ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Transcript

1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Votubia 2,5 mg compresse 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 2,5 mg di everolimus. Eccipienti Ogni compressa contiene 74 mg di lattosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa. Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso LCL su un lato e NVR sull altro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Votubia è indicato per il trattamento di pazienti di età pari e superiore a 3 anni con astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a sclerosi tuberosa (TSC) che richiedono un intervento terapeutico ma non sono trattabili con intervento chirurgico. L evidenza è basata sull analisi della variazione di volume del SEGA. Ulteriore beneficio clinico, come il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, non è stato dimostrato. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con Votubia deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con TSC e nel monitoraggio della terapia farmacologica. Posologia Per ottenere un effetto terapeutico ottimale può essere necessaria un accurata titolazione della dose. Le dosi tollerabili ed efficaci variano da paziente a paziente. La terapia concomitante con antiepilettici può influire sul metabolismo di everolimus e può contribuire a questa variabilità (vedere paragrafo 4.5). La dose iniziale raccomandata di Votubia per il trattamento dei pazienti con SEGA è riportata in Tabella 1. Tabella 1 Dose iniziale raccomandata di Votubia per il trattamento di pazienti con SEGA Superfice corporea (BSA) Dose iniziale giornaliera 1,2 m 2 2,5 mg 1,3-2,1 m 2 5 mg 2,2 m 2 7,5 mg 2

3 Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo l inizio del trattamento. La dose deve essere titolata per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml. Se le concentrazioni sono al di sotto di 5 ng/ml, la dose giornaliera può essere aumentata di 2,5 mg ogni 2 settimane, a condizione che sia tollerata. La dose di Votubia deve essere ridotta se si osservano concentrazioni minime >15 ng/ml. Il volume del SEGA deve essere valutato approssimativamente 3 mesi dopo l inizio della terapia con Votubia, con successivi aggiustamenti della dose tenendo in considerazione le variazioni in volume del SEGA, le corrispondenti concentrazioni minime, e la tollerabilità. La gestione di reazioni avverse gravi o intollerabili può richiedere una temporanea riduzione della dose e/o interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Se la riduzione della dose è necessaria per pazienti in trattamento con 2,5 mg/die, deve essere considerato un trattamento a giorni alterni. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. Monitoraggio terapeutico del farmaco Per il trattamento dei pazienti con SEGA è necessario un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni ematiche di everolimus utilizzando un saggio validato. Le concentrazioni minime devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo la dose iniziale, dopo ogni modifica della dose o dopo l inizio o la modifica della somministrazione concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Categorie particolari di pazienti Popolazione pediatrica La sicurezza e l efficacia di Votubia nei bambini di età compresa tra 0 e 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. La possibilità di ritardi nella crescita/sviluppo con un trattamento a lungo termine non è nota (vedere paragrafo 5.3). Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici con SEGA di età pari e superiore a 3 anni sono corrispondenti a quelle per la popolazione adulta con SEGA. La sicurezza e l efficacia di Votubia in pazienti pediatrici con tumore non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani ( 65 anni di età) Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La dose deve essere ridotta approssimativamente del 50% per mantenere le concentrazioni minime di riferimento di 5-15 ng/ml. Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh class C): Everolimus non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh class C) e non è raccomandato per l uso in questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Votubia deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Votubia devono essere inghiottite intere con un bicchiere d acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse, le compresse di Votubia possono essere completamente disciolte in un 3

4 bicchiere con approssimativamente 30 ml d acqua mescolando leggermente, immediatamente prima di bere. Dopo aver ingerito la dispersione, ogni residuo deve essere sciolto nuovamente nello stesso volume d acqua e ingerito (vedere paragrafo 5.2). 4.3 Controindicationi Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite non infettiva La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata descritta molto comunemente nei pazienti con carcinoma renale avanzato trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Votubia senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati, l interruzione della terapia deve essere presa in considerazione fino al miglioramento dei sintomi. Può essere necessario l uso di corticosteroidi. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata. Per i casi dove i sintomi di polmonite non infettiva sono gravi, la terapia con Votubia deve essere interrotta e l uso di corticosteroidi può essere necessario fino alla scomparsa dei sintomi clinici. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata secondo le condizioni cliniche individuali. Infezioni Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti oncologici in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi o candidosi, e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando ad insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali. I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell aumentato rischio di infezioni con Votubia. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Votubia. Durante il trattamento con Votubia si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un infezione; se viene diagnosticata un infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l interruzione di Votubia. Se viene diagnosticata un infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Votubia deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata. 4

