Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia. Biofisica e Fisiologia I. Potenziale d azione

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1 Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia Biofisica e Fisiologia I Potenziale d azione

2 Informazioni sensoriali somatiche (pelle, muscoli, articolazioni Informazioni dagli organi di senso (visione, udito, equilibrio, olfatto, gusto Informazioni viscerali (pienezza gastrica, pressione, ph

3 L unita funzionale del SN è il neurone

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6 Trasporto assonale Lento, flusso assoplasmatico v= 0,2-2,5 mm/giorno Veloce, proteine pedicellari v= 400 mm/giorno

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9 L informazione nervosa si basa sulla capacità dei neuroni di generare correnti elettriche, in seguito a modificazioni del potenziale di riposo che risultano dall apertura o chiusura di canali ionici. I segnali elettrici generati sono di due tipi: Potenziali graduati: possono essere modulati in ampiezza, ma agiscono a breve distanza, perché subiscono decremento man mano che si allontanano dal punto dove sono stati generati. Potenziale d azione: fenomeno non graduabile in ampiezza, ma modulabile in frequenza, che si propaga a distanza senza decremento.

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11 Nervi e muscoli sono tessuti eccitabili, cioè sono in grado di generare e propagare segnali elettrici. Alla base della trasmissione dell impulso nervoso vi è una modificazione del potenziale di membrana che viene definito POTENZIALE D AZIONE

12 Il valore del potenziale di membrana E m dipende dalle permeabilità relative degli ioni che attraversano la membrana: E m = RT ln p K [K + ] e + p Na [Na + ] e + p Cl [Cl - ] i F p K [K + ] i + p Na [Na + ] i + p Cl [Cl - ] e Alla base del potenziale di azione vi è un considerevole e transitorio aumento della permeabilità al sodio In seguito ad uno stimolo, il potenziale di membrana subisce una sorta di sussulto, ascendendo transitoriamente verso valori più positivi (depolarizzazione) e cambiando di segno per un istante. Nel processo di ritorno verso il suo valore di riposo, il potenziale assume per breve tempo valori più negativi del normale. Questa brevissima oscillazione del potenziale è chiamata potenziale d azione ed è il segnale che viene trasmesso a lunga distanza entro il sistema nervoso.

13 Caratteristiche generali del potenziale d azione La soglia Lo stimolo soglia è lo stimolo depolarizzante di intensità minima in grado di generare un potenziale d azione in un neurone La legge del tutto o nulla In un neurone un potenziale d azione o è generato e si sviluppa in tutta la sua ampiezza, se lo stimolo raggiunge o supera la soglia, oppure non è generato affatto, se l ampiezza dello stimolo è inferiore alla soglia. La refrattarietà Un neurone, una volta generato un potenziale d azione viene a trovarsi in uno stato di refrattarietà - periodo di refrattarietà assoluta: nessuno stimolo per quanto intenso è in grado di generare un secondo potenziale d azione - periodo di refrattarietà relativa: un secondo stimolo, a condizione che sia sufficientemente più intenso di quello soglia, è in grado di genrare un secondo potenziale d azione

14 PROPRIETA DEL POTENZIALE D AZIONE 1. Il potenziale d azione insorge in seguito ad una depolarizzazione. La depolarizzazione è prodotta da un qualche stimolo esterno, come lo stiramento muscolare nel caso del neurone sensitivo del riflesso patellare, oppure dall azione di qualche altro neurone. 2. Per potere scatenare un potenziale d azione la depolarizzazione deve raggiungere un valore soglia. Se la depolarizzazione che subisce il potenziale di membrana è piccola non si avrà alcun potenziale d azione. In genere il potenziale d azione insorge quando la membrana si depolarizza di mv. 3. I potenziali d azione sono un evento tutto o nulla. Raggiunto il valore soglia l ampiezza del potenziale d azione non dipende più dallo stimolo. Sia l ampiezza che la forma del potenziale d azione sono predeterminati:l evento o si verifica per intero (quando la depolarizzazione raggiunge il valore soglia) o non si manifesta affatto (quando la depolarizzazione non raggiunge il valore soglia). 4. Il potenziale d azione si propaga lungo la cellula nervosa senza subire alcun decremento. In qualsiasi punto dell assone si effettua la registrazione l ampiezza e la forma del potenziale d azione non cambia. 5. In corrispondenza del picco del potenziale d azione il potenziale di membrana cambia di segno: l interno della cellula diventa positivo. Il potenziale d azione sospinge per un breve istante il potenziale di membrana oltre il valore zero (overshoot), l interno della cellula diviene per un momento positivo rispetto al LEC. Nella fase successiva di ritorno alle condizioni iniziali, si osserva una momentanea caduta del potenziale al di sotto dei valori di riposo (undershoot). 6. Nel periodo che segue immediatamente l insorgenza del potenziale d azione il neurone rimane brevemente impossibilitato a generarne altri: questo intervallo di tempo prende il nome di periodo refrattario assoluto. Il periodo refrattario assoluto dura in genere 1 ms

