STEROIDI. dalla fusione di quattro cicli e denominato ciclopentanoperidrofenantrene. Ciclopentanoperidrofenantrene. Fenantrene

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1 STERIDI Colesterolo, Corticosteroidi ed rmoni sessuali 1. Classe di di composti naturali aventi matrice comune 2. Categoria di sostanze aventi la medesima struttura e nomenclatura chimica Gli steroidi hanno in comune uno scheletro carbonioso derivante dalla fusione di quattro cicli e denominato ciclopentanoperidrofenantrene. C D A B Ciclopentanoperidrofenantrene. Fenantrene

2 Tali anelli hanno una relazione stereochimica comune. STERIDI 2 Modifiche alla tipologia di giunzione comporta la perdita di attività indipendentemente dalla loro categoria biologica. Anche l introduzione di gruppi funzionali, atti a renderli idrosolubili o assorbibili oralmente, sono simili per le varie classi. I corticosteroidi e gli ormoni sessuali (androgeni, estrogeni e progestinici) hanno come origine biogenetica comune il colesterolo che deriva dal Acetil-CoA. Il loro catabolismo avviene nel fegato attraverso la demolizione ossidativa della catena laterale, la riduzione di doppi legami presenti e l epimerizzazione di atomi di carbonio recanti funzioni alcoliche. Nonostante questa elevata somiglianza a livello chimico e stereochimico, ciascuna classe di steroidi ha una propria peculiare attività che la differenzia dalle altre.

3 Adrenocorticoidi STERIDI 3 Glucocorticoidi regolano metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine. Mineralcorticoidi regolano il bilancio salino e la ritenzione idrica. rmoni sessuali rmoni femminili : comprendono Progestinici e Estrogeni rmoni maschili : androgeni. STRUTTURA E NMENCLATURA DEGLI STERIDI La numerazione degli atomi di carbonio dello scheletro ciclico e della catena laterale è quella che qui vediamo riportata per il 5α- Colestano. 5α-Colestano

4 STERIDI 4 La rappresentazione tridimensionale del 5a-Colestano evidenzia una struttura rigida in virtù delle giunzioni trans tra i vari anelli cisloesanici. Esso è definito nel seguente modo trans-anti-trans-anti-trans e ciò sta ad indicare che tutti gli anelli hanno fusione stereochimica trans diequatoriale mentre il termine anti indica ancora una disposizione trans dei legami 10 e 11. Mentre la giunzione tra gli anelli A e B può essere cis, la disposizione dei legami 10 e 11 resta anti e mai syn. I sostituenti presenti possono essere β (sopra il piano) o α (sotto il piano). I metili angolari 18 e 19 sono solo β e pertanto assiali. Anche la catena laterale in 17 è quasi sempre β (se diversa viene indicata come 17α o con il tratteggio) α-Colestano

5 STERIDI 5 Colesterolo (Colest-5-en-3β-olo) La presenza di insaturazioni viene indicata con il simbolo portante come apice il numero relativo al legame al quale si riferisce (es. 5 ). Gli acidi biliari non contengono C insaturazioni e appartengono alla serie 5β. Anche i principali glucosidi cardioattivi appartengono alla serie β. Acido colico (Acido 3α,7α,12α-triidrossi- 5β-colan-24-oico)

6 STERIDI 6 5α-Pregnano 5α-Androstano 5α-Estrano I corticosteroidi (ormoni della corteccia surrenale) fanno riferimento al Pregnano. Il Progesterone (ormone del corpo luteo) deriva anch esso dal Pregnano. Gli ormoni sessuali maschili (androgeni) appartengono alla serie dell Androstano. Gli estrogeni hanno l anello A aromatico e derivano dall estrano.

7 STERIDI 7 I corticosteroidi e gli ormoni sessuali (androgeni, estrogeni e progestinici) hanno come origine biogenetica comune il colesterolo. :B a) 3-Idrossi-3-metilglutarilCoA riduttasi - NADP

8 STERIDI 8 La ciclizzazione ossidativa avviene ad opera delle squalene epossidasi (b) e delle 2,3-ossidosqualene-sterolo ciclasi(c).

9 STERIDI 9 Il colesterolo svolge due ruoli fondamentali nell organismo umano: 1. E un componente fondamentale della membrana plasmatica di tutte le cellule. 2. E un precursore della steroidogenesi a livello delle cellule endocrine delle surrenali, delle ovaie, dei testicoli e della placenta. Tutte le cellule sono in grado di biosintetizzare il colesterolo anche se la sua principale fonte è costituita dalle lipoproteine a bassa densità (LDL) che lo contengono sottoforma di esteri. Le cellule legano le LDL a recettori specifici ad alta affinità quindi li inglobano per endocitosi e successivamente gli enzimi lisosomiali liberano il colesterolo all interno della cellula.