5 Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3). Ulcerazioni del cavo orale Ulcere della bocca, stomatiti e mucositi del cavo orale sono state osservate in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sono raccomandati trattamenti topici, ma deve essere evitato l uso di collutori contenenti alcool o perossidi perché possono peggiorare la condizione. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un infezione micotica (vedere paragrafo 4.5). Eventi di insufficienza renale Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale dei pazienti deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale. Analisi di laboratorio e monitoraggio Funzione renale Aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria sono stati riportati negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia. Glicemia e lipidi Casi di iperglicemia, iperlipidemia e ipertrigliceridemia sono stati riportati negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Votubia. Parametri ematologici Riduzioni dell emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine sono state riportate negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia. Interazioni La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, possono essere necessari aggiustamenti della dose di Votubia (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Votubia con potenti inibitori non è raccomandato. Compromissione epatica Votubia non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh class C) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Vaccinazioni Deve essere evitato l uso di vaccini vivi durante il trattamento con Votubia (vedere paragrafo 4.5). 5

6 Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Complicazioni nella guarigione delle ferite Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, Votubia incluso. Pertanto l utilizzo di Votubia nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata. Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus Sostanze attive per tipo d interazione Interazione Modifica di AUC/C max di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato) Raccomandazioni riguardanti la cosomministrazione Potenti inibitori di CYP3A4/PgP Ketoconazolo Aumento dell AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della C max di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0) Itraconazolo, Non studiata. Atteso un forte posaconazolo, aumento della concentrazione di voriconazolo everolimus. Telitromicina, claritromicina Nefazodone Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Il trattamento concomitante di Votubia con potenti inibitori non è raccomandato. 6

7 Moderati inibitori di CYP3A4/PgP Eritromicina Aumento dell AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) Aumento della C max di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5) Verapamil Aumento dell AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) Aumento della C max di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8) Ciclosporina orale Aumento dell AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) Aumento della C max di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6) Fluconazolo Non studiata. Atteso un aumento Diltiazem dell esposizione. Amprenavir, Non studiata. Atteso un aumento fosamprenavir dell esposizione. Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP Non studiata. Atteso un aumento dell esposizione (l effetto varia grandemente). Usare cautela quando la cosomministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la cosomministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, ridurre la dose giornaliera approssimativamente del 50%. Una ulteriore riduzione della dose può essere necessaria per gestire le reazioni avverse (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo l aggiunta di un moderato inibitore di CYP3A4 o PgP. Se il moderato inibitore viene interrotto la dose di Votubia deve essere riportata alla dose usata prima dell inizio del trattamento con un moderato inibitore di CYP3A4 o PgP e le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate approssimativamente 2 settimane più tardi (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4) La combinazione deve essere evitata. 7

8 Potenti induttori del CYP3A4 Rifampicina Riduzione dell AUC del 63% (intervallo 0-80%) Riduzione della C max del 58% (intervallo 10-70%) Corticosteroidi (e.g. desametasone, prednisone, prednisolone) Farmaci antiepilettici (e.g. carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina) Efavirenz, nevirapina Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) Non studiata. Attesa riduzione dell esposizione. Non studiata. Attesa riduzione dell esposizione. Non studiata. Attesa riduzione dell esposizione. Non studiata. Attesa una forte riduzione dell esposizione. Evitare l uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4 possono richiedere un aumento della dose di Votubia per ottenere la stessa esposizione dei pazienti non trattati con potenti induttori. Il dosaggio deve essere titolato per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml. Se le concentrazioni sono al di sotto di 5 ng/ml, la dose giornaliera può essere aumentata di 2,5 mg ogni 2 settimane,controllando i livelli minimi e valutando la tollerabilità prima di aumentare la dose. Se il potente induttore viene interrotto la dose di Votubia deve essere riportata alla dose usata prima dell inizio del potente induttore del CYP3A4 e le concentrazioni minime di everolimus devono essere rivalutate approssimativamente 2 settimane più tardi (vedere i paragrafi 4.2e 4.4) Preparazioni contenenti l erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus. Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell intestino non può essere esclusa; quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di sostanze co-somministrate che sono substrati del CYP3A4 e/o della PgP. Vaccinazioni Votubia può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Votubia possono essere meno efficaci. L uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Votubia. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. 8

