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1 Articolo 3 SPESSORE CORNEALE CENTRALE E LA SUA CORRELAZIONE CON IL DANNO GLAUCOMATOSO Marina PAPADIA,Christos SOFIANOS,Graziano BRICOLA, Michele IESTER,Carlo Enrico TRAVERSO Clinica Oculistica, Di.N.O.G, Università degli Studi di Genova ABSTRACT Objective: to correlate the central corneal thickness with the perimetric indexes obtained through a computerized Humphrey perimetry in subjects affected by primary open-angle glaucoma.aim of the study was to quantify the entity and of glaucoma damage when central corneal thickness decreases and to verify a possible correlation. Patients and methods: 86 eyes affected by primary open-angle glaucoma under therapy were included.this study was assured by their central corneal thickness using an ultrasonic contact pachimetry method.patients underwent a computerized Humphrey perimetry program 30-2 and central corneal thikness measurement using ultrasonic contact pachimetry.then patients with a mean deviation (MD) value worse than -3 db were excluded and 46 eyes were included in the following analyses.this group was divided in 3 subgroups depending on pachimetric values.the first subgroup included 16 eyes with pachimetry values from 400 to 515 mm,the second 16 eyes between 515 and 550 mm and the third 16 eyes between 550 and 650 mm.the perimetric indexes considered were MD (Mean Deviation) and PSD (Pattern Standard Deviation).Pearson's r correlation and t- test were used for data statistical analysis. Results: a significant correlation was found between central corneal thickness and MD index (r = 0,60 P < 0,001),furthermore a significant difference in MD among the three subgroups has been found. Conclusions: using the results of our study we can express some interesting hypotheses to justify MD behaviour according to the central corneal thickness changes.first we can suppose that in patients with lower central corneal thickness there was a greater disease progression caused by a delayed diagnosis and a less optimal management due to the intraocular pressure underestimation. Ottica fisiopat 2006;XI:41:47 41 INTRODUZIONE La tonometria ad applanazione di Goldmann (GAT) è rimasta il gold standard incontestato per quasi 50 anni, anche se lo stesso Goldmann aveva riconosciuto nella sua prima descrizione del tonometro le potenziali sorgenti di errore nella misurazione del tono. In particolare sottolineò che il presupposto teorico che era calcolato sullo spessore corneale medio di 500 μm e che l accuratezza dello strumento poteva variare quando lo spessore corneale fosse stato apprezzabilmente diverso da questo valore 1. All epoca 500 μm sembravano rappresentare un ragionevole valore di spessore corneale (CCT) per il paziente medio. Oggi è noto che lo spessore corneale varia notevolmente nella popolazione in assenza di qualsiasi patologia corneale, al punto da influenzare significativamente la lettura del valore della pressione intraoculare misurato con la GAT, risultando quest ultima sovrastimata nei casi in cui lo spessore corneale sia maggiore dei valori medi e sottostimata nei casi in cui lo spessore corneale sia al di sotto della media 2-4. Questo errore di misura può indurre ad una gestione sub-ottimale del tono oculare nei pazienti glaucomatosi 5,6. Recenti studi hanno dimostrato gli errori nell accuratezza della misurazione della pressione intraoculare (IOP) rappresentando così uno spunto per l avanzamento di interessanti ipotesi 7,8. Se consideriamo un campione di pazienti, la possibilità di una sottostima nella misura della pressione intraoculare può aver causato il mancato riconoscimento del glaucoma primario ad angolo aperto in alcuni o aver fatto ritenere che la pressione intraoculare fosse adeguatamente controllata dalla terapia in altri. Le possibili conseguenze sulla gestione e sulla progressione della malattia sarebbero significative. SCOPO DELLO STUDIO Lo scopo di questa ricerca è stato quello di verificare se vi fosse una AUTORE CORRISPONDENTE: Marina Pappadia Clinica Oculistica viale Benedetto XV Genova PAROLE CHIAVE: glaucoma, campo visivo, indici, spessore corneale. KEY WORDS: glaucoma, visual field, indeces, corneal thickness.