10 STERIDI 10 Il colesterolo così liberato regola la biosintesi del colesterolo stesso, sotto forma di oleato viene immagazzinato e costituisce il precursore degli ormoni steroidei. Per scissione enzimatica della catena viene trasformato in Pregnenolone precursore di adrenocorticoidei e ormoni sessuali. Colesterolo Colest-5en-3β,22R-diolo Pregnenolone Colest-5en-3β,20R,22R-diolo

11 STERIDI 11 Il colesterolo viene anche trasformato, a livello epatico, in acido colico che viene coniugato con la glicina o la taurina e, sotto forma dei corrispondenti sali sodici, costituisce la bile. L acido colico rappresenta, nell uomo, il principale metabolita del colesterolo con una emivita di circa tre giorni. Gli acidi biliari sono dei tensioattivi che si comportano da detergenti anionici con la capacità di emulsionare i grassi e le vitamine liposolubili facilitandone l assorbimento attraverso la mucosa intestinale. CR Acido Colico R = Acido glicocolico R = NC 2 C Acido Taurocolico R = NC 2 C 2 S 3

12 Meccanismo d azione degli ormoni steroidei. STERIDI 12 Gli ormoni steroidei sono presenti nel corpo umano in concentrazioni molto basse (0,1-1,0 nm). I notevoli effetti fisiologici sui tessuti si possono manifestare sia in pochi secondi sia in alcuni minuti e in alcuni casi (ormone della crescita) in tempi assai più lunghi (mesi). Essi, essendo lipofili, vengono trasportati nel sangue legati a proteine trasportatrici mentre la frazione libera è minima. Una volta nella cellula lo steroide entra nel nucleo dove si lega alle proteine recettoriali attivandola. Come conseguenza la proteina dimerizza.

13 STERIDI 13 Questo dimero interagisce con particolari regioni del DNA cellulare (RE ormon Responsive Elements). La conseguenza di questo legame è la trascrizione della sequenza del DNA per dare mrna che a sua volta incrementa la sintesi proteica a livello del reticolo endoplasmastico. Tra le proteine così sintetizzate troviamo enzimi, recettori ed altri fattori che mediano la risposta all ormone (funzioni cellulari, crescita e differenziazione). I meccanismi di base sono quindi simili per tutti gli ormoni I meccanismi di base sono quindi simili per tutti gli ormoni steroidei, quello che cambia è la specificità per certe proteine recettoriali che, a loro volta, mettono in moto specifici processi genetici.

14 Corticosteroidi STERIDI 14 I corticosteroidi vengono biosintetizzati e secreti dalle ghiandole surrenali. Glucocorticoidi - vengono prodotti in seguito a stimolazione da parte di ormoni peptidici dell ipotalamo (CR Corticotropin releasing hormone originally named CRF corticotropin-releasing factor) e della ipofisi (ACT corticotropina ormone adrenocorticotropo) con un meccanismo di feedback negativo. Il CRF viene rilasciato dall ipotalamo e trasportato nell ipofisi anteriore dove stimola il rilascio di ACT nel sangue. Questo a sua volta stimola la produzione di glucocorticolidi. Mineralcorticoidi - vengono prodotti sotto l influenza di octapeptide l angiotensina II a sua volta biosintetizzata per idrolisi proteolitica, operata dalla renina, dall angiotensinogeno plasmatico ad angiotensimna I nel sangue e successiva azione della ACE (enzima di conversione dell angiotensina).

15 STERIDI 15 Le surrenali sono costituite da due parti: la prima interna (midollare) che secerne catecolamine; la seconda esterna (corticale) che produce i corticosteroidi. L asportazione chirurgica di queste ghiandole in piccoli animali porta alla morte. L unico steroide depositato nelle surrenali è il colesterolo in forma di esteri. L ACT agisce a livello della ghiandola surrenale legandosi ad una proteina recettoriale situata sella superficie delle cellule della corticale stimolando la secrezione dei glucocorticoidi. L interazione con il recettore (accoppiato con una proteina G e all adenilciclasi) induce un incremento di camp intracellulare che a sua volta attiva un esterasi che scinde il colesterolo dai suoi esteri.

16 STERIDI 16 Una volta liberato viene convertito, a livello dei mitocondri, in Pregnenolone che a sua volta viene trasformato, mediante due differenti sequenze di reazioni di ossidazione e di isomerizzazioni, in Idrocortisone e Aldosterone. Biosintesi Idrocortisone 17-idrossilasi (CYP17) 3-ossosteroide- 4,5-isomerasi deidrogenasi Colesterolo Pregnenolone 17α-idrossiPregnenolone 21-idrossilasi CYP21 11β-idrossilasi CYP11B1 17α-Idrossiprogesterone 11-Desossicortisolo Idrocortisone (Glucocorticoide)