9 Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli. Allattamento Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno. Fertilità La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea secondaria associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante(lh)/ormone follico-stimolante (FSH) (vedere anche paragrafo 5.3 per le osservazioni precliniche sui sistemi riproduttivi maschile e femminile). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicolo e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Votubia. 4.8 Effetti indesiderati a) Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di Votubia si basa su uno studio di fase II per il trattamento dei SEGA (n=28) e uno studio randomizzato di fase III per il trattamento del carcinoma renale metastatico (everolimus, n=274; placebo, n=137) e su ulteriori studi in pazienti oncologici. Nello studio registrativo di fase II, 16 dei 28 pazienti con SEGA sono stati esposti a Votubia per 21 mesi. L esposizione totale era 49,0 anni-paziente. L età mediana dei pazienti era 11 anni (intervallo 3-34). Nello studio nel carcinoma renale, complessivamente 165 pazienti sono stati esposti a everolimus 10 mg/die per 4 mesi. L età mediana dei pazienti era 61 anni (intervallo 27-85). La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di 141 giorni (intervallo ) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 60 giorni (intervallo ) per quelli che hanno ricevuto placebo. Le reazioni avverse più comuni (incidenza 10%) nei pazienti con SEGA sono state infezioni, aumento dell aspartato transaminasi (AST), stomatite, aumento del colesterolo, riduzione della conta dei globuli bianchi, aumento dell alanina transaminasi (ALT), aumento dei trigliceridi, riduzione dell emoglobina, piressia, riduzione della glicemia, dermatite acneiforme, aumento della glicemia, diarrea, riduzione della conta piastrinica, acne, tosse, e aumento della creatinina. Le sole reazioni avverse di grado 3 sono state infezioni (casi singoli di sinusite, polmonite, infezione dei denti e bronchite virale), e casi singoli di stomatite, elevate concentrazioni di aspartato transaminasi (AST) e bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC). Non sono state riportate reazioni avverse di grado 4. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 del CTCAE. 9

10 b) Tabella riepilogativa delle reazioni avverse La Tabella 3 mostra l incidenza delle reazioni avverse riportate secondo la frequenza più alta in almeno uno degli studi registrativi. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3 Reazioni avverse riportate in uno studio di fase II per il trattamento dei SEGA e negli studi di fase III Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni a, *, infezioni del tratto respiratorio superiore, sinusite, otite media Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione delle piastrine b, riduzione dell emoglobina b Disturbi del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione della glicemia b, aumento del colesterolo b, aumento dei trigliceridi b, aumento della glicemia b, riduzione dei fosfati b, anoressia Comune Disidratazione Non comune Diabete mellito di nuova insorgenza Disturbi psichiatrici Comune Ansia, insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Alterazione del gusto Comune Sonnolenza, cefalea Patologie dell'occhio Comune Iperemia oculare, congiuntivite, edema delle palpebre Patologie cardiache Non comune Insufficienza cardiaca congestizia Patologie vascolari Comune Ipertensione Non comune Vampate Non nota Emorragie Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Polmonite c, dispnea, epistassi, tosse Comune Infiammazione faringea, disturbi respiratori, emottisi Non comune Embolia polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune Stomatite d, diarrea, infiammazione delle mucose, vomito, nausea Comune Gastrite, secchezza delle fauci, dolore addominale, disfagia, dispepsia Patologie epatobiliari Molto comune Aumento dell alanina aminotransferasi b, aumento dell aspartato aminotransferasi b Comune Aumento della bilirubina b Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash, acne, dermatite acneiforme, secchezza della pelle, prurito Comune Pitiriasi rosea, eritrodisestesia palmo-plantare, eritema, esfoliazione della pelle, disturbi dell unghia, onicoclasia Non comune Angioedema 10

