IMMUNODEFICIENZE PR P IM I A M RIE I E O E R E ED E IT I A T RIE I

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1 IMMUNODEFICIENZE PRIMARIE O EREDITARIE

2 Neutrofili Granulociti Eosinofili Leucociti Monociti Linfociti Basofili T B T helper T citotossici Natural Killer

3 Valutazione delle componenti umorali del sistema immunitario

4 IMMUNODEFICIENZA quadro clinico e anatomo-patologico eterogeneo aumentata suscettibilità alle infezioni aumentata incidenza di neoplasie aumentata incidenza di manifestazioni autoimmuni IMMUNODEFICENZA PRIMITIVA O CONGENITA (dovuti ad un difetto ereditario) IMMUNODEFICIENZA SECONDARIA O ACQUISITA (causati da una noxa esterna)

5 IMMUNODEFICIENZA PRIMITIVA IMMUNITA NATURALE deficit dei fagociti deficit del complemento IMMUNITA SPECIFICA (dovuti ad un anomalo sviluppo, funzione effettrice o immunoregolatoria) deficit dell immunità umorale deficit dell immunità umorale (infezioni ricorrenti da piogeni, aumentata suscettibilità ad alcune infezioni virali e ad alcuni parassiti intestinali) deficit dell immunità cellulo-mediata (aumentata suscettibilità alle infezioni da virus, miceti, batteri intra-cellulari e protozoi; infezioni opportunistiche) deficit combinati

6 Le infezioni ricorrenti suggeriscono una diagnosi di immunodeficienza Storia di infezioni ricorrenti Da batteri piogeni legata prevalentemente a carenze anticorpali del complemento o fagocitarie Da virus legata prevalentemente a difetti della risposta mediata dai linfociti T

7 Genetic defects associated with immune deficiency or abnormalities Based on a review by Leonard, Curr Opin Immunol 2000;12: Downloaded from: StudentConsult (on 12 May :48 PM) 2005 Elsevier

8 Sindromi da immunodeficienza

9 Sindromi da immunodeficienza 9

10 Sindromi da immunodeficienza

11 Figure 16.1 The range of B cell deficiencies varies from a delayed maturation of normal immunoglobulin production, through single isotype deficiencies to X-linked agammaglobulinemia, where affected male children have no B cells and no serum immunoglobulins. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

12 Figure 16.2 The genes for many immunodeficiency diseases are located on the X chromosome. The genetic defects have been identified for all these diseases. (Adapted from Schwaber J, Rosen FS. X chromosome linked immunodeficiency. Immunodefic Rev 1990;2: ) Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

13 Difetti che coinvolgono le cellule B

14 Figure 16.3 In X-LA, affected male infants have no B cells and no serum immunoglobulins, except for small amounts of maternal IgG. In IgA deficiency, IgA-bearing B cells, and in some cases IgG2- and IgG4-bearing B cells, are unable to differentiate into plasma cells. People with HIgM lack IgG and IgA. In CVID, B cells of most isotypes are unable to differentiate into plasma cells. Black bars denote points of inhibition. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

15 B cells differentiate from lymphoid stem cells into naive B cells and may then be driven by antigen to become memory cells or plasma cells. Upon antigen stimulation, the B cell proliferates and develops into a plasma cell or a memory cell after a phase of proliferation, activation, and blast transformation. During early B cell development, the heavy chain gene (IgH) undergoes a DJ recombination, followed by a VDJ recombination. The recombined heavy chain is initially expressed with a surrogate light chain and the Igα and Igβ chains (CD79) to produce the pre-b cell receptor. Later, light chain genes undergo a VJ recombination and surface IgM is produced as the B cell receptor (BCR). Pre-B cells express cytoplasmic μ chains only. The immature B cell has surface IgM, and the mature B cell other immunoglobulin isotypes. The diagram also shows the time of expression of a number of B cell markers. Downloaded from: StudentConsult (on 12 May :48 PM) 2005 Elsevier

16 Difetti che coinvolgono le cellule B

17 Per l attivazione dei linfociti B è richiesto un secondo segnale Sindrome da iper-igm 17

18 Le cellule T adiuvanti stimolano la proliferazione e poi il differenziamento (switch isotipico) delle cellule B X X 18

19 PROTEIN AND GENE DEFECTS IN B-CELL DEVELOPMENT AND FUNCTION Da: C Cunningham-Rundles, PP Ponda. Molecular defects in T- and B-cell primary immunodeficiency diseases. Nat Rev Immunol. 2005, 5: 880.