17 STERIDI 17 La mancanza di CYP 21 impedisce la formazione di cortisolo e favorisce la conversione del 17α-idrossiprogesterone incrementando la sintesi di testosterone. Il Cortisone, metabolita inattivo, viene formato per ossidazione del carbonio in 11 ad opera di una 11-idrossisteroide deidrogenasi. Idrocortisone e Cortisone sono metabolicamente interconvertibili come Estradiolo ed Estrone. La formazione dell Aldosterone, nella zona glomerulare (parte corticale esterna) è simile a quella del Cotisolo. Colesterolo Pregnenolone Progesterone 21-idrossiprogesterone Corticosterone Aldosteronee (Mineralcorticoide)

18 STERIDI 18 Il metabolismo del Cortisolo avviene nel fegato - presenta un emivita di 1-1,5 h viene escreto nelle urine prevalentemente sotto forma di -glucuronide e in minor quantità come estere solforico dell Urocortisolo (5β-diidrocortisolo) o dell Urocortisone (giunzione degli anelli di tipo Cis). ltre a questo metabolismo molti composti subiscono l ossidazione in 11 con inattivazione del prodotto.

19 Principali farmaci. STERIDI 19 Cortisone, cortisolo e loro drivati la sintesi venne pubblicata per la prima volta nel 1946 da Sarett. Gli sviluppi successivi si basarono sull utilizzo di substrati di partenza naturali: da acidi Biliari (nel 1949 la Merck americana vendeva il cortisone a circa 200 $/g poi sceso a 10$/g). Da diosgenina (1955 la Upjohn mise sul mercato il Cortisone acetato al prezzo di 3,5 $/g). Il cortisone viene somministrato come 21-acetato e rappresenta il farmaco di prima scelta per le persone con insufficienza surrenale. Dopo somministrazione orali questi esteri vengono idrolizzati rapidamente a dare cortisone e idrocortisone. Il cortisolo e il suo 21-acetato vengono assorbiti rapidamente per via orale con una biodisponibilità del 95% ed una emivita di1-2 ore.

20 STERIDI 20 Sia il cortisolo che il cortisone sono assorbiti lentamente (24-48h) dopo somministrazione intramuscolare. Altri esteri: Idrocortisone Cipionato (R = Ciclopentilpropionato); Idrocortisone Butirrato (R = Butirrato); Idrocortisone Buteprato (R 1 = Butirrato e R = propionato); Idrocortisone Valerato (R 1 = Valerato); Idrocortisone 21-succinato sodico (R 1 = ); Idrocortisone Fosfato sodico (R 1 = ); Idrocortamato cloridrato R R 1 Idrocortamato N

21 STERIDI 21 Di questi composti l idrocortamato cloridrato idrosolubile è impiegato come unguento. Mentre l Idrocortisone fosfato e il sodio succinato essendo molto idrosolubili sono utilizzati per soluzioni endovena o intramuscolo. In particolare il fosfato viene rapidamente idrolizzato dalle fosfatasi con una emivita di 15 mentre il sodio succinato viene idrolizzato lentamente e non completamente. Dopo l introduzione del cortisone e dell idrocortisone nella cura dell artrite reumatoide (1951), iniziarono le ricerche di nuove sostanze più attive e con minori effetti collaterali (ritenzione di sodio e potassio, bilancio negativo dell azoto, acidità gastrica e edemi). Si cercò di separare l azione mineralcorticoide da quella glucocorticoide. Già da tempo si sapeva, infatti, che l attività glucorticoide era vincolata a determinate funzioni quali la chetonica in 3, il doppio legame 4-5, una funzione ossigenata (alcolica o chetonica) in 11.

22 STERIDI 22 Nel vari tentativi sintetici venne preparato ed isolato anche il derivato del cortisolo avente un atomo di Br in posizione 9 che, dalle prove di attività, risultò essere leggermente meno attivo come glucocorticoide. Vennero pertanto presi in considerazione altri alogenoderivati e subito apparve chiara la relazione inversa esistente tra dimensione dell alogeno ed attività glucocorticoide. Nacque così il Fludrocortisone (introdotto nel 1954) che è 11 volte più attivo del idrocortisone. Incremento maggiore però lo sia aveva a livello mineralcorticoide dove l attività cresce notevolmente ( volte più attivo). Per questo motivo, causa edemi, è utilizzato come antiinfiammatorio in lozioni ed unguenti. Un anno dopo, le ricerche sempre più mirate portarono i ricercatori della Schering alla scoperta dei derivati - corticoidi. Br R F Fludrocortisoone

23 STERIDI 23 Venne così preparata una serie di prodotti aventi attività leggermente differenziata tra i quali spiccano il Prednisone ed il Prednisolone e tutti i loro esteri. Questi ricercatori videro che i derivati -1 sia del cortisone che cortisolo risultavano possedere maggior attività antireumatica ed antiallergica associata a minori effetti collaterali mineralcorticoidi. Questi derivati possono essere preparati: Mediante deidrogenazione microbiologica del Cortisone e dell Idrocortisone operata dal Corynebacterium simplex; Con metodi sintetici (in particolare Se 2 ) a partire da opportuni derivati Pregnanici. Anche Prednisone e Prednisolone sono interconvertiti nel fegato ad opera della 11β-idrossisteroide deidrogenasi. Prednisone Prednisolone

