Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale: Sintesi di tre revisioni di consenso sulla rigenerazione parodontale

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1 Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale: Sintesi di tre revisioni di consenso sulla rigenerazione parodontale Sesto Workshop Europeo di Parodontologia, 2 6 febbraio 2008, Charterhouse Ittingen, Thurgau, Svizzera Esperti del gruppo B: Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale Fila posteriore, da sinistra a destra: Kuonen, P., Jepsen, S., Fourmousis, I., Van der Velden, U., Hughes, F., Etienne, D., Sculean, A., Fila anteriore, da sinistra a destra: Yilmaz, S., Sicilia, A., Palmer, R., De Sanctis, M., Cortellini, P., Trombelli, L., Christgau, M., Bosshardt, D., Cairo, F. Nel febbraio 2008, l EAP (European Academy of Periodontology), una commissione permanente dell EFP (European Federation of Periodontology), ha invitato settantatre ricercatori ed esperti clinici provenienti dall Europa e da oltreoceano a partecipare a un consensus meeting di 5 giorni sul tema Parodonzia contemporanea. L incontro si è articolato in cinque sessioni di lavoro, riguardanti gli argomenti Innovazioni nella prassi parodontale, Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale, Questioni critiche nella rigenerazione ossea, Infezioni perimplantari e Malattie parodontali e salute. Gli atti congressuali, 24 revisioni, e cinque relazioni di consenso sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Periodontology. Nel corso del workshop sul tema Rigenerazione e ingegneria tissutale parodontale, i principali argomenti di discussione sono stati le proteine della matrice dello smalto (EMP) e Straumann Emdogain, la formulazione commerciale della matrice di derivazione dello smalto (EMD). I seguenti articoli forniscono una sintesi delle revisioni relative a questo particolarmente argomento. Per la rassegna completa e i documenti di consenso si rimanda al Journal of Clinical Periodontology, volume 35, supplemento 8. Il 6 Workshop Europeo di Parodontologia è stato realizzato grazie al finanziamento dell Institut Straumann AG. Straumann non ha influito in alcun modo sul programma né sulle decisioni prese nel corso del workshop.

2 Influenza positiva delle proteine della matrice dello smalto sulla rigenerazione parodontale Sintesi della pubblicazione Mediatori biologici nella rigenerazione parodontale : una revisione delle proteine della matrice dello smalto a livelli cellulari e molecolari 1 Dr. D. Bosshardt, Università di Berna, Svizzera Introduzione Anche se le proteine della matrice dello smalto (EMP) sono in uso clinico da oltre 10 anni 2 e l effetto benefico della terapia di rigenerazione parodontale è attestato da ampia documentazione clinica e istologica, i meccanismi di base a livello cellulare e molecolare non sono ancora perfettamente compresi. Questa revisione si prefigge pertanto di analizzare l evidenza clinica delle EMP a livelli molecolari e cellulari nella terapia rigenerativa del parodonto. Metodi Si è condotta un ampia ricerca bibliografica, applicando un rigoroso approccio sistematico con l ausilio delle seguenti parole chiave: proteine della matrice dello smalto matrice di derivazione dello smalto Emdogain amelogenina La ricerca è stata condotta separatamente per cementoblasti, cellule epiteliali, fibroblasti gengivali, cellule di midollo osseo / osteogeniche / condrogeniche, cellule del legamento parodontale, guarigione della ferita e batteri. I criteri di inclusione sono stati: 1) articoli scritti in lingua inglese e 2) studi in vitro e in vivo. I criteri di esclusione sono stati: 1) articoli scritti in lingue diverse dall inglese; 2) studi clinici o radiografici; 3) studi di rigenerazione parodontale con istologia descrittiva, istomorfimetria, immunoistochimica o ibridizzazione in situ; e 4) studi in vivo e in vitro inerenti allo sviluppo del dente (con ameloblasti). Risultati Hanno rispettato i criteri di inclusione i dati desunti da un totale di 103 pubblicazioni, che sono stati analizzati. I risultati indicano che le EMP influiscono su svariati tipi di cellule, incidendo sui seguenti aspetti: attacco, diffusione e chemiotassi cellulare proliferazione e sopravvivenza cellulare espressione dei fattori di trascrizione, fattori di crescita, citochine, componenti della matrice extracellulari e altre macromolecole espressione delle molecole coinvolte nella regolazione della rimodellazione ossea In particolare, nella maggior parte degli studi si è osservato che le EMP hanno indotto un aumento dell attacco delle cellule epiteliali, dei fibroblasti gengivali e dei fibroblasti del legamento parodontale (PDL), mentre è stata favorita l adesione delle cellule osteogeniche, a seconda dello stato di differenziazione /maturazione. Le EMD hanno inoltre prodotto un effetto chemiotattico sulle cellule endoteliali. I dati relativi alla proliferazione cellulare mostrano che le EMP favoriscono la proliferazione dei fibroblasti del PDL rispetto ai fibroblasti gengivali, mentre l effetto prodotto sulle cellule epiteliali risulta citostatico (ma non citotossico). La proliferazione delle cellule osteogeniche è più evidente per le cellule nelle fasi iniziali di maturazione/ differenziazione della rimodellazione. L aumento della migrazione e proliferazione cellulare sembra causare l accelerazione della velocità di riempimento della ferita in vitro utilizzando fibroblasti del PDL, fibroblasti gengivali e cellule simil-osteoblastiche. Si è potuto inoltre dimostrare che le EMP stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni e aumentano il numero di cellule endoteliali. Le EMD e in particolare il loro veicolo, il propilene glicole alginato (PGA), hanno inoltre evidenziato proprietà antibatteriche. Oltre a questi effetti a livello cellulare, sono stati osservati svariati effetti sull espressione dei fattori di trascrizione e di crescita. È stato dimostrato che le EMP aumentano l espressione dei fattori di trascrizione connessi alla differenziazione di osteoblasti/cementoblasti e dei condroblasti. In termini di espressione dei geni, le EMP producono una downregulation dei geni coinvolti nei processi infiammatori allo stadio iniziale, mentre inducono un upregulation dei geni che codificano le molecole che favoriscono la crescita e la riparazione (tra cui, a puro titolo esemplificativo, TGF-, BMP-2, BMP-7, PDGF-AB e VEGF). Le EMP stimolano anche la sintesi delle proteine totali e la sintesi di specifiche molecole della matrice extracellulare. Infine, alcuni studi di valutazione del sistema di regolazione della rimodellazione dell osso indicano che le EMP influenzano tale processo modulando l espressione dell OPG e del RANKL, con un conseguente coinvolgimento indiretto nel processo di rimodellazione ossea. Conclusioni Le EMP aumentano la proliferazione dei fibroblasti gengivali e del legamento parodontale, nonché delle cellule della linea condrocitaosteoblasto. Le EMP producono effetti biologici sulle cellule della linea degli osteoblasti, tra cui l upregulation dei marcatori della formazione ossea. In conclusione, i dati analizzati in questa revisione forniscono evidenza del contributo delle EMP alla guarigione della ferita e alla formazione di nuovo tessuto parodontale. Implicazioni pratiche L ampia documentazione disponibile fornisce un rationale biologico a sostegno dell utilizzo delle EMP per la rigenerazione del parodonto. 2