11 Patologie renali e urinarie Molto comune Aumento della creatinina b Comune Insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta)*, proteinuria* Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Comune Amenorrea secondaria / squilibrio LH/FSH Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza, astenia, edema periferico, piressia Comune Dolore toracico Non comune Rallentata guarigione delle ferite Esami diagnostici Comune Riduzione della immunoglobulina G ematica, riduzione di peso * vedere anche il sottoparagrafo c) Descrizione di reazioni avverse selezionate a Comprende tutti gli eventi nell ambito della classificazione per sistemi e organi infezioni e infestazioni (come polmonite, sepsi e infezioni opportunistiche [es. aspergillosi e candidosi (vedere anche paragrafo 4.4)]). Nel protocollo dello studio in pazienti con SEGA era mandatorio che tutte le infezioni fossero classificate come reazioni avverse al farmaco b Frequenza basata sulla determinazione delle anomalie dei valori di laboratorio (come parte delle valutazioni routinarie dei parametri di laboratorio) c Comprende malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare, emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite d Comprende stomatite aftosa, e ulcerazioni alla bocca e alla lingua c) Descrizione di reazioni avverse selezionate In studi clinici, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è una reazione attesa. In studi clinici e in rapporti spontanei post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). d) Popolazione pediatrica Nello studio registrativo di fase II, 22 dei 28 pazienti con SEGA studiati erano al di sotto dei 18 anni di età. Nei bambini, frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse sono attese essere le stesse degli adulti. 4.9 Sovradosaggio Nell uomo l esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate nella popolazione adulta con una tollerabilità acuta accettabile. Nei casi di sospetto sovradosaggio è essenziale valutare i livelli ematici di everolimus. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto. Everolimus non è considerato dializzabile in misura rilevante (meno del 10% viene rimosso in 6 ore di emodialisi). Popolazione pediatrica Un numero limitato di pazienti pediatrici è stato esposto a dosi più alte di 10 mg/m 2 /die. In questi casi non sono stati riportati segni di tossicità acuta. 11

12 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10 Meccanismo d azione Everolimus è un inibitore selettivo del mtor (mammalian target of rapamycin, target della rapamicina nei mammiferi). mtor è una serin-treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in un numero di tumori nell uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP- 12, formando un complesso che inibisce l attività di mtor complex-1 (mtorc1). L inibizione della via del segnale di mtorc1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell angiogenesi e nella glicolisi. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo. Due regolatori primari del segnale di mtorc1 sono i geni oncosoppressori tuberin-sclerosi complex 1 & 2 (TSC1, TSC2). La perdita di TSC1 o di TSC2 determina livelli elevati di rheb-gtp, una famiglia di ras GTPasi, che interagisce con il complesso mtorc1 causandone l attivazione. L attivazione di mtorc1 determina a valle una cascata di segnale chinasico, inclusa l attivazione delle chinasi S6. Nella sindrome della sclerosi tuberosa, le mutazioni che inattivano il gene TSC1 o il gene TSC2 portano alla formazione di amartomi in tutti gli organi. Le mutazioni di TSC1 ammontano al 20-25% di tutte le mutazioni identificate, e le mutazioni di TSC2 per la restante parte. In un modello neuronale murino di TSC in cui TSC1 è stato silenziato nella maggior parte dei neuroni durante lo sviluppo coricale, everolimus ha migliorato la sopravvivenza mediana da 33 giorni a più di 100 giorni, e sono notevolmente migliorati anche il comportamento, il fenotipo e l aumento di peso. Con un trattamento ripetuto c è stata penetrazione cerebrale, con accumulo nel tempo, e riduzione effettiva dei livelli di S6 fosforilata, un marcatore a valle di mtorc1. Anomalie dei neurofilamenti, mielinizzazione e allargamento cellulare sono stati tutti migliorati dal trattamento, sebbene persistevano caratteristiche di displasia neuronale, e c erano solo modeste variazioni nelle densità e lunghezza delle spine dendritiche. Sorprendentemente, i topi trattati con everolimus solo per 23 giorni (dal 7 al 30 giorno postnatale) mostravano un persistente miglioramento nel fenotipo, con una sopravvivenza mediana di 78 giorni. In sintesi, everolimus è una terapia molto efficace per questo modello neuronale di TSC, con un beneficio apparentemente attribuibile agli effetti sui segnali di mtorc1 e Akt e, di conseguenza, sulle dimensioni cellulari e la mielinizzazione. Sebbene la cautela sia appropriata,i risultati suggeriscono la possibilità che everolimus possa avere un vantaggio nel trattamento della malattia cerebrale da TSC, inclusi gli spasmi infantili. Efficacia e sicurezza clinica E stato condotto uno studio di fase II prospettico, in aperto, a braccio singolo, per valutare la sicurezza e l efficacia di Votubia in pazienti con SEGA. Evidenza radiologica di crescita seriale del SEGA era necessaria per l arruolamento. L endpoint primario di efficacia era la variazione del volume del SEGA, valutata attraverso un esame radiologico indipendente centralizzato, durante i 6 mesi di trattamento della fase principale. Dopo la fase principale di trattamento, i pazienti potevano essere arruolati nella fase di estensione durante la quale il volume del SEGA era valutato ogni 6 mesi. 12