24 STERIDI 24 Essi attribuirono l incremento dell attività alla conformazione assunta dall anello A in seguito alla doppia insaturazione: sedia mezza sedia barca appiattita. Sono assorbiti completamente dopo somministrazione orale con una biodisponibilità >80%. Vengono metabolizzati in composti più idrofili e meno attivi senza tuttavia riduzione dell anello A. Eliminazione attraverso le urine come glucuronidi. Nella cura dell artrite reumatoide sia il prednisone che il Prednisolone sono utilizzati a dosi minori rispetto all Idrocortisone. Il prednisolone acetato è utilizzato in sospensione o come unguento. Il 3,3-dimetilbutirrato è utilizzato per soluzioni parenterali in quanto, data l insolubilità, forma un deposito sottocutaneo a lento rilascio.

25 STERIDI 25 Il Prednisolone fosfato (al C-21) viene usato per via endovena o intramuscolo e svolge una rapida azione con emivita di 5 (viene idrolizzato rapidamente dalle fosfatasi). I risultati sull uso di questi 1 sembrano controversi nei primi mesi di somministrazione ma per tempi di somministrazioni più lunghi danno risposte significativamente migliori. Nonostante la minima attività mineralcorticoide essi sono in grado di dare ipopotassemia e ritenzione di sodio e acqua. Metilprednisolone - nasce dalla ricerca condotta su metil derivati. Inizialmente il metile venne introdotto in 2α- senza particolari risultati. Successivamente si penso di bloccare con un metile la posizione 6 per impedire l attacco metabolico. Si arrivò cosi al composto 6α-metil-11β,17α,21-triidrossipregna-1,4-dien-3,20- dione (Metilprednisolone) dotato di attività glucocorticoide aumentata e ridotti effetti sulla ritenzione idrica (1956).

26 Il picco massimo della sua conc lo si raggiunge dopo STERIDI 26 In forma di acetato è utilizzato per uso topico mentre nelle preparazioni iniettabili si usa il sodio emisucinato. Triamcinolone - La conclusione logica delle ricerche non poteva che essere l abbinamento della 1 -insaturazione con il Fluoro in posizione 9 oltre alla presenta in 16α- di un idrossile. Quest ultima modifica deriva dall osservazione che i metaboliti ossidrilati in 16 possedevano ancora attività glucocorticoide con ridotta attività mineralcorticoidi. a una bassa biodisponibilità (più idrofilo) che ne riduce la potenza antiinfiammatoria a seguito di somministrazione orale. Viene utilizzato come 17,21-diacetato o di esacetonide [16α,17α-metilendiossi-21-(3,3-dimetilbutirrato)]. Ac Ac F F F

27 STERIDI 27 Il Triamcinolone ha una potenza superiore a quella del Prednisolone ma paragonabile a quella del Metilprednisolone. Gli effetti sulla ritenzione idrica sono minimi anzi stimola la diuresi ma presenta effetti collaterali quali anoressia, debolezza muscolare e perdita di peso. Il triamcinolone, usato per via intramuscolare, è un ottimo rimedio per il trattamento delle dermatosi e in associazione con antagonisti dell acido folico è utile nella psoriasi. Desametasone l introduzione di un metile in 16 deriva dall intento di stabilizzare la catena in 17 dall azione del metabolismo. Questo 16α-metile si è rivelato più efficace dell analogo ossidrilato come antiinfiammatorio. Ciò è attribuibile ad un aumento della lipofilia. Il picco massimo del Desametasone lo si ottiene dopo dalla somministrazione. Effetti collaterali sono aumento di peso, eccessivo appetito, gonfiore e dilatazione addominale. F

28 STERIDI 28 Betametasone corrisponde all epimero del Desametasone in 16 e possiede un attività leggermente superiore. F Farmacocinetica dei corticosteroidi comunemente usati per via orale.

29 Proprietà farmacologiche e Farmacocinetiche di alcuni corticosteroidi. STERIDI 29

30 Glucocorticoidi ad uso topico Assorbiti in piccola quantità in funzione: del tipo di crema o unguento utilizzato; delle condizioni della pelle dove viene applicato; del tipo di bendaggio usato. STERIDI 30 Una volta assorbiti attraverso la cute, subiscono lo stesso metabolismo da parte del fegato ed escreti nelle urine. I corticosteroidi topici anche se assorbiti a livelli bassissimi possono esporre a rischi sistemici. I prodotti dermatologici possono essere: A bassa potenza ed hanno effetti antiinfiammatori modesti e sono i più sicuri per l utilizzo cronico; A potenza media e vengono utilizzati in dermatosi modeste con cura di limitata durata; Ad alta potenza utilizzati in dermatosi più gravi sempre per trattamenti di breve durata e di piccole superfici.