2 Tabella 1 Media ± SD per il campione iniziale (N=86) Pachimetria 540,07 μm ± 47,84 (min 400 max 679) MD -6,43 db ± 7,32 (min 28,67 max 0,14) PSD 5,25 ± 3,75 (min 1,42 max 14,72) Tono 17,5 mmhg ± 3,78 (min 11 max 28) SD=deviazione standard; N=numero di occhi Tabella 2 Medie ± SD per il campione di pazienti con danni evidenti (N=48) 42 Pachimetria 528,68 μm ± 47,74 (min 400 max 650) MD - 9,31 db ± 7,16 (min -28,67 max -3,07) PSD 6,61 ± 3,58 (min 1,94 max 14,72) Tono 18,5 mmhg ± 4,39 (min 11 max 28) SD=deviazione standard; N=numero di occhi Tabella 3 correlazione tra lo spessore corneale e i parametri funzionali che quantificano il danno glaucomatoso. PAZIENTI E METODI Sono stati selezionati 86 occhi affetti da glaucoma primario ad angolo aperto in terapia con difetti del campo visivo e/o della papilla ottica; gli occhi con altre patologie oculari o funzione visiva ridotta per altre cause e con ametropia superiore alle 4 diottrie sono stati esclusi. Tutti i pazienti presentavano alla diagnosi valori della pressione intraoculare maggiori di 21 mmhg, misurata con il metodo ad applanazione di Goldmann. Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla misurazione dello spessore corneale (pachimetria) con metodica ultrasonica a contatto. Inoltre sono stati sottoposti ad una perimetria computerizzata Humprey, programma 30-2 SITA Standard. Sono stati presi in considerazione gli indici perimetrici: MD (mean deviation) e PSD (pattern standard deviation). Dal campione iniziale (N=86) abbiamo Medie ± SD per il gruppo I (CCT < 515 μm) Pachimetria 482 μm ± 41,2 (min 400 max 515) MD -14,23dB ± 9,13 (min -28,67 max -3,27) PSD 7,41 ± 3,85 (min 1,94 max 14,72) Tono 17,5 mmhg ± 5,03 (min 11 max 26) SD=deviazione standard; CCT=spessore corneale centrale selezionato i casi con valore di MD peggiore di -3 db ottenendo così un gruppo con danni evidenti. Sono state calcolate le medie e le deviazioni standard dei vari valori misurati. I pazienti sono stati ulteriormente suddivisi in 3 sottogruppi di uguale numerosità (16 occhi) in base allo spessore corneale. Il gruppo I comprendeva i pazienti con spessore corneale tra 400 e 515 μm, il gruppo II con spessore corneale tra 515 e 550 μm e il gruppo III con spessore corneale tra 550 e 650 μm. Anche in questo caso sono state calcolate le medie e le deviazioni standard di ogni parametro valutato per ogni singolo gruppo. L analisi statistica dei risultati è stata eseguita utilizzando il t-test e il coefficiente di correlazione di Pearson. RISULTATI Le tabelle 1-5 descrivono i valori trovati nelle misurazioni e negli esami eseguiti sia sul campione iniziale (N=86) che sui 3 sottogruppi. La tabella 6 mostra i valori del p riscontrati quando il valori dell'md e PSD

3 Tabella 4 Medie ± SD per il gruppo II (515 μm < CCT < 550 μm) Pachimetria 528,75 μm ± 8,4 (min 516 max 545) MD -8,51 db ± 5,45 (min -20,47 max -3,17) PSD 7,46 ± 3,91 (min 1,94 max 12,53) Tono 20,31 mmhg ± 3,87 (min 16 max 28) SD=deviazione standard; CCT=spessore corneale centrale Tabella 5 Medie ± SD Per il gruppo III (CCT > 550 μm) Pachimetria 575,31 μm ± 27,04 (min 550 max 650) MD -5,19 db ± 1,79 (min 7,98 max 3,07) PSD 4,95 ± 2,54 (min 2,12 max 10,89) Tono 17,68 mmhg ± 3,84 (min 11 max 26) SD=deviazione standard; CCT=spessore corneale centrale Tabella 6 verranno confrontati tra i tre gruppi dell indice MD e PSD dei 3 gruppi. Lo studio delle correlazioni su due variabili per volta ha mostrato una correlazione significativa tra pachimetria e MD (Tab. 7) e tra la pachimetria e PSD (Tab. 8). Una scarsa correlazione è stata trovata tra la pachimetria e la IOP (Tab. 9). DISCUSSIONE Medie MD e medie PSD MD: Gruppi Valore del p PSD: Gruppi Valore del p I vs II p<0,001 I vs II n.s. I vs III p<0,001 I vs III 0,043 II vs III p<0,001 II vs III 0,038 MD=Mean Deviation; PSD=Pattern Standard Deviation Nel 1975, Ehlers in un campione di 29 occhi normali sottoposti ad intervento chirurgico per cataratta misurò la pressione intraoculare vera o manometrica mediante incannulazione e correlò lo spessore corneale ad errori con la GAT. Il vero valore della pressione intraoculare misurato con la GAT risultava eguale a quello manometrico quando lo spessore corneale era di 520 μm e le deviazioni da questo valore comportavano una sotto- o sovrastima della misurazione della pressione intraoculare che veniva calcolata in 7 mmhg ogni 100 μm di spessore 9. Da allora numerose ricerche hanno dimostrato sia che lo spessore corneale varia ampiamente nell ambito della popolazione generale, come pure che esistono differenze tra gruppi razziali o etnici. Queste differenze possono comportare una classificazione errata di pazienti glaucomatosi se il valore GAT del tono oculare viene utilizzato come criteriodiagnostico. Recentemente lo spessore corneale è stato oggetto di ricerche volte a stabilire se questo possa essere considerato un fattore indipendente predittivo del rischio di danno glaucomatoso. L esistenza di una rapporto biomeccanico tra lo spessore corneale e le strutture di supporto del nervo ottico potrebbe essere alla base di una maggiore incidenza e gravità da danno glaucomatoso in soggetti con cornea più sottile. In questo modo, un esame semplice come la pachimetria, potrebbe esse utilizzato come fattore prognostico per l insorgenza di glaucoma o di severità del danno glaucomatoso. L ipotesi è sicuramente molto affascinante e numerose ricerche a riguardo sono in corso. L importanza dello spessore corneale 43

4 Tabella 7 Pachimetria vs MD a) Gruppo iniziale (N=86) p < 0,001 r = 0,37 b) Gruppo con MD<-3dB (N=48) p < 0,001 r = 0,6 c) Gruppo I (N=16) p = 0,038 r = 0,52 d) Gruppo II (N=16) p = n. s. r = 0,09 e) Gruppo III (N=16) p = n. s. r = 0,15 Tabella 8 Pachimetria vs PSD 44 a) Gruppo Iniziale (N=80) p = 0,017 r = 0,27 b) Gruppo con MD<-3dB (N=48) p = 0,027 r = 0,32 c) Gruppo I (N=16) p = n. s. r = 0,2 d) Gruppo II (N=16) p = n. s. r = 0,16 e) Gruppo III (N=16) p = n. s. r = 0,15 Tabella 9 nella gestione dei pazienti affetti da ipertensione oculare è stata evidenziata nell Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS). L OHTS è uno studio multicentrico randomizzato designato a valutare l efficacia e la sicurezza del trattamento topico ipotensivo nel ritardare o prevenire l insorgenza del glaucoma primario ad angolo aperto in individui con elevati livelli di pressione intraoculare ma senza altri segni di malattia. Questa ricerca ha per ora dimostrato che la probabilità cumulativa di sviluppare glaucoma ad angolo aperto si riduceva del 55% confrontando i pazienti randomizzati a ricevere il trattamento topico ipotonizzante rispetto ai controlli. La probabilità di sviluppare un glaucoma primario ad angolo aperto, dopo 60 mesi, è risultata del 4,4% nei casi trattati e del 9,5% nei controlli. L OHTS inoltre ha individuato alcuni fattori demografici e clinici che potrebbero rappresentare fattori di rischio che favorirebbero l insorgenza del glaucoma ad angolo aperto. Tra questi un minore spessore corneale si è dimostrato essere il fattore di rischio più importante. La