3 Evidenza clinica ben consolidata per l uso di Emdogain nei difetti intraossei Sintesi della pubblicazione Esiti clinici con agenti bioattivi da soli o in combinazione con innesti o rigenerazione tissutale guidata 4 L. Trombelli, R. Farina, Università of Ferrara, Italia Introduzione Mentre in letteratura l innesto osseo e la rigenerazione tissutale guidata (GTR), da soli o associati, sono stati ampiamente investigati, con questi metodi è difficile ottenere una ricostruzione completa e prevedibile dei tessuti parodontali. La revisione si prefigge pertanto di determinare l effetto dell utilizzo di agenti bioattivi da soli o in combinazione con innesti e/o GTR in difetti infraossei e di forcazione. Tra gli agenti bioattivi investigati vi sono Emdogain, il fattore di crescita BB ricombinante derivato dalle piastrine umane (PDGF), il plasma ricco di piastrine (PRP), il peptide P-15, il fattore di crescita insulino-simile (IGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e le proteine morfogenetiche dell osso (BMP). Metodi La ricerca bibliografica è stata condotta utilizzando la banca dati MEDLINE e il Registro Specialisti del Gruppo Cochrane (Oral Health Group Specialist Register). Sono stati esaminati gli elenchi di riferimento degli articoli di revisione e i relativi testi, includendo soltanto gli articoli in lingua inglese contenenti test clinici condotti su agenti bioattivi. Data la scarsità di studi controllati randomizzati (RCT) su agenti biottivi (con l eccezione di Emdogain), si sono analizzate le prove pubblicate disponibili relative a ogni agente bioattivo in diverse categorie: dimostrazione di principio (osservazione di studi descrittivi); efficacia clinica (con la sola inclusione di RCT e revisioni sistematiche (SR)); combinazione con innesti e/o GTR (studi descrittivi, RCT e SR) effetto clinico degli agenti bioattivi con innesto e/o GTR effetto clinico aggiuntivo degli agenti bioattivi associati a innesto e/o GTR, rispetto al solo innesto e/o GTR effetto clinico aggiuntivo dell innesto e/o GTR se associato all agente bioattivo, rispetto al solo agente bioattivo Nella revisione sono stati inclusi in totale 149 studi. Risultati Per Emdogain si è potuto includere il numero di studi disponibili di gran lunga maggiore (111), seguito dal PRP (19), P15 (10) e PDGF (6). Con l eccezione di Emdogain, gli studi controllati randomizzati per la valutazione dell efficacia clinica dei diversi agenti biologici sono scarsi ed Emdogain è stato l unico agente biologico a vantare revisioni sistematiche, vale a dire il massimo livello di evidenza [Fig. 1]. Numerose pubblicazioni hanno dimostrato guadagni sostanziali del livello clinico d attacco (CAL) a seguito di applicazione di Emdogain in difetti intraossei, spesso accompagnati da valutazione radiografica del riempimento del difetto. Nei difetti di forcazione trattati con Emdogain, si sono potuti analizzare una serie di casi e un RCT, che hanno confermato il miglioramento in termini di CAL e profondità di sondaggio (PD) rispetto al basale, che è risultato stabile nel tempo. Si è inoltre valutato Emdogain in combinazione con diversi tipi di materiali per innesti ossei (autogeni, allogenici, xenogenici e alloplastici) in difetti intraossei e i risultati indicano che la combinazione può migliorare la performance clinica rispetto al solo Emdogain, mentre l aggiunta di una membrana per GTR non ha prodotto ulteriori miglioramenti nell esito del trattamento. Ponendo Emdogain a confronto con il solo debridement a lembo aperto, le tre revisioni sistematiche indicano tutte miglioramenti significativi del CAL post-operatorio, del PD e dei livelli ossei marginali radiografici. Per il PDGF è stato osservato un effetto clinico benefico in caso di uso combinato di un alloinnesto. Tuttavia non sono stati evidenziati altri effetti benefici per quanto riguarda il guadagno del CAL dopo 6 mesi di guarigione, se si confronta il PDGF associato all innesto carrier approvato e il solo innesto carrier. Non sono disponibili studi clinici relativi all uso del solo P-15 nel trattamento dei difetti infraossei o di forcazione, ma sono stati osservati benefici aggiuntivi se combinato con un innesto come materiale carrier. Sono stati riportati dati contrastanti sull uso di PRP in combinazione con un innesto e non sono