 soggetti non esposti paragonati per età gestazionale (12). I neonati esposti agli

11 antidepressivi hanno avuto una media più lunga dell intervallo QT rispetto ai controlli non esposti, ma non ci sono stati casi di aritmia. Anche se questo studio non ha incluso valutazioni farmacospecifiche o di misurazione degli elettroliti sierici, le sue conclusioni hanno innescato un dibattito sulle possibili alterazioni nell elettrofisiologia cardiaca gestazionale associate all'uso degli antidepressivi studiati. Pertanto sono essenziali nuovi studi per approfondire queste osservazioni preliminari, stabilire la loro rilevanza clinica, e valutare se farmaci specifici possono comportare un rischio maggiore rispetto ad altri farmaci della stessa classe (1). BIBLIOGRAFIA 1. Marco T et al. Safety Concerns Associated With the Use of Serotonin Reuptake Inhibitors and Other Serotonergic/Noradrenergic Antidepressants During Pregnancy: A Review. Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, Cohen LS et al. Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA 2006 Feb 1; 295: Ramos E, Orarchi D, Rey E, et al. Prevalence and predictors of antidepressant use in a cohort of pregnant women. BJOG. 2007;114: Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, et al. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl j Med. 1996;335: Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al. Selective serotonin-reuptake Inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med. 2006;354: Kallen B, Olausson PO. Maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17:

12 7. Andrade SE, McPhillips H, Loren D, et al. Antidepressant medication use and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18: Nulman I, Rovet J, Stewart DE, et al. Neurodevelopment of children exposed In utero to antidepressant drugs. N EnglJ Med. 1997;336: Nulman I, Rovet J, Stewart DE, et al. Child development following exposure to tricyclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: A prospective, controlled study. Am J Psychiatry. 2002;159: Oberlander TF, Reebye P, Misn S, et al. Externalizing and attentional behaviors In children of depressed mothers treated with a selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant during pregnancy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: Casper RC, Fleisher BE, Lee-Ancajas JC, et al. Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drugs during pregnancy. J Pediatr. 2003; 142: Dubnov-Raz G, Juurlink DN, Fogelman R, et al. Antenatal use of selective serotoninreuptake inhibitors and QT Interval prolongation In newborns. Pediatrics. 2008;122:e710- e715.