13 In totale, 28 pazienti sono stati trattati con Votubia; l età mediana era 11 anni (intervallo 3-34), 61% maschi, 86% di razza caucasica. Tredici pazienti (46%) avevano un SEGA secondario più piccolo, di cui 12 nel ventricolo controlaterale. A 6 mesi il volume del SEGA primario si era ridotto rispetto al basale (p<0,001 [vedere Tabella 4]). Nessun paziente ha sviluppato nuove lesioni, peggioramento dell idrocefalo o aumento della pressione intracranica, e nessuno ha avuto bisogno di resezione chirurgica o di altre terapie per il SEGA. Tabella 4 Variazione del volume del SEGA primario nel tempo Volume del SEGA Valutazione centrale indipendente (cm 3 ) Basale 3 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi N=28 N=26 N=27 N=26 N=18 N=8 Media 2,45 1,47 1,33 1,26 1,45 1,05 Intervallo 0,49-14,23 0,25-8,32 0,31-7,98 0,29-8,18 0,33-5,20 0,33-3,66 Riduzione rispetto al basale Media 1,08 1,19 1,07 1,46 1,01 Intervallo -0,12-5,91 0,06-6,25 0,02-6,05-0,24-9,03 0,12-3,79 Riduzione percentuale rispetto al basale, n (%) 50% 10 (38) 9 (33) 9 (35) 8 (44) 3 (38) 30% 17 (65) 21 (78) 20 (77) 12 (67) 6 (75) >0% 25 (96) 27 (100) 26 (100) 16 (89) 8 (100) Nessuna variazione (6) 0 Crescita del tumore rispetto al basale 1 (4) (6) 0 La robustezza e la coerenza dell analisi primaria sono state sostenute dalla: variazione del volume del SEGA primario secondo la valutazione dei ricercatori locali (p<0,001), con il 75,0% e il 39,3% dei pazienti che ha riportato rispettivamente riduzioni 30% e 50%, variazione del volume totale del SEGA secondo la valutazione indipendente centrale (p<0,001) o la valutazione dei ricercatori locali (p<0,001). Un paziente aveva soddisfatto i criteri pre-specificati per il successo del trattamento (>75% di riduzione del volume del SEGA) ed aveva temporaneamente interrotto la terapia; tuttavia, entro 3 mesi è stata rilevata la ricrescita del SEGA e il trattamento è stato ripreso nuovamente. L Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l obbligo di presentare i risultati degli studi con Votubia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per astrocitoma subependimale a cellule giganti (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull uso pediatrico). Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come approvazione condizionata. Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale. L Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 13