20 AGAMMAGLOBULINEMIA DI BRUTON Malattia caratterizzata dall assenzaassenza di gammaglobuline nel siero; è causata dalla mutazione di un gene situato sul braccio lungo del cromosoma X che codifica per una tirosin-chinasi (btk) specificamente espressa dai linfociti durante le fasi di differenziazione dei linfociti B. Gli individui che presentano tale deficit hanno cellule pre-b con catene µ normali in cui non si verifica il successivo riarrangiamento delle catene leggere, a causa della mancata produzione di una btk funzionale. Quindi le cellule pre-b sono presenti in numero normale nel midollo osseo, mentre i linfociti B sono assenti o fortemente ridotti in circolo e nei tessuti linfoidi. Sono colpiti solo gli individui di sesso maschile, mentre le donne, che sono portatrici sane, presentano un fenotipo normale. I neonati sono asintomatici, per la presenza di immunoglobuline di origine materna.

21 IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE Questo gruppo di immunodeficit è caratterizzato da un difetto nella produzione anticorpale, ed è ereditato come tratto autosomico. E solitamente diagnosticato nella tarda infanzia o nell adolescenza. I livelli sierici di IgG ed IgA sono bassi, mentre circa la metà dei pazienti presenta livelli sierici di IgM normali. Il numero di linfociti B circolanti è normale o ridotto, e queste cellule possono proliferare in risposta alla stimolazione antigenica, ma non riescono a differenziarsi in plasmacellule. Diversamente dai pazienti con agammaglobulinemia legata al sesso, la proliferazione dei linfociti T in risposta ai mitogeni è diminuita nel 40% dei pazienti con immunodeficienza comune variabile. Questi pazienti presentano un alta incidenza di tumori linfoidi e a carico del tratto gastrointestinale, nonché di malattie autoimmuni. Questa immunodeficienza è stata attribuita a molteplici alterazioni, quali un difetto intrinseco dei linfociti B, o una deficitaria cooperazione da parte delle cellule T. Le cause molecolari sono note solo per un ristretto gruppo di pazienti. Ad esempio, in alcuni di questi sono state riscontrate delezioni del gene codificante ICOS (inducible T-cell costimulator), una proteina transmembrana espressa selettivamente sulla superficie dei linfociti T attivati. Il legame di ICOS al suo ligando induce un aumento nella proliferazione cellulare T e nella produzione di citochine, specialmente di IL-10, che è stata implicata nel differenziamento dei linfociti B in plasmacellule.

22 DEFICIT SELETTIVI DI ISOTIPI IG deficit selettivo di IgA: forma più comune di deficit selettivo di isotipi di Ig (incidenza di 1:800); deficit primario (modalità di trasmissione autosomica dominante o recessiva) o acquisito (in seguito all azione di farmaci o ad infezioni contratte durante la vita intrauterina); caratteristiche cliniche variabili, che vanno dalla normalità all aumentata incidenza di infezioni dell apparato respiratorio e gastrointestinale, associate ad una maggiore suscettibilità a malattie autoimmunitarie; patogenesi dovuta ad un blocco della differenziazione terminale dei linfociti B verso plasmacellule secernenti IgA, per ragioni non ancora chiarite (difetto intrinseco dei linfociti B o alterata funzione dei linfociti T helper). deficit selettivo delle sottoclassi di IgG: normali livelli totali di IgG totali, ma concentrazioni di una o più sottoclassi ridotte. deficit di IgG ed IgA con aumento delle IgM (sindrome da iper-igm): notevole carenza di IgG, IgA, e IgE sieriche, associata ad un marcato aumento di IgM, per mancato switch isotipico della catena pesante; linfociti B in circolo, esprimenti IgM di membrana, presenti in numero normale o aumentato; sono stati identificati diversi difetti molecolari responsabili di questa patologia, che nei due terzi dei casi è dovuta a una mutazione a carico del dominio extracellulare del CD40L, (espresso sulla superficie dei linfociti T attivati); in altri pazienti è stata individuata la mancata espressione di CD40 sulla superficie dei linfociti B, macrofagi e cellule dendritiche (in entrambi i casi, questi individui presentano anche una maggiore sensibilità verso infezioni opportunistiche).