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19 Stimolo = iniezione cariche positive Cellula a riposo d e p o l a r i z z a z i o n e mv Sotto soglia soglia Tempo (millisecondi) Tutto-o-nulla Sopra soglia

20 Il meccanismo alla base del potenziale d azione può essere spiegato sulla base delle modificazioni della permeabilità ionica Il notevole incremento della permabilità al sodio è da ricercare nei canali per il sodio ad accesso variabile voltaggio-dipendenti Depolarizzazione i canali per Na + si aprono Na + entra nella cellula

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24 Le barriere di ingresso ai canali del potassio, denominate n, rispondono lentamente alla depolarizzazione: ciò spiega a seguito di questo evento pk aumenti con ritardo Entrambe le barriere sono controllate dal livello della depolarizzazione, ma la velocità di reazione e le direzioni di movimento sono opposte: durante il processo di depolarizzazione la barriera m si apre rapidamente e quella h si chiude con lentezza

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26 + Na Na + Na + +

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28 Na + K + K + + Na + Na + K + -

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31 Le fasi del potenziale d azione E Na mv +30 Potenziale a punta (spike) La pompa Na/K ristabilisce l omeostasi 0 ripolarizzazione -60 prepotenziale -80 iperpolarizzazione Potenziale di riposo E K Tempo (millisecondi)

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33 Canali Na + : feedback positivo Canali K + : feedback negativo L ingresso di Na + è interrotto dall inattivazione dei canali del sodio L uscita di K + è interrotta dalla chiusura dei canali del potassio quando il potenziale di membrana ritorna al suo valore di riposo

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36 Dal momento che tutti i potenziali d azione in un neurone sono identici, l intensità e la durata di uno stimolo viene codificata dalla frequenza dei potenziali d azione e non dall ampiezza. Stimoli di differente intensità modificano la frequenza del potenziale d azione lungo l assone. -Un potenziale graduato che supera appena la soglia determina una serie di potenziali d azione che scorrono lungo l assone e rilasciano neurotrasmettitore. -Un potenziale graduato più forte aumenta la frequenza dei potenziali d azione lungo l assone. La frequenza più elevata fa rilasciare più neurotrasmettitore e provoca una risposta più intensa nella cellula bersaglio.

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40 POTENZIALI GRADUATI Sono depolarizzazioni o iperpolarizzazioni che si verificano nei dendriti, nel soma o, meno di frequente, vicino al terminale assonale. Sono definiti graduati perché la loro ampiezza (forza) è direttamente proporzionale alla forza dell evento che li ha scatenati. I potenziali graduati si verificano tipicamente nel soma e nei dendriti e viaggiano lungo i neuroni fino alla zona trigger che si trova presso la cresta assonale. Qui, se depolarizzano la membrana ad un valore minimo, valore soglia, si innesca il potenziale d azione.

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42 I potenziali graduati perdono di intensità per due ragioni: 1.Dispersione della corrente: alcuni ioni positivi si disperdono attraverso la membrana man mano che l onda di depolarizzazione si muove lungo la cellula. Questo soprattutto perché a livello del corpo cellulare la membrana non è un buon isolante e ha canali sempre aperti che permettono la fuoriuscita di ioni positivi. 2.Resistenza del citoplasma che si oppone al flusso ionico

43 Propagazione dei segnali elettrici Se si introducono cariche positive il Em diventa meno negativo e quindi si depolarizza. Tuttavia le cariche positive iniettate vengono attratte dalle cariche negative immediatamente vicine situate all interno della membrana, creando flussi di corrente che propagano la depolarizzazione. Per contro, all esterno della membrana si avrà un fenomeno opposto: cariche positive adiacenti al punto stimolato saranno attratte dalle cariche negative. Tutte queste correnti sono di natura elettrotonica.