31 Corticosteroidi ad uso topico STERIDI 31

32 STERIDI 32 Tra i glucocorticoidi più recenti ricordiamo i derivati clorurati. Tra essi ricordiamo il Beclometasone, analogo clorurato del betametasone, che possiede un attività 5000 volte superiore a quella del cortisolo 550 più attivo del betametasone e desametasone e solo 5 volte più potente del Fluocinonide. Quest ultimo è il derivato acetilato sull ossidrile in 21 del Fluocinolone che appartiene alla categoria dei derivati difluorurati (6α,9α-difluoro 16α,17α-acetonide). Questi derivati sono dei potenti antiinfiammatori utilizzati solo topicamente (in particolar modo i derivati acetonidici più lipofili). La Psoriasi è una delle poche dermatiti infiammatorie che non rispondono al trattamento routinario topico con corticosteroidi. R Fluocinolone R = F F Fluocinonide R = Ac

33 Glucocorticoidi per via intranasale STERIDI 34 Non potendo dissociare completamente l attività antiinfiammatoria dagli effetti collaterali è diventato estremamente importante l aspetto farmacocinetico ed in particolare: il loro rapido assorbimento a livello sistemico; la rapida clearance dopo assorbimento gastrico; la breve emivita; la formazione di metaboliti inattivi. Per questo motivo sono state sviluppate: tecnologie di somministrazione intranasale, data l alta superficie per l assorbimento mostrata dal tessuto polmonare e nasale; Nuovi farmaci aventi una maggior affinità per il recettore glucocorticoide e una minor biodipsonibilità rispetto a quelli visti precedentemente.

34 STERIDI 33 La sostituzione in 21 dell ossidrile con un atomo di Cloro porta al Clobetasolo propionato e Mometasone furoato entrambi derivati antiinfiammatori risultati più attivi del Betametasone. Il clobetasolo propionato e l Alobetasolo sono i più potenti corticosteroidi per uso topico. In commercio vi sono anche molti analoghi non fluorurati del Triamcinolone a dimostrazione che gli atomi di alogeno non sempre sono indispensabili all attività. Cl R 1 R 2 R Clobetasolo propionato R =-CEt R 1 = F R 2 = Mometasone furoato R = -C-Furano R 1 = Cl R 2 = Alobetasolo propionato R =-CEt R 1 e R 2 = F Ac Amcinonide

35 STERIDI 35 Il Mometasone furoato, il Budesonide e il Fluticasone propionato sono i più lipofili e quindi quelli più usati nella terapia orale e sistemica. Il Budesonide viene rapidamente assorbito dalle mucose e trasportato nel sangue ed altrettanto velocemente viene metabolizzato nel fegato. Della dose somministrata per via inalatoria solo il 30% max viene depositata nel tratto respiratorio. La restante quantità viene assorbita dalle mucose della bocca e della gola ed assorbito nel tratto gastrointestinale. Pertanto la loro attività e gli effetti collaterali dipendono dalla frazione assorbita dai polmoni e dal tratto gastrointestinale. F F F 2 C S R R =-C-C 2 - Fluticasone propionato Budesonide Cl Cl R R =-C-Furoil Mometasone furoato

36 Relazione struttura attività STERIDI 36 Essenziale per attività glucocorticoide Aumenta l attività glucocorticoide e ne rallenta la metabolizzazione Essenziale per attività mineralcorticoide Essenziale per attività sia mineralcorticoide che glucocorticoide F Non è essenziale ma potenzia l attività glucocorticoide Aumenta la durata d azione ed elimina attività mineralcorticoide Aumento dell attività glucocorticoide (x10) e di quella mineralcorticoide (x125) e previene l ossidazione del in 11

37 STERIDI 37 I mineralcorticoidi naturali sono privi di ossidrili in 11 e 17 la cui presenza riduce l effetto ritentivo sul sodio. Nell interazione con il recettore sembra giocare un ruolo fondamentale la catena in 17 e la presenza di sostituenti sugli anelli C e D. Meno marcate sono le differenze a livello dei primi due anelli A e B. Interessante sembra la posizione dei sostituenti: L incremento di sostituenti in posizione β della struttura abolisce l attività glicogenica; L introduzione di sostituenti in α su anelli A, C e D sembra essenziale per l attività sodio ritentiva.

38 Effetti fisiologici STERIDI 38 Effetto glucocorticoide - regolano la biosintesi ed il metabolismo di carboidrati, lipidi, proteine. Innanzitutto servono a mantenere i livelli ematici del glucosio critici per la vita. Stimolano la formazione di glucosio diminuendone l utilizzo da parte dei tessuti periferici e promuovendo la sintesi di glicogeno nel fegato mediante aumento di: glicogeno sintetasi; Fosfoenolpiruvato carbossichinasi; Glucosio-6-fosfato chinasi. Promuovono pertanto il metabolismo degli amminoacidi aumentando la: tirosina aminotransferasi; triptofano ossidasi; Alanina transamminasi.