23 Figure 16.6 There is a wide range of causes for T cell deficiencies, ranging from absence of lymphocytes, to enzyme deficiency, through to MHC deficiency. All affect the ability of T cells to function, which leads to combined T and B cell deficiency. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

24 Difetti di sviluppo dei linfociti T

25 PROTEIN AND GENE DEFECTS IN T-CELL DEVELOPMENT AND FUNCTION Da: C Cunningham-Rundles, PP Ponda. Molecular defects in T- and B-cell primary immunodeficiency diseases. Nat Rev Immunol. 2005, 5: 880.

26 Difetti di sviluppo e attivazione dei linfociti T. Es.: sindrome di Di George (aplasia insufficienza timica, CD3)

27 SINDROME DI DI GEORGE Patologia, denominata anche ipoplasia timica, caratterizzata dall assenza del timo e delle paratiroidi; si manifesta subito dopo la nascita ed è causato da un anomalo sviluppo della terza e quarta tasca faringea. E associata ad altre malformazioni. La sua comparsa si associa: ad abuso di alcool da parte della madre, a traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 22, ereditarietà di tipo autosomico dominante. Come conseguenza dell ipoplasia timica, i linfociti T non maturano, e non sono presenti in periferia o lo sono in numero molto ridotto, e, in questo ultimo caso non proliferano in risposta agli attivatori policlonali; oltre ad una disfunzione delle reazioni immuni di tipo cellulo-mediato può anche essere presente una alterazione della sintesi di immunoglobuline. Con l età la funzione T tende a migliorare, probabilmente grazie sia alla presenza di residui timici che al processo di maturazione dei linfociti T in tessuti extra-timici. Recentemente, è stato identificato un difetto genetico in un membro della famiglia dei fattori di trascrizione T-box, TBX1, come causa dei difetti presenti in questa sindrome.

28 TOPO SCID Modello animale di immunodeficienza di tipo SCID. Originatosi da una mutazione spontanea in un ceppo inbred; sono assenti sia i linfociti T che B per un blocco precoce nella maturazione dai precursori midollari. Il difetto consiste in un alterazione di DNA-PK CS, (DNA-dependent protein kinase), una proteina coinvolta nel processo di riparazione delle rotture del doppio filamento di DNA, tappa finale del processo di riarrangiamento V(D)J necessario per la generazione di recettori specifici per l antigene dei linfociti T e B. il recettore per l antigene non viene espresso ed i linfociti in via di maturazione vengono eliminati in vivo. In una piccola percentuale di animali è presente un piccolo numero di linfociti T e B maturi; questo fenotipo, definito leaky, è caratterizzato da un repertorio linfocitario limitato. Un altro tipo di modello animale che presenta un fenotipo simile a quello dei topi SCID, è rappresentato dai topi knockout per il gene RAG-1 o RAG-2 (Recombination-Activating Gene), geni i cui prodotti proteici sono anche essi coinvolti nel processo di riarrangiamento delle sequenze V(D)J.

29 TOPO NUDO Modello animale di immunodeficienza. Un difetto ereditario localizzato in un gene recessivo localizzato sul cromosoma 11, che interessa le cellule epiteliali cutanee e il pavimento della terza e quarta tasca faringea. Nei topi omozigoti si manifesta il fenotipo caratterizzato dall assenza del pelo e dall ipoplasia timica. Come per l uomo, non si verifica la maturazione dei linfociti T che sono assenti o quasi nei tessuti linfoidi periferici. Non sono quindi presenti risposte immunitarie cellulo-mediate, quali il rigetto di allotrapianti, la DTH e la risposta anticorpale verso antigeni proteici timo-dipendenti. I topi nudi sono suscettibili a molte infezioni ma riescono ad eliminare alcuni batteri-intracellulari, grazie alla presenza di un numero normale di linfociti natural killer (NK), che, tramite la produzione di IFN-γ, sono in grado di attivare le capacità microbicide dei macrofagi.