44 La depolarizzazione non si propaga indefinitamente: la membrana presenta infatti dei canali sempre aperti e non è quindi un isolante elettrico perfetto, per cui alcune delle cariche iniettate e in spostamento sfuggono. Ciò spiega perché il potenziale impartito nel punto depolarizzato, man mano che si allontana da quest ultimo, diminuisca e il Em si porti verso quello di riposo. Tale processo rappresenta il decadimento spaziale di una variazione di potenziale e ha un andamento esponenziale: ΔV (x) = Δ V 0 e x/λ λ, rappresenta la distanza x a cui l ampiezza del potenziale ΔVo ha raggiunto il 37% (1/e) di quella iniziale, e dipende dalle caratteristiche della membrana stessa. Nei neuroni λ assume tipicamente valori compresi tra 0,1 e 1 mm.

45 Una λ alta indica che le variazioni di voltaggio in un punto della membrana si possono propagare facilmente a distanza. λ = rm/ra

46 Poiché la depolarizzazione è necessaria per eccitare la cellula e avviare un potenziale d azione, un potenziale graduato depolarizzante si dice potenziale postsinaptico eccitatorio, EPSP. Un potenziale graduato iperpolarizzante allontana il potenziale dal valore soglia rendendo meno probabile l avvio del potenziale d azione, si parla di potenziale postsinaptico inibitorio, IPSP. Un potenziale graduato è soprasoglia nel punto di origine ma diminuisce di intensità viaggiando lungo il corpo cellulare. Nella zona trigger è sottosoglia pertanto non innesca potenziali d azione. Uno stimolo più forte nello stesso punto del corpo cellulare provoca un potenziale graduato che è ancora sopra la soglia quando raggiunge la zona trigger, pertanto attiva un potenziale d azione

47 I potenziali graduati vengono integrati nella zona trigger: -se molti stimoli arrivano simultaneamente, i loro potenziali graduati si sommano. Per esempio, diversi potenziali graduati eccitatori sottosoglia possono sommarsi per dare un potenziale soprasoglia e innescare un potenziale d azione (sommazione spaziale). -viceversa, stimoli che sommati potrebbero essere sovrasoglia, possono essere diminuiti da un potenziale graduato inibitorio iperpolarizzante e non essere più in grado di innescare un potenziale d azione. -potenziali graduati che non arrivano simultaneamente nella zona trigger possono essere comunque sommati se arrivano vicini nel tempo (sommazione temporale).

48 Due stimoli che, sommati, potrebbero essere soprasoglia vengono diminuiti da un potenziale graduato inibitorio iperpolarizzante. Di conseguenza, la somma dei tre potenziali graduati è sottosoglia e non viene generato nessun potenziale d azione. Tre potenziali graduati originano contemporaneamente. Ognuno di essi sarebbe sotto soglia, ma poiché arrivano simultaneamente si sommano, dando origine ad un potenziale graduato soprasoglia e innescando un potenziale d azione.

49 Importanza di λ

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51 CONFRONTO TRA I POTENZIALI GRADUATI E I POTENZIALI D AZIONE Potenziale graduato Potenziale d azione Tipo di segnale segnale di entrata segnale di conduzione Dove si verifica dendriti e corpo cellulare dalla zona trigger lungo l assone Tipi di canali ionici coinvolti canali regolati chimicamente canali voltaggio-dipendenti e meccanicamente Ioni coinvolti Na + o Cl - Na + e K + Tipo di segnale depolarizzazione (Na + ) o iperpolarizzazione (Cl - ) depolarizzazione Intensità del segnale dipende dallo stimolo iniziale, è sempre lo stesso (tutto o nulla) può essere sommato non può essere sommato Cosa innesca il segnale l ingresso di ioni attraverso il potenziale sovrasoglia i canali ionici regolati chimicamente che raggiunge la zona trigger o meccanicamente Caratteristiche peculiari - non è richiesto nessun livello minimo -è richiesto uno stimolo soglia per innescare il potenziale graduato per innescare il potenziale di - due segnali contemporanei si sommano azione - periodo refrattario: due segnali vicini nel tempo non possono sommarsi - l intensità dello stimolo iniziale si traduce nella frequenza dei pot d azione

52 Un altra importante proprietà del potenziale d azione è quella di potersi propagare lungo la fibra nervosa

53 PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D AZIONE LUNGO L ASSONE Un potenziale graduato soprasoglia raggiunge la zona trigger. La depolarizzazione mediata dal potenziale graduato apre i canali voltaggiodipendenti dell Na + e il sodio entra nell assone, muovendosi lungo il proprio gradiente elettrochimico.