39 STERIDI 39 Nei tessuti periferici provocano la diminuzione dell utilizzo del glucosio mediante calo della fosfochinasi, indotta da glucocorticoidi, che catalizza la formazione di D-fruttosio- 1,6-difosfato a partire dal D-fruttosio-1-fosfato durante la glicolisi. Prevengono e riducono le reazioni infiammatorie inducono la produzione ed il rilascio di macrocortine e lipomodulina Fosfolipasi A 2 Stabilizzazione degli enzimi lisosomiali Blocco del rilascio di enzimi idrolitici (collagenasi) Prostaglandine trombossani leucotrieni Distruzione del collagene delle articolazioni

40 Prevengono e riducono le reazioni immunitarie sopprimendo: STERIDI 40 l espressione della Interleukina-1 (IL-1) a livello dei macrofagi interferndo con la proliferazione dei linfociti B importanti per la produzione di anticorpi e per l attivazione di linfociti T necessari al realizzarsi dell immunità mediata da cellule viene così ad essere ridotta anche l espressione da parte delle cellule T di Interleukina-2. il fattore di necrosi tumorale (TNF). Attività immunosoppressiva ed antiallergica provocano la lisi dei linfociti umani dopo attivazione autoimmune e sopprimono la risposta dei linfociti T a mitogeni e antigeni. Artrite reumatoide ed asma grave; Anemia emolitica autoimmune, Epatite cronica autoimmune. Possono essere utilizzati nel trattamento antirigetto nei trapianti d organo.

41 Effetti collaterali STERIDI 41 Sono dovute alle loro azioni fisiologiche e richiedono un controllo adeguato della terapia. Disordini gastrointestinali; Aumento della concentrazione plasmatica del glucosio e dei lipidi; Bilancio negativo dell azoto, Ipocaliemia, edema, astenia e aritmie cardiache. Soppressione asse ipotalamo-ipofisi-corteccia surrenale Effetto mineralcorticoide mantenere il bilancio elettrolitico corporeo elevando il riassorbimento di Na + e la secrezione di K + e + soprattutto a livello dei reni ma anche di altri organi secretori (ghiandole salivari, sudoripare e sulle mucose del tratto gastrointestinale). Aldosterone 11-desossicortisolo 11-desossicorticosterone

42 STERIDI 42 L azione dell aldosterone si esplica attraverso la trascrizione genica, la biosintesi del mrna e delle proteine. In particolar modo viene sintetizzata la AIP (proteina indotta da Aldosterone) che agisce da permeasi incrementando la permeabilità della membrana al Na +. si ha un rapido incremento di Na + e si incrementa lo scambio Na + /K +. Fludrocortisone Acetato è l unico mineralcorticoide utilizzato per os in quanto il fluoro in 9 aumenta questa attività ed i suoi effetti glucocorticoidi risultano trascurabili. Ac F Fludrocortisone acetato

43 STERIDI 43 Antagonisti Corticosteroidi: la maggio parte degli inibitori degli adrenocorticosteroidi agisce impedendone la biosintesi andando a bloccare uno o più complessi dell enzima citocromo P450. tra questi ricordiamo: Ketoconazolo - a concentrazioni elevate inibisce anche gli enzimi legati al P450. Metirapone inibisce prevalentemente la 11β-idrossilasi ma anche la 18-idrossilasi e la scissione della catena. Aminoglutetimide inibisce la scissione della catena laterale ed è usata come adrenolectomizzante chimico. Spironolattone è l antagonista dell aldosterone per uso orale. Esso favorisce l escrezione di Na + impedendo l eliminazione di K + e +. N Et N N N 2 3 C Aminoglutetimide Metirapone Spironolattone S

44 rmoni sessuali femminili STERIDI 44 L ovulazione rappresenta uno degli stadi fondamentali del ciclo riproduttivi femminile ed è regolato dai sistemi endocrino e nervoso centrale. rmone di rilascio ormone luteinizzante rmone luteinizzante rmone stimolazione dei follicoli Correlazione tra ipotalamo, ovaie ed apparato riproduttivo Le due gonadotropine (FS e L) controllano l attività delle ovaie (la maturazione del follicolo) e la produzione di ormoni sessuali (aumentare la produzione di estrogeni).