disponibili RCT su difetti infraossei e di forcazione trattati con il solo PRP. Conclusioni Per quanto riguarda Emdogain, la revisione ha concluso che questo prodotto, da solo o in combinazione con innesti, può essere utilizzato efficacemente per il trattamento di difetti infraossei e che i risultati clinici risultano stabili nel lungo termine. Per quanto riguarda le implicazioni pratiche, attualmente, tra gli agenti bioattivi come PDGF, PRP, P-15, soltanto Emdogain vanta una solida evidenza scientifica a sostegno del suo utilizzo in difetti infraossei, sia da solo che in combinazione con innesti ossei. Inoltre, Emdogain è l unico agente bioattivo con evidenza a favore del trattamento di difetti di forcazione mandibolari di classe II. Implicazioni cliniche Solide prove indicano l uso clinico di Emdogain per la rigenerazione parodontale in difetti infraossei Emdogain Evidenza per gli agenti bioattivi nella parodontologia Casi di studio PRP P-15 PDGF IGF FGF BMPs Fig. 1 Numero di studi clinici analizzati. Soltanto Straumann Emdogain vanta una solida evidenza a sostegno della rigenerazione parodontale RCT 3

4 Estetica migliorata nei difetti di recessione con Straumann Emdogain Sintesi della pubblicazione Trattamento della recessione gengivale con procedure a lembo ad avanzamento coronale: revisione sistematica F. Cairo, U. Pagliaro, M. Nieri, University of Firenze, Italia Introduzione Problemi di natura estetica o la sensibilità delle radici spesso richiedono il trattamento di recessioni gengivali buccali, con l obiettivo di ottenere una completa copertura radicolare con buon aspetto tissutale e profondità di sondaggio minima. La procedura a lembo ad avanzamento coronale (CAF) è un metodo molto comune per ottenere la copertura radicolare. Questa revisione sistematica ha valutato la procedura in questione per il trattamento di difetti di recessione gengivale di classe I e II di Miller 5 e il beneficio clinico derivante dall aggiunta di integrazioni, come ad esempio innesto di tessuto connettivo (CTG), membrane barriera o Emdogain. Metodi Ai fini della presente revisione sistematica, è stata condotta una ricerca utilizzando la banca dati MEDLINE, il Registro Specialisti del Gruppo Cochrane (Oral Health Group Trials Register) e precedenti revisioni sistematiche. Sono stati valutati soltanto studi controllati randomizzati riguardanti il trattamento di difetti di recessione gengivale di classe I e II di Miller. La revisione ha incluso studi di almeno 6 mesi di durata, in cui si è utilizzata la procedura CAF da sola o in abbinamento a un innesto di tessuto connettivo (CTG), una membrana barriera (BM), Emdogain, matrice dermica acellulare (ADM), PRP o un sostituto dermico derivato da fibroblasti umani (HF-DDS) ingegnerizzato da tessuto vivente. La misura del risultato primario è stata la copertura radicolare completa (CRC). Sono stati esclusi studi controllati randomizzati in cui si poneva la procedura CAF a confronto con combinazioni multiple dei metodi sopra riportati. Non è stata applicata nessuna restrizione linguistica. Risultati 25 studi controllati randomizzati, riguardanti 530 pazienti e 794 singoli difetti di recessione gengivale di classe I & II di Miller, hanno soddisfatto i requisiti e sono stati inclusi nella revisione. I risultati hanno mostrato che il lembo ad avanzamento coronale (CAF) è una procedura sicura e predittiva per la riduzione della recessione e la copertura radicolare; la meta-analisi mostra tuttavia che l aggiunta di Emdogain alla procedura aumenta la probabilità di ottenere una copertura radicolare completa (p=0,003) e comporta una maggiore riduzione della recessione, un superiore guadagno del CAL e l aumento dello spessore del tessuto cheratinizzato (KT) rispetto al solo metodo CAF [Fig. 2]. In modo analogo, l aggiunta di CTG al CAF produce migliori risultati rispetto al solo CAF, mentre l aggiunta di membrane barriera non ha migliorato