14 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, la concentrazione di picco (C max ) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero senza grassi. La C max è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP. Effetto del cibo In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l esposizione sistemica di Votubia 10 mg (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della C max del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l AUC del 32% e la C max del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento. Distribuzione Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con Votubia 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il V d era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente. Biotrasformazione Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono stati identificati nel sangue umano, comprendenti tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell anello ciclico, e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità, e hanno mostrato un attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Everolimus è quindi considerato contribuire alla maggior parte dell attività farmacologia complessiva. Eliminazione La CL/F media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore. Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l 80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci. Farmacocinetica allo steady-state Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, l AUC 0-τ allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell intervallo di dose da 5 a 10 mg/die. Lo steady-state viene raggiunto entro due settimane. La C max è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il t max si raggiunge 1-2 ore dopo l assunzione della dose. Allo steady-state l AUC 0-τ è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose. Categorie particolari di pazienti Compromissione epatica L AUC media di everolimus era aumentata di due volte in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh class B) rispetto a quella misurata in 8 soggetti con normale funzionalità epatica. L AUC è stata positivamente correlata alla concentrazione sierica di bilirubina e al prolungamento del tempo di protrombina ed è stata negativamente correlata alle concentrazioni sieriche di albumina. L impatto della compromissione epatica grave (Child-Pugh class C) sulla farmacocinetica di everolimus non è stato valutato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 14

15 Compromissione renale In un analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina ( ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati. Popolazione pediatrica Le concentrazioni minime intra-paziente allo steady-state sono risultate proporzionali alla dose a dosi giornaliere di 1,5-14,6 mg/m 2. Pazienti anziani Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus. Etnicità In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un analisi della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale (CL/F) è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Il profilo non-clinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell epididimo ed atrofia dell utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nella scimmia e nel maialino, e degenerazione delle cellule delle isole nella scimmia), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l età nell epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino. Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell esposizione terapeutica. In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica, e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che si colloca nell ambito dell intervallo di esposizione terapeutica e che comporta una riduzione della fertilità maschile. C è stata evidenza di reversibilità. La fertilità femminile non è stata interessata, ma everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell intervallo terapeutico. L incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato. Negli studi di tossicità in ratti giovani, la tossicità sistemica ha compreso ridotto accrescimento del peso corporeo, consunzione, e ritardato conseguimento di alcuni parametri dello sviluppo, con completo o parziale recupero dopo l interruzione del trattamento. Con la possibile eccezione dell effetto sul cristallino specifico nei ratti (al quale gli animali giovani sembrano essere più sensibili), sembra che non vi sia una differenza significativa nella sensibilità degli animali giovani alle reazioni avverse di everolimus rispetto agli animali adulti. Uno studio di tossicità nelle scimmie 15

16 giovani non ha mostrato alcuna tossicità rilevante. La possibilità di ritardi nella crescita/sviluppo con un trattamento a lungo termine nei pazienti con SEGA non è nota. Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino a dosi più elevate corrispondenti rispettivamente a 4,3 e 0,2 volte l esposizione sistemica prevista in clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Butilidrossitoluene (E321) Magnesio stearato Lattosio monoidrato Ipromellosa Crospovidone tipo A Lattosio anidro 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25 C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister alluminio/poliammide/alluminio/pvc contenente 10 compresse. Confezioni contenenti 10, 30 o 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito 16