30 SCID (Severe Combined Immunodeficiency) Questa immunopatologia comprende un gruppo eterogeneo di sindromi cliniche, caratterizzate dalla forte diminuzione o assenza di linfociti T funzionali, associata in vario modo a deficit di altre popolazioni linfocitarie e leucocitarie. E la conseguenza di mutazioni che avvengono in geni diversi, ereditate in modo autosomico recessivo o recessivo legato al cromosoma X. Tutti i tipi di microrganismi determinano infezioni nei pazienti, con prevalenza delle infezioni opportunistiche. L immunodeficienza, in mancanza di un opportuno intervento, porta a morte i pazienti entro il primo anno di vita. SCID con ipoplasia emopoietica generalizzata: forma più grave di SCID, con deficit della serie cellulare linfoide e mieloide per un difetto differenziativo della cellula staminale totipotente (assenza di immunità specifica e naturale). Agammaglobulinemia di tipo svizzero: trasmissione ereditaria autosomica recessiva; mancato sviluppo della cellula staminale linfoide. Sindrome del linfocita nudo: tramissione autosomica recessiva; assenza delle molecole MHC II, dovuta a mutazioni che interessano i geni regolatori dell espressione delle molecole MHC; incapacità delle APC di presentare l antigene ai linfociti T CD4, con conseguente deficit delle risposte DTH e delle risposte anticorpali T-dipendenti. SCID con trasmissione recessiva legata al cromosoma X: mutazione del gene codificante per la catena γ comune utilizzata da diversi recettori delle citochine, quali IL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, IL-15 e IL-21.

31 Figure (1) A defect in the common chain (γc) of the cytokine receptors IL-2, IL-15, IL-4, IL-7, and IL-9 leads to a SCID, with loss of both T and NK cells. A similar deficiency results from mutation in the janus kinase (Jak3), which transduces signals from the γc chain. Note that IL-2 and IL-15 have three chains in their high-affinity receptor, whereas IL-4, IL-7, and IL-9 have only two chains. (2) Absence of the specific IL-7R chain also produces a severe immunodeficiency, but this primarily affects T cell development. Downloaded from: StudentConsult (on 12 May :48 PM) 2005 Elsevier

32 SCID (Severe Combined Immunodeficiency) SCID con deficit di adenosina deaminasi (ADA): trasmissione autosomica recessiva; deficit enzimatico di ADA (che converte adenosina e deossiadenosina in inosina e 2-deossinosina) dovuto a mutazione o delezione del relativo gene, seguito da accumulo intracellulare di substrati enzimatici tossici per il linfocita T. SCID con deficit di purina nucleoside fosforilasi (PNP): forma rara con trasmissione autosomica recessiva; mutazione del gene che codifica per PNP, enzima catalizzante la tappa successiva a quella dell enzima ADA; accumulo di metaboliti tossici nei linfociti T.

33 It is thought that deficiencies of ADA and PNP lead to accumulations of datp and dgtp, respectively. Both of these metabolites are powerful inhibitors of ribonucleotide reductase, which is an essential enzyme for DNA synthesis.

34 Immunodeficienze combinate gravi

35 Difetti di attivazione dei linfociti T

36 Difetti di sviluppo e attivazione dei linfociti T. Es.: deficienza di molecole di classe II

37

38 L assenza di molecole di classe II nel timo non IN PIU permette la selezione positiva dei linfociti T CD4+ Assenza di presentazione antigenica Cellule epiteliali della corticale timica MHC classe II + Cellule epiteliali della corticale timica MHC classe II - Linfociti T CD4+ Linfociti T CD8+ 38