i risultati, facendo piuttosto registrare una maggiore incidenza di complicazioni associata al loro impiego. Altre integrazioni, come ad esempio plasma ricco di piastrine (PRP), matrice dermica acellulare (ADM) o sostituto dermico derivato da fibroblasti umani (HF-DDS), non hanno evidenziato nessun beneficio rispetto al solo CAF. [Fig. 3] Di conseguenza, soltanto due trattamenti (CAF + Emdogain e CAF + CTG) hanno consentito di ottenere migliori risultati rispetto alla sola procedura CAF. La tecnica CAF + CTG è stata associata a un superiore guadagno del KT, mentre il metodo Emdogain + CAF è risultato più semplice e non ha richiesto nessun sito donatore per il prelievo di CTG. In uno studio split mouth che ha posto direttamente a confronto CAF + Emdogain e CAF + CTG 6 si è osservata una copertura radicolare media del 95,1 % nel gruppo di Emdogain e del 93,8 % nel gruppo CTG; la differenza non è tuttavia risultata statisticamente significativa. Conclusioni L applicazione di Emdogain o innesto di tessuto connettivo in combinazione con una procedura a lembo ad avanzamento coronale aumenta la probabilità di ottenere la copertura radicolare completa in difetti di recessione di classe I e II di Miller. In termini di implicazioni pratiche, per migliorare la probabilità di copertura radicolare completa questi metodi dovrebbero essere presi in considerazione in combinazione con la procedura CAF 5. Implicazioni cliniche L uso di Emdogain può migliorare la percentuale di copertura radicolare completa ottenuta con la procedura CAF 3. 4

5 Emdogain in combinazione con lembo ad avanzamento coronale comporta una maggiore percentuale di copertura radicolare completa (CRC) Parametri clinici migliorati con Emdogain Rapporto di probabilità per la copertura radicolare completa Differenze medie [mm] per l aggiunta di Emdogain Rapporto di probabilità per copertura radicolare completa 1 0 0,42 0,58 0,53 Favorisce CAF + EMD * * Favorisce la combinazione KT gain Rec Red CAL gain Favorisce il solo CAF 0.1 EMD CTG BM ADM PRP Favorisce il solo CAF -1 Fig. 2 Differenze medie calcolate per aumento di tessuto cheratinizzato (KT), riduzione della recessione (Rec Red) e guadagno del livello clinico di attacco (CAL), per utilizzo supplementare di Emdogain assieme a CAF rispetto al solo CAF (CI 95 %) 0,01 Fig. 3 Rapporto di probabilità per ottenere la copertura radicolare completa (CRC) in caso di combinazione di tecnica CAF e materiali supplementari. Solo Emdogain o un innesto di tessuto connettivo producono una percentuale superiore statisticamente significativa(*) di CRC (Intervallo di confidenza (CI) 95 %). EMD: Emdogain CTG: Connective Tissue Graft (innesto di tessuto connettivo) BM: Barrier Membrane (membrana barriera) ADM: Acellular Dermal Matrix (matrice dermica acellulare) PRP: Platelet Rich Plasma (plasma ricco di piastrine) 5

6 Bibliografia: 1 Bosshardt DD. Biological mediators and periodontal regeneration: a review of enamel matrix proteins at the molecular and cellular levels. J Clin Periodontol 2008:35 (Suppl 8): Straumann Emdogain, Institut Straumann AG, Basel, Switzerland 3 Palmer RM, Cortellini P Periodontal tissue engineering and regeneration: Consensus report of the Sixth European Workshop of Periodontology. J Clin Periodontol 2008; 35 (Suppl.8): Trombelli L, Farina R. Clinical outcomes with bioactive agents alone or in combination with grafting or guided tissue regeneration. J Clin Periodontol 2008;35 (Suppl 8): Cairo F, Pagliaro U, Nieri M. Treatment of gingival recession with coronally advanced flap procedures: a systematic review. J Clin Periodontol 2008;35 (Suppl 8): McGuire MK, Nunn ME. Evaluation of human recession defects treated with coronally advanced flaps and either enamel matrix derivative or connective tissue. Part I: Comparison of clinical parameters. Journal of Periodontology 2003; 74:

7 Note 7

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