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55 La corrente sodica nell'assone non fluisce solo nella direzione a valle del neurone ma anche in direzione opposta dove, però, si è già avuto un potenziale d'azione e quindi la membrana si trova in stato refrattario, per questo motivo il potenziale d'azione si propaga in una sola direzione.

56 Quando un potenziale d'azione si propaga lungo l'assone, parte della corrente di sodio diretta verso l'interno, fluisce lungo l'interno dell'assone e produce una depolazizzazione locale "davanti" alla sede del potenziale d'azione. La depolarizzazione locale supera il valore soglia e il potenziale d'azione si genera nel segmento successivo dell'assone, la velocità con cui il potenziale d'azione si sposta dipende dalla distanza alla quale la membrana si depolarizza e questo dipende dalle caratteristiche elettriche passive dell'assone.

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58 La conduzione dell impulso nervoso lungo la fibra nervosa può essere visto come un onda di depolarizzazione che si autopropaga. La propagazione del potenziale d azione richiede l azione coordinata di due tipi di flussi di corrente, sia flussi di corrente passivi sia flussi di corrente attivi che attraversano i canali ionici voltaggio-dipendenti.

59 La velocità di conduzione è determinata essenzialmente dalla resistenza della membrana dell'assone. Quindi la propagazione sarà più veloce in un assone con elevata resistenza di membrana (R m ) e bassa resistenza interna (R i ). Una possibile strategia per aumentare la velocità di conduzione è di aumentare il diametro dell'assone riducendo così Ri. Alcuni animali hanno sviluppato assoni molto grandi (es: calamaro, assone gigante di calamaro) ma evolutivamente un'altra strategia ha avuto maggiore successo. Gli assoni di molti neuroni sono avvolti in manicotti di mielina della lunghezza di circa 1 mm interrotti da un segmento di circa 10 μm in cui l'assone non è mielinizzato (nodi di Ranvier). La mielina è formata da cellule gliali e la sua presenza determina un aumento della R m. La resistenza di membrana aumenta con il numero di membrane, che può arrivare a 200.

60 Una λ alta indica che le variazioni di voltaggio in un punto della membrana si possono propagare facilmente a distanza. λ = rm/ra

61 Conduzione saltatoria

62 Nella fibra mielinica, la depolarizzazione in un nodo di Ranvier quando esso si trova al picco del potenziale d azione si trasmette al nodo adiacente depolarizzando la membrana sopra soglia e facendo scattare un potenziale d azione. In tal modo il potenziale d'azione "salta" da un nodo al successivo (conduzione saltatoria). I canali per il sodio sono concentrati nei nodi e assenti nella membrana internodale. La mielinizzazione consente di aumentare la velocità di conduzione senza aumentare il volume del sistema nervoso.

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65 La velocità di propagazione dipende dal numero di nodi che il p. a. deve saltare Le fibre con diametro maggiore presentano un numero minore di nodi. Conducono perciò più rapidamente.

66 Nelle patologie demielizzanti la conduzione si arresta a causa della dispersione della corrente a livello delle regioni tra i nodi che precedentemente erano mielinizzate

67 La Conduzione del potenziale d azione può essere alterata da vari fattori chimici. -neurotossine e anestetici locali, agiscono legandosi ai canali del Na + bloccandoli. Se Na + non può entrare nell assone, una depolarizzazione che inizia nella zona trigger si riduce di intensità muovendosi lungo l assone, come succede al potenziale graduato. Se l onda di depolarizzazione riesce a raggiungere il terminale assonale, può essere troppo debole per rilasciare neurotrasmettitore e quindi il messaggio non passa al neurone postsinaptico.

68 -anche variazioni di concentrazioni di Na +, K + e Ca 2+ nel liquido extracellulare causano anomalie dell attività elettrica del sistema nervoso.