39 Difetti funzionali e regolatori dei linfociti T

40 SINDROME LINFOPROLIFERATIVA LEGATA AL CROMOSOMA X (XLP) SH2D1A gene: SLAM-Associated Protein (SAP), Signalling Lymphocytic Activation Molecule (SLAM) Esempio di patologia in cui un difetto immunitario caratterizzato da una risposta proliferativa abnorme dei linfociti T causa immunodeficienza. In tali pazienti è stata individuata una mutazione del gene SH2D1A, codificante per SAP (SLAM-associated protein), una proteina citoplasmatica in grado di legare SLAM (signalling lymphocytic activation molecule). SLAM è una proteina transmembrana la cui espressione sulla superficie dei linfociti aumenta dopo attivazione cellulare; il legame tra SAP e SLAM media un segnale inibitorio. Per ragioni non ancora chiare, mutazioni a carico di SAP determinano una proliferazione abnorme dei linfociti T di individui infettati dal virus di Epstein- Barr, una eliminazione virale inefficace, la comparsa di linfoma o ipogammaglobulinemia.

41 Difetti funzionali e regolatori dei linfociti T

42 ALPS: autoimmune lymphoproliferative syndrome dysregulation of apoptosis mediated by CD95

43 Difetti funzionali e regolatori dei linfociti T

44 SINDROME IPEX (IMMUNODYSREGULATION, POLYENDOCRINOPATHY AND ENTEROPATHY, X-LINKED) Linfociti T effettori self reattivi non sono inibiti da Treg Mutazioni di FOXP3 comporta perdita di Treg Esempio di immunodeficienza determinata da alterata immunoregolazione. Patologia della prima infanzia, con esito spesso fatale, caratterizzata a livello clinico dalla presenza di diabete, enteropatia e dermatite. Questa sindrome è associata ad autoimmunità e ad infezioni ricorrenti con Enterococcus e Staphylococcus. Il difetto molecolare è stato individuato nella mutazione del gene FOXP3, che codifica per un fattore di trascrizione. FOXP3 è principalmente espresso e rappresenta un marker dei linfociti T regolatori CD4 + CD25 hi. Tale mutazione determina l assenza di linfociti T regolatori e quindi la mancata inibizione dei linfociti T effettori autoreattivi.

45 Difetti delle cellule fagocitarie (persistenza di infezioni batteriche) 45

46 DEFICIT DEI FAGOCITI Deficit di adesione dei leucociti di tipo 1 (LAD-1): patologia autosomica recessiva caratterizzata da infezioni batteriche e fungine ricorrenti, con incapacità a produrre essudato purulento e una normale cicatrizzazione. Patogenesi dovuta a diminuita o assente espressione delle integrine β2 (famiglia di glicoproteine CD18/CD11) causata da una deficitaria sintesi della catena β (CD18). In questi pazienti sono alterate la maggior parte delle funzioni leucocitarie mediate da queste molecole di adesione, come: l aderenza agli endoteli l aggregazione e la chemiotassi dei neutrofili la fagocitosi l attività cititossica mediata da neutrofili, NK e CTL. Malattia granulomatosa cronica (MGC): malattia rara, a trasmissione ereditaria (autosomica recessiva o legata al cromosoma X), caratterizzata da gravi e ricorrenti infezioni di batteri e funghi. Il meccanismo patogenetico della MGC risiede nell assenza del burst respiratorio causata da un difetto di produzione dell anione superossido, per alterata funzionalità della NADPH ossidasi. Si osserva la formazione di granulomi in seguito al rilascio di microbi vivi da parte dei fagociti e al conseguente richiamo di nuovi fagociti.

