I biomarkers nella diagnosi differenziale delle demenze. Annachiara Cagnin Dipartimento di Neuroscienze Padova

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1 I biomarkers nella diagnosi differenziale delle demenze Annachiara Cagnin Dipartimento di Neuroscienze Padova

2 Targeting Aβ and tau Cholinergic hypothesis 1982 Aβ Vaccine 2000 AchE inhibitors Aβ sequence 1986 tau 1992 APP Amyloid-cascade hypothesis Biomarkers Preclinical mouse models >100

3 Gli attori principali nell AD

4 MALATTIA DI ALZHEIMER: anatomia patologica Presenza di tre tipiche alterazioni istopatologiche: PLACCHE SENILI (depositi di materiale amorfo argentofilo, prev. nelle aree associative, costituito da neuriti "distrofici", processi gliali, core centrale amiloide) DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE (grovigli intracitoplasmatici di proteina tau filamenti a doppia elica-)

5 Jucker M. and Walker L., Ann Neurol, 2011

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7 DEMENZA DI TIPO ALZHEIMER: anatomia patologica

8 Frisoni, Nature Neurol 2010 Da FRISONI

9 A. An episodic memory disorder Progressive change in memory function (patient or informant) Evidence of a recall deficit that does not normalize with cueing Deficit isolated or associated with other cognitive changes B. Structural: atrophy of medial temporal lobe (MRI) C. Biochemical: changes in biomarkers (CSF) D. Functional: neuroimaging pattern on PET or SPECT or or +

10 The NIA-AA criteria make distinction between amyloid markers and neural injury markers (other biomarkers) Persons with preclinical AD are classified into three stages based on biomarkers and cognitive markers R.A. Sperling, Alzheimer & Dementia, 2011

11 Carrillo Knopman, 2013

12 Focal cortical presentation of Alzheimer s disease Alladi et al. Brain 2007

13 Cognitive criteria: IWG criteria In the 2010 update, it was shown that persons with non-memory impairments can meet the AD criteria as well, but only if they have a well-defined syndrome such as, atypical AD,: primary progressive non-fluent aphasia, logopenic aphasia, frontal variant of AD, or posterior cortical atrophy. P.J. Visser, et al., Alzheimer's & Dementia, 2012

14 Valutazione neuropsicologica Nelle fasi iniziali: distinguere profili di deficit cognitivi - amnesico - attentivo-visuo-spaziale (+RBD: sospetta DLB) - linguaggio - dis-esecutivo frontale (Vad-FTD) - cognizione sociale (FTD)

15 Examples of pentagon copies in prodromal DLB IMPAIRED NUMBER OF ANGLES MCI-DLB: 45.1% versus MCI-AD: 8.3%, p = 0.005

16 Dubois, Lancet Neurol 2007

17 TEMPORAL LOBE ATROPHY Sheltens scale

18 Myshketa Kujyim M 66 yrs; Alzheimer Disease temporo-mesial atrophy

19 Dubois, Lancet Neurol 2007

20 Pattern Liquorale Biomarker Liquorali AD FTLD Amiloide β42 Tau Fosforilata Tau Totale deposito di Aβ42 nelle placche senili riflette la patologica fosforilazione della Tau marcatore aspecifico di neuro degenerazione

21 Sensitivity 93% Specificity 83-89%

22 Livelli liquorali di Tau totale e di Ab 42 nell AD Tau Totale > 350 ng/l (Hansson et al.lancet Neurology 2006) > 320 ng/l (Mattson et nal. JAMA 2009) Pospho tau 181 > 52 ng/l (Mattson et nal. JAMA 2009) Ab 1-42 < 530 ng/l < 482 ng/l (Mattson et nal. JAMA 2009) Criteri proposti da Hansson et al. Lancet Neurology 2006 Tau totale >350 ng/l Rapporto Ab 1-42 e FosfoTau 181 < 6.5

23 Dubois, Lancet Neurol 2007

24 MRI Neuroimaging FDG-PET Atrofia cerebrale AMYLOID-PET STRUTTURALE Metabolismo glucidico FUNZIONALE NEUROPATOLOGICO Placche amiloidi

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26 Amyloid PET Imaging

27 Recommendations of the AIP and SinDem The authors recommend that amyloid imaging can be considered for: early clinical criteria for MCI with cognitive complaint objectively confirmed that is in persistent or progressive. in patients with progressive dementia and atypical and early onset (65 aa). for differential diagnosis in patients with possible AD dementia Not considered in: Typical AD Late onset

28 JAMA, 2015

29 PET per AMILOIDE

30 Focal cortical presentation of Alzheimer s disease Alladi et al. Brain 2007

31 PNFA LPA SD Gorno-Tempini et al, Neurology 2011

32 Sindromi Cliniche FTD 57% bvftd FTD Comportamentale disinibizione, stereotipie, comportamento sociale inadeguato, pensiero concreto e inattenzione 24% PNFA Afasia Progressiva Non Fluente ridotta fluenza verbale, parafasie fonemiche, agrammatismo, comprensione conservata 19% SD Demenza semantica disfasia fluente con perdita conoscenza concettuale, deficit comprensione