17 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: 17

18 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Votubia 5 mg compresse 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 5 mg di everolimus. Eccipienti Ogni compressa contiene 149 mg di lattosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa. Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso 5 su un lato e NVR sull altro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Votubia è indicato per il trattamento di pazienti di età pari e superiore a 3 anni con astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a sclerosi tuberosa (TSC) che richiedono un intervento terapeutico ma non sono trattabili con intervento chirurgico. L evidenza è basata sull analisi della variazione di volume del SEGA. Ulteriore beneficio clinico, come il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, non è stato dimostrato. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con Votubia deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con TSC e nel monitoraggio della terapia farmacologica. Posologia Per ottenere un effetto terapeutico ottimale può essere necessaria un accurata titolazione della dose. Le dosi tollerabili ed efficaci variano da paziente a paziente. La terapia concomitante con antiepilettici può influire sul metabolismo di everolimus e può contribuire a questa variabilità (vedere paragrafo 4.5). La dose iniziale raccomandata di Votubia per il trattamento dei pazienti con SEGA è riportata in Tabella 1. Tabella 1 Dose iniziale raccomandata di Votubia per il trattamento di pazienti con SEGA Superfice corporea (BSA) Dose iniziale giornaliera 1,2 m 2 2,5 mg 1,3-2,1 m 2 5 mg 2,2 m 2 7,5 mg 18

19 Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo l inizio del trattamento. La dose deve essere titolata per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml. Se le concentrazioni sono al di sotto di 5 ng/ml, la dose giornaliera può essere aumentata di 2,5 mg ogni 2 settimane, a condizione che sia tollerata. La dose di Votubia deve essere ridotta se si osservano concentrazioni minime >15 ng/ml. Il volume del SEGA deve essere valutato approssimativamente 3 mesi dopo l inizio della terapia con Votubia, con successivi aggiustamenti della dose tenendo in considerazione le variazioni in volume del SEGA, le corrispondenti concentrazioni minime, e la tollerabilità. La gestione di reazioni avverse gravi o intollerabili può richiedere una temporanea riduzione della dose e/o interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Se la riduzione della dose è necessaria per pazienti in trattamento con 2,5 mg/die, deve essere considerato un trattamento a giorni alterni. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. Monitoraggio terapeutico del farmaco Per il trattamento dei pazienti con SEGA è necessario un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni ematiche di everolimus utilizzando un saggio validato. Le concentrazioni minime devono essere valutate approssimativamente 2 settimane dopo la dose iniziale, dopo ogni modifica della dose o dopo l inizio o la modifica della somministrazione concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Categorie particolari di pazienti Popolazione pediatrica La sicurezza e l efficacia di Votubia nei bambini di età compresa tra 0 e 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. La possibilità di ritardi nella crescita/sviluppo con un trattamento a lungo termine non è nota (vedere paragrafo 5.3). Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici con SEGA di età pari e superiore a 3 anni sono corrispondenti a quelle per la popolazione adulta con SEGA. La sicurezza e l efficacia di Votubia in pazienti pediatrici con tumore non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani ( 65 anni di età) Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La dose deve essere ridotta approssimativamente del 50% per mantenere le concentrazioni minime di riferimento di 5-15 ng/ml. Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh class C): Everolimus non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh class C) e non è raccomandato per l uso in questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Votubia deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Votubia devono essere inghiottite intere con un bicchiere d acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse, le compresse di Votubia possono essere completamente disciolte in un 19

20 bicchiere con approssimativamente 30 ml d acqua mescolando leggermente, immediatamente prima di bere. Dopo aver ingerito la dispersione, ogni residuo deve essere sciolto nuovamente nello stesso volume d acqua e ingerito (vedere paragrafo 5.2). 4.3 Controindicationi Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite non infettiva La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata descritta molto comunemente nei pazienti con carcinoma renale avanzato trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Votubia senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati, l interruzione della terapia deve essere presa in considerazione fino al miglioramento dei sintomi. Può essere necessario l uso di corticosteroidi. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata. Per i casi dove i sintomi di polmonite non infettiva sono gravi, la terapia con Votubia deve essere interrotta e l uso di corticosteroidi può essere necessario fino alla scomparsa dei sintomi clinici. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata secondo le condizioni cliniche individuali. Infezioni Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti oncologici in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi o candidosi, e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando ad insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali. I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell aumentato rischio di infezioni con Votubia. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Votubia. Durante il trattamento con Votubia si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un infezione; se viene diagnosticata un infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l interruzione di Votubia. Se viene diagnosticata un infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Votubia deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata. 20