47 Figure 4.1 Complement has a central role in inflammation causing chemotaxis of phagocytes, activation of mast cells and phagocytes, opsonization and lysis of pathogens, and clearance of immune complexes. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

48 Each of the activation pathways generates a C3 convertase, which converts C3 to C3b, the central event of the complement pathway. C3b in turn activates the terminal lytic membrane attack pathway. The first stage in the classical pathway is the binding of antigen to antibody. The alternative pathway does not require antibody and is initiated by the covalent binding of C3b to hydroxyl and amine groups on the surface of various microorganisms. The lectin pathway is also triggered by microorganisms in the absence of antibody, with sugar residues on the pathogen surface providing the binding sites. The alternative and lectin pathways provide non-specific 'innate' immunity, whereas the classical pathway represents a more recently evolved link to the adaptive immune system. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

49 A summary of the clinical consequences of the various complement deficiencies. Black arrows denote pathway, red arrows show strong effects, and blue arrows indicate weak effects. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

50 Difetti nei componenti del complemento (suscettibilità a infezioni e accumulo di immunocomplessi) 50

51 C1 inhibitor (C1inh) is involved in the inactivation of elements of the kinin, plasmin, complement, and clotting systems, all of which may be activated following the surface-dependent activation of factor XII. The points at which C1inh acts are shown in red. Uncontrolled activation of these pathways results in the formation of bradykinin and C2 kinin, which induce edema. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

52 Figure 4.18 The clinical appearance of hereditary angioedema, showing the local transient swelling that affects mucous membranes. Downloaded from: StudentConsult (on 29 March :09 PM) 2005 Elsevier

53 Gli strumenti per il monitoraggio

54 Valutazione delle componenti cellulari del sistema immunitario 54

55 Serum protein electrophoresis.

56 Agammaglobulinemia legata all X 56

57 Ricerca anticorpi antigene specifici: Enzyme-linked immunoassorbent assay 57

58 Conta con emocitometro

59 Fenotipo di membrana FSC- forward scatter; SSC- side scatter Laser FSC SSC SSC (granularity) FSC (cell size) Granulocytes Monocytes Lymphocytes

60 GRANULOCYTES MONOCYTES LYMPHOCYTES

61 Anticorpo anti-a Antigene A Anticorpo anti-b Antigene B

62 Fenotipo di membrana A +(%) A + B +(%) Log fluorescence (red) Laser FSC Log fluorescence (green) FL1 FL2 neg. (%) B +(%)

63 Fenotipo di membrana fluorescenza CD4 CD8

64 La conta assoluta dei linfociti T CD4

65 Lymphocyte subsets by Flow Cytometry

66 Test funzionali in vitro 66

67 IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE Immunodeficit secondari ad un processo morboso: malnutrizione, neoplasie ed infezioni. Immunodeficit causati da terapie mirate a combattere altre malattie (immunodeficienze iatrogene): farmaci ad attività immunosoppressiva (corticosteroidi, ciclosporina), farmaci anti-neoplastici.

68 Downloaded from: StudentConsult (on 12 May :39 PM)

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73 Measles virus (MV) infection induces a profound immunosuppression responsible for a high rate of mortality in malnourished children. MV can encounter human dendritic cells (DCs) in the respiratory mucosa or in the secondary lymphoid organs. The purpose of this study was to investigate the consequences of DC infection by MV, particularly concerning their maturation and their ability to generate CD8 T cell proliferation. MV-infected Langerhans cells or monocyte-derived DCs undergo a maturation process similarly to the one induced by TNF-a or LPS, respectively. CD40 ligand (CD40L) expressed on activated T cells is shown to induce terminal differentiation of DCs into mature effector DCs. In contrast, the CD40L-dependent maturation of DCs is inhibited by MV infection, as demonstrated by CD25, CD69, CD71, CD40, CD80, CD86, and CD83 expression downregulation. Moreover, the CD40L-induced cytokine pattern in DCs is modified by MV infection with inhibition of IL-12 and IL-1a/b and induction of IL-10 mrnas synthesis.

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77 Using peripheral blood lymphocytes from CD40L-deficient patients, we demonstrate that MV infection of DCs prevents the CD40L-dependent CD8 T cell proliferation. In such DC-PBL cocultures, inhibition of CD80 and CD86 expression on DCs was shown to require both MV replication and CD40 triggering. Finally, for the first time, MV was shown to inhibit tyrosine-phosphorylation level induced by CD40 activation in DCs. Our data demonstrate that MV replication modifies CD40 signaling in DCs, thus leading to impaired maturation. This phenomenon could play a pivotal role in MV-induced immunosuppression.

Sviluppo dei linfociti B

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