33 bvftd: Criteri Diagnostici bvftd Possibile Riscontro di 3 di questi sintomi, presenti ripetutamente: A. Disinibizione comportamentale precoce (3 anni) B. Apatia o inerzia precoce (3 anni) C. Perdita di simpatia o empatia precoce (3 anni) D. Comportamenti perseveranti, stereotipati o compulsivi/ritualistici precoci (3 anni) E. Iperoralità o cambiamenti alimentari F. Profilo Neuropsicologico: deficit nelle funzioni esecutive con risparmio relativo della memoria e delle funzioni visuo-spaziali Piguet O, Hornberger M, Mioshi E, Hodges JR. Behavioural-variant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurol. 2011

34 bvftd Probabile Soddisfatti tutti i seguenti: A. Criteri per bvftd Possibile B. Significativo declino funzionale C. Neuroimaging compatibile CT - MRI: atrofia frontale e/o temporale anteriore SPECT- PET: ipoperfusione/ipometabolismo frontale

35 bvftd certa Soddisfatto il criterio A e criteri B o C: A. Criteri per bvftd Probabile B. Evidenze istopatologiche di FTLD alla biopsia post mortem C. Presenza di una mutazione patogenetica nota Caratteristiche Aggiuntive: A. Segni suggestivi per Malattia del Motoneurone B. Segni e sintomi motori tipici di CBD e PSP C. Perdita della conoscenza di parole e oggetti D. Deficit di eloquio spontaneo E. Deficit grammaticali Criteri di Esclusione: A. Il pattern di disturbi è meglio spiegabile da un disordine non degenerativo del sistema nervoso o da altre condizioni mediche B. Il disturbo del comportamento è meglio spiegabile da una diagnosi psichiatrica C. I biomarkers sono fortemente indicativi per Malattia di Alzheimer o altro processo neurodegenerativo (NO bvftd Probabile; SI bvftd Possibile)

36 Diagnostic Biomarker Differential Diagnosis AD and FTLD FDG-PET SSP Accuracy: 89% Sensitivity: 86% Specificity: 97%

37 Pattern di atrofia cerebrale in FTLD Asimmetria frontotemporale Frontale bilaterale (1/3 di FTD)

38 SPECT in FTD RMN SPECT CBF

39 MRI nella CJD CRITERI in sequenze DWI e/o FLAIR 2 regioni corticali parietale, occipitale, temporale E/O caudato E putamen Zerr I et al. Brain 2009:132; FLAIR DWI

40 Suggerimenti Quando eseguire accertamenti II livello (biomarkers) Fasi precliniche/precoci di deterioramento cognitivo (MCI) Diagnosi differenziale delle forme atipiche di AD (PPA) Diagnosi differenziale tra AD e FTD (CSF/PET amy) Demenze presenili Nelle forme a rapida progressione / incertezza diagnostica In popolazione anziana (progressiva e profilo cognitivo congrui): RMN, CSF e PET amiloide sono inutili o poco indicativi

41 41 Criteri diagnostici per CJD CJD sporadica (scjd) Certa: conferma neuropatologica e/o isoforma anormale della proteina prionica confermata all'immunoistochimica o attraverso immunocitochimica o western blot e/o fibrille associate allo scrapie Probabile: I ed almeno uno da II ed esclusione di una diagnosi alternativa Possibile: I e durata <2 anni ed esclusione di una diagnosi alternativa I. segni clinici demenza rapidamente progressiva e almeno due tra: mioclono segni visivi o cerebellari segni piramidali o extrapiramidali mutismo acinetico II. test Complessi di onde lente periodiche nell'eeg Proteina nel liquor Iperintensità a carico di caudato e putamene/o 2 regioni corticali (T-P-O) in DWI o FLAIR Oggi è possibile fare diagnosi di scjd certa pre-mortem con la tecnica di individuazione del PrP Sc RT-QuIC su brushing di mucosa nasale. CDC - diagnostic criteria creutzfeldt-jakob disease, classic (CJD)

42 Esame Standard Negativo Proteine Totali > 70 mg/ml Algoritmo della Diagnostica Liquorale nelle Demenze Sì No Negativa Altra Diagnosi Ricerca Proteina Debole Positiva Proteina Tau Totale Rapportare il risultato con il Sospetto clinico FosfoTau 181 Tau Totale < 1300 pg/ml >1300 pg/ml Abeta 1-42 FosfoTau 181 MM2 FTD AD? Tau Totale Normale Ridotto Molto Ridotto Ridotto FTD AD CJD Rapportare il risultato con il Sospetto clinico

43 Summary of CSF Biomarkers levels in Neurodegerative Dementias Type of Dementia Protein Ab 42 Tau Phosphotau Ab 42 / Phosphotau a - Synuclein Method of Detection W.B. ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA Creutzfedlt- Jakob Disease +++ =? amci +/- = = =? Alzheimer Disease +/- = Frontotemporal Dementia Lewy Body Disease +/- = = =? +/- = = = =