media e la Pachimetria vs pressione intraoculare a) Gruppo iniziale (N=76) p = 0,054 r = 0,22 b) Gruppo con MD<-3dB (N=48) p = n. s. r = 0,19 c) Gruppo I (N=16) p = 0,006 r = 0,65 d) Gruppo II (N=16) p = n. s. r = 0,12 e) Gruppo III (N=16) p = n. s. r = 0,16 deviazione standard dello spessore corneale dei pazienti che hanno sviluppato glaucoma sono risultate essere di 553,1 ± 38,8 μm mentre in quelli che non hanno sviluppato glaucoma sono risultate di 574,3 ± 37,8 μm. L intero gruppo di pazienti è stato poi diviso in 3 sottogruppi in base allo spessore corneale. Il primo gruppo raccoglie i pazienti con spessore corneale inferiore a 555 μm, il secondo gruppo tra i 555 e i 588 μm e il terzo con valori superiori a 588 μm e questi sono stati analizzati confrontando il rischio relativo di insorgenza di glaucoma fra gruppi di livelli crescenti di pressione intraoculare. Il rischio di sviluppare glaucoma primario ad angolo aperto è risultato essere inversamente proporzionale allo spessore corneale 10. Nell Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) sono stati arruolati pazienti con nuova diagnosi e con danno glaucomatoso documentato. I pazienti sono stato randomizzati e divisi in due gruppi. Ad un gruppo è stata assegnata una terapia topica, mentre l'altro gruppo è stato usato come controllo. In questo studio nei pazienti

5 trattati la riduzione della pressione intraoculare è stata del 25% rispetto ai pazienti non trattati; la progressione del danno glaucomatoso è risultata ridotta, verificandosi in media a 66 mesi nei primi e a 45 mesi nei secondi. L effetto favorevole di un cospicuo abbassamento del tono oculare concorda con le osservazioni dello studio OHTS; tuttavia la valutazione dei fattori di rischio nell'ohts e nell'emgt non identifica nel minore spessore corneale un fattore predittivo di sviluppo di glaucoma 11,12. Questa discrepanza è solo apparente e può essere spiegata dalle strutture delle due ricerche. Nell OHTS la pressione intraoculare è stata usata come criterio primario di reclutamento prima che fosse evidenziato che lo spessore corneale potesse essere di per se fonte di errore di misurazione da parte del tonometro ad applanazione. Fra l altro questa ricerca ha dimostrato la possibilità di un errata diagnosi di ipertensione oculare se non si tiene conto dello spessore corneale. Per l EMGT i pazienti sono stati identificati e arruolati solo in base al danno glaucomatoso e non alla pressione intraoculare. In questo modo è stato eliminato il potenziale bias introdotto dal valore del tono e dal suo errore di rivelazione. L EMGT ha reclutato un campione di pazienti piccolo rispetto all OHTS. Le conclusioni raggiunte sul rapporto tra spessore corneale e rischio di glaucoma possono risentire delle difficoltà numeriche nella valutazione statistica in quanto sono stati finora pubblicati pochi dettagli sul range e sulla distribuzione dello spessore corneale misurato nella popolazione dell EMGT. In letteratura esistono diverse ricerche che si sono interessate di questa problematica o che hanno correlato lo spessore corneale anche ad altri fattori. Medeiros et al supportano con il loro risultati il ruolo dello spessore corneale come fattore di rischio. Hanno considerato una vasta coorte di individui ipertesi oculari e hanno dimostrato che i pazienti che presentavano difetti alla frequency doubling technology (FDT) avevano una cornea più sottile rispetto a quelli con risultati normali all esame. Analogamente, pazienti con perimetria standard normale e con difetti alla short wavelenght automated perimetry, che è considerata un indicatore di danno glaucomatoso precoce, avevano cornee più sottili rispetto ai soggetti con perimetria normale 13. Walker et al hanno raggiunto conclusioni simili correlando il valore del difetto medio dell esame campimetrico con lo spessore corneale 14. Alcuni ricercatori hanno cercato di comparare lo spessore corneale tra le diverse razze e hanno dimostrato che gli Afro-Americani tendono ad avere cornee più sottili rispetto ai caucasici. L esempio più recente è di Nemesure et al che basandosi sui partecipanti ad uno studio precedente, il Barbados Eye Study, hanno riportato che la media degli spessori corneali era di 529,8 μm nei pazienti di razza nera e di 545 μm nei caucasici 15. Inoltre essendo noto che nella razza nera l'incidenza di glaucoma è maggiore rispetto ai caucasici, sorge spontaneo il dubbio sulla possibilità che lo spessore corneale sia fra i motivi di questa disparità. I risultati del nostro studio portano ad alcune conclusioni di valore pratico. La regressione lineare eseguita separatamente in ciasuno dei gruppi I- II-III non è risultata significativa a causa della dispersione dei dati e dell esiguità del campione una volta suddiviso. Il t- 45

6 46 test mostra una differenza significativa fra gli stessi tre gruppi per l MD. La significatività della differenza dell MD fra i tre gruppi supporta l ipotesi che ad uno spessore corneale minore corrisponda un maggior danno glaucomatoso. La regressione lineare tra pachimetria e MD e tra pachimetria e PSD nel gruppo iniziale (N = 86) è risultata maggiormente significativa nel primo caso. La regressione lineare tra pachimetria e MD nell intero campione selezionato (N = 48) mostra una correlazione significativa. La correlazione fra pachimetria e PSD è risultata significativa solo nel gruppo iniziale (N = 86). Questo è probabilmente dovuto alla non linearità del comportamento del PSD che spesso non cambia in modo quantitativamente correlato all MD. Le correlazioni tra pachimetria e tono non sono risultate significative; probabilmente questo risultato è dovuto al fatto che in tutti i pazienti il tono oculare risultava abbassato dalla terapia in uso. I risultati dello studio effettuato confermano che uno spessore corneale minore può far sottostimare il valore della misurazione della pressione intraoculare. Si potrebbe ipotizzare che un minor spessore corneale potrebbe rappresentare un fattore di rischio indipendente per l insorgenza di glaucoma, essendo un ipotetico segno di una debolezza delle strutture del globo oculare. Questa ipotesi potrebbe aprire il campo a nuove ricerche basate sull analisi strutturale e sui modelli matematici delle strutture oculari per verificare se effettivamente negli occhi con cornea più sottile esistano fattori, indipendenti dall errore tonometrico, che determinino una predisposizione all insorgenza del danno glaucomatoso. Se confermati, questi dati potranno permettere l utilizzo dello spessore corneale come fattore di rischio, indice prognostico e elemento da considerare nella gestione clinica. RIASSUNTO Scopo: correlare lo spessore corneale con gli indici perimetrici ottenuti da una perimetria computerizzata Humphrey in soggetti con glaucoma primario ad angolo aperto. È stata valutata l entità del danno glaucomatoso al diminuire dello spessore corneale centrale ed è stato valutato una possibile correlazione. Pazienti e metodi: sono stati selezionati 86 occhi affetti da glaucoma primario ad angolo aperto in terapia e si è misurato lo spessore corneale centrale con metodica a contatto. In seguito i pazienti sono stati sottoposti ad una perimetria computerizzata Humphrey a soglia piena programma 30-2 SITA Standard. Sono stati esclusi i casi con difetti perimetrici minimi, cioè con valori di MD maggiori di -3 db. Il campione è cosi risultato essere costituito da 48 occhi. Questo è stato ulteriormente suddiviso in 3 gruppi per valori di pachimetria crescente. Il primo gruppo comprendeva 16 occhi con spessore corneale tra 400 e 515 μm, il secondo 16 occhi con spessore tra 515 e 550 μm e il terzo 16 occhi con spessore tra 550 e 650 μm. Gli indici perimetrici che abbiamo valutato sono stati l MD (Mean Deviation) e il PSD (Pattern Standard Deviation). Per l analisi statistica dei dati sono stati usati la regressione lineare e il t-test. Risultati: è stata trovata una correlazione altamente significativa tra lo spessore corneale e l indice MD

7 (regressione lineare : R = 0,60 P < 0,001), inoltre una differenza significativa è stata trovata tra il valore medio dell'md tra i tre sottogruppi. Conclusioni: dai risultati del nostro studio possiamo formulare delle ipotesi interessanti per spiegare il comportamento dell MD al variare dello spessore corneale. Si può ipotizzare che i pazienti con cornea più sottile abbiano avuto una progressione maggiore della malattia sia a causa della diagnosi ritardata che della gestione subottimale dovuta alla sottostima della effettiva pressione intraoculare. BIBLIOGRAFIA 1) Goldmann H, Schmidt T. Uber applanationtonometrie. Ophthalmolgica 134: , ) Doughty MJ, Laiquzzaman M, Muller A, Oblack E, Button NF. Central corneal thickness in European individuals and assessment of its possible importance in clinical measures of intraocular pressure. Ophthalmol Physiol Opt 22: , ) Whitacre MM, Stein R. Sources of error with Goldmann-type tonometres. Surv Ophthalmol 38: 1-30, ) Whitacre MM, Stein R, Hassanein K. The effects of corneal thickness on applanation tonometry. Am J Ophthalmol 115: , ) Leske MC, Heijl A, Hussein M, et al. Factors for glaucoma progression and effect of treatment: the early manifest glaucoma trial. Arch Ophthalmol 121: 48-56, ) Brandt JD. The influence of corneal thickness on the diagnosis and management of glaucoma. J Glaucoma 10: s65-67, ) Bradt JD, Beiser JA, Kass MA, et al. Central corneal thickness in the Ocular Hypertension Study Treatment(OHTS). Ophthalmology 108: , ) Medeiros FA, Sample PA, Weinreb RN. Corneal thickness measurements and visual function abnormalities in ocular hypertensive patients. Am J Ophthalmol 135: , ) Ehlers N, Bramsen T, Sperling S. Applanation tonometry and central corneal thickness. Acta Ophthalmol (Copenh) 53: 34-43, ) Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 120: , ) Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Eary Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol 120: , ) Leske MC, Heijl A, Hyman L, et al. Early Manifest Glaucoma Trial: design and baseline data. Ophthalmology 106: , ) Medeiros FA, Sample PA, Weinreb RN. Corneal thickness measurements and frequency doubling technology perimetry abnormalities in ocular hypertensive eyes. Ophthalmology 110: , ) Vicente C, Walker J, Buys Y, Einarson Tr, Covert D, Iskedjian M. Association between mean intraocular pressure, disease stability and cost of treating glaucoma in Canada. Curr Med Res Opin Aug, 20(8): , ) Nemesure B, Wu SY, Hennis A, et al. Corneal thickness and intraocular pressure in the Barbados eye studies. Arch Ophthalmol 121: ,