45 STERIDI 45 Il tasso di ormone luteinizzante (L) raggiunge il massimo a metà del ciclo mestruale ed induce l ovulazione mentre è basso durante la mestruazione. L ormone FS raggiunge i livelli massimi durante la mestruazione e si riduce prima e dopo l ovulazione. Una volta avvenuta l ovulazione, l ormone L trasforma il follicolo in corpo luteo ed aumenta la disponibilità di Progesterone che a sua volta inibisce L. Completato, il corpo luteo degenera ed i livelli di Progesterone e di estrogeni diminuiscono. Il ciclo ricomincia da FS-RF

46 STERIDI 46 Se l ovulo viene fecondato, il ciclo mestruale si interrompe per la presenza di una quarta gonadotropina prodotta dalla placenta e chiamata gonadotropina corionica.(cg). Questa gonadotropina mantiene e prolunga la vita del corpo luteo e può essere rilevata nelle urine dopo 14 giorni. Il corpo luteo, sotto lo stimolo di CG produce una adeguata quantità di ormoni steroidei che assicura, per le prime 9 settimane, il mantenimento della gravidanza. La placenta provvede, dopo questo periodo, a produrre gli estrogeni ed i progestinici necessari alla normale gestazione e questi raggiungeranno il massimo pochi giorni prima del parto. Nelle femmine il primo flusso mestruale compare nella pubertà attorno ad un età media di 13 anni. Tali cicli riproduttivi si mantengono regolari per un periodo di circa anni e successivamente diventano irregolari. Dopo anni questi cessano e la donna entra in climaterio.

47 ESTRGENI STERIDI 47 Sono ormoni così chiamati in quanto in grado di produrre l estro in varie specie animali. Svolgono anche l importante ruolo di portare allo sviluppo dei caratteri secondari delle femmine (crescita dei capelli, ammorbidimento della pelle, ingrossamento del seno, deposizione grasso su cosce, natiche e fianchi). Gli estrogeni stimolano anche la crescita e lo sviluppo dell apparato riproduttivi femminile compresi ovidotto, collo dell utero e vagina. Vengono biosintetizzati principalmente nelle ovaie delle donne sessualmente mature ma durante la gravidanza è la placenta la fonte principale degli estrogeni attraverso una via biosintetica diversa. Nel maschio piccole quantità sono prodotte nei testicoli. In entrambi i sessi si ha produzione nella corteccia surrenalica, nell ipotalamo e nell ipofisi anteriore.

48 STERIDI 48 La fonte principale degli estrogeni nell uomo e nella donna in menopausa sono i tessuti extraghiandolari ma soprattutto quello adiposo. Nell ovaio il FS agisce stimolando il follicolo alla biosintesi di estrogeni attraverso la conversione del colesterolo in androgeni da parte delle cellule tecali e le cellule granulose convertono questi ultimi in estrogeni. Dopo l ovulazione, l ormone L agisce sul corpo luteo per stimolare la biosintesi e la secrezione degli estrogeni e del progesterone.

49 STERIDI 49 Dopo la conversione a Pregennolone questo può essere convertito in progesterone da una 5-ene-3β-idrossisteroide deidrogenasi e dalla 3-ossosteroide-4,5-isomerasi. Più complessa è la trasformazione del Pregnenolone in estrogeni. La 17α-idrossilasi inizialmente ossida la posizione 17 e poi stacca la catena fornendo il deidrossiepiandrosterone (17α-idrossi Pregnenolone). La conversione di questo nel corrispondente androstendione avviene ad opera di una 5-ene-3βidrossisteroide. Esso è convertibile nello intermedio ridotto Testostrone da una 17βidrossisteroide deidrogenasi. La perdita del metile angolare e l aromatizzazione portano allo Estrone e al 17 β-estradiolo

50 STERIDI 50 L Androstendione è il substrato preferito per l aromatizzazione e a tal fine sono necessarie 3 molecole di NAD e 3 di ossigeno. Questi 3 passaggi sono tutti catalizzati dallo stesso complesso enzimatico costituito dalla proteina CYP19 e dalla NADcitocromo P450 reduttasi presenti nel reticolo endoplasmatico della cellula. Metabolismo Estrone ed Estradiolo sono biochimicamente interconvertibili da una estradiolo deidrogenasi e pertanto i metaboliti sono gli stessi. Vengono escreti come glucuronidi o come solfati idrosolubili. Durante questo metabolismo epatico possono subire solfatazione e desolfatazione al fine di creare una riserva di ormone.

51 STERIDI 51 Gli estrogeni naturali sono poco attivi per os in quanto durante il metabolismo epatico di primo passaggio sono subito coniugazione. I metaboliti catecolici si possono legare ai recettori degli estrogeni producendo effetti deboli o moderati.

52 STERIDI 52 Estrogeni steroidei Estradiolo Estrogeno più potente possiede alta affinità per il recettore e grande potenza per via parenterale. Viene metabolizzato a 2-idrossi ed escreto come solfato. Esteri dell estradiolo tra quelli in terapia ricordiamo il cipionato. Etinilestradiolo più potente(15-20 volte) dell estradiolo per via orale in quanto stabilizzato all ossidazione metabolica in 17. anche lui subisce metabolismo di primo passaggio nel fegato. a una emivita di 26 ore. Mestranolo rappresenta un profarmaco e viene metabolizzato a livello epatico ad etinilestradiolo. Entrambi sono utilizzati principalmente nei contraccettivi orali. R C C Etinilestradiolo R = Mestranolo R = Me Estradiolo Estrotriolo

53 STERIDI 53 Estrogeni coniugati sono miscele di sali sodici dei dolfati dei metaboliti dell Estradiolo e pertanto idrosolubili. Sono di origine equina o sintetica. Sono generalmente una miscela di Estrone solfato sodico (~60%) e di equilina solfato sodico (~30%) o altri metaboliti minori. I cavalli producono solo due estrogeni Equilina e Equileina. R R Equilenina Equilina R = Equilina solfato sodico Estrone R = Estrone sodio solfato Estrone piperazina solfato R = S 3- Na + R = S 3 - N N 2 +

54 Dosaggio degli estrogeni STERIDI 54

55 Proprietà farmacocinetiche di alcuni principali Estrogeni STERIDI 55

56 Estrogeni non steroidei STERIDI 56 La struttura steroidica non è fondamentale per l attività estrogenica tantè che esistono estrogeni non steroidei e quasi tutti sono derivati del trans-stilbene. Uno dei più importanti è il Dietilstilbestrolo o α,α -dietil stilbendiolo (DES). Questo composto presenta isomeria cis-trans a livello del doppio legame e l siomero trans è il più attivo (sospetto cancerogeno). L Esestrolo nella sua forma meso è il più attivo dei derivati idrogenati del DES ed è meno attivo. Un composto pure lui attivo per os è il Dienestrolo ma viene utilizzato solo per via intravaginale e comunque presenta effetti sia farmacologici che tossici e le controindicazioni tipiche delle terapia con estrogeni. Trans-Stilbene Dietilstilbestrolo Esestrolo Dienestrolo

57 STERIDI 57 Relazione struttura attività Fondamentale per l attività è. la presenza dell anello A di tipo aromatico con ossidrile in posizione 3. Il gruppo funzionale in 17β-. La distanza tra i due ossidrili; La planarità e idrofobicità della molecola. Ne risulta che l attività sia legata alla presenza dei due ossidrili, sostituenti in grado di formare legami idrogeno e che la catena carboniosa serva solo da spaziatore. Nel DES e nell Estrone la distanza varia da 12,1 a 10.3 Å. Questa diversità nelle distanze fa ipotizzare un meccanismo d azione nel quale l anello D interagisce con una zona recettoriale sufficientemente flessibile da consentire questa variabilità di distanze. In alternativa si pensa che una molecola d acqua possa porsi a ponte colmando la distanza.

58 Inoltre: L introdusione di un sostiutente in 1 riduce l attività; Pochi sostituenti sono accettati in 2 o in 4; ssidrili in 6, 7 e 11 riducono l attività; STERIDI 58 Analoga diminuzione è provocata dalla singola rimozione degli ossidrili, dall epimerizzazione in 17 e dalla insaturazione dell anello B. Incrementi di attività si hanno con l introduzione di sostituenti in: 17α - accetta gruppi etinile e vinile ma non gruppi polari; 16 sopporta la presenza di gruppi funzionali piccoli e di modesta polarità. L anello D non può essere allargato ad esaatomico ma può essere aperto in quanto l acido Doisinolico derivante presenta una discreta attività ormonale. C

59 Impiego STERIDI 59 ltre che come contraccettivi, gli estrogeni trovano impiego in una grande varietà di turbe mestruali. Inoltre sono efficaci nella deficienza ovarica, nell acne e nelle vaginiti senili. Vengono anche usati per sopprimere la lattazione. Sono spesso usati anche nella osteoporosi dopo la menopausa quando l assenza di estrogeni si pensa possa causare perdita di calcio. Anche alcune forme di turbe psichiche e fisiche nelle donne Anche alcune forme di turbe psichiche e fisiche nelle donne dopo la menopausa sono controllate con estrogeni.

60 STERIDI 60 Antagonisti degli estrogeni Sono importanti perché possono essere impiegati per modificare i processi riproduttivi e trattare il tumore del seno estrogenodipendente. Esistono tre classi: Impeded interagiscono con il recettore ma si dissociano da esso prima che possa dare effetti rilevabili (Estriolo). Trifenilici si legano saldamente ai recettori estrogenici formando complessi molto stabili che sono però inattivi. Inibitori della aromatasi enzima legato al citrocomo P450 responsabile dela conversione degli androgeni in estrogeni. Derivati del Trifeniletilene antiestrogeni Sono correlati agli estrogeni non steroidei e si legano fortemente ai recettori estrogenici formando complessi stabili ma inattivi. Tra questi ricordiamo il Clomifene citrato (ha proprietà estrogena come isomero cis ed antiestrogena come trans) usato nel trattamento della sterilità.

61 STERIDI 61 Il clomifene provoca aumento della secrezione delle gonadotropine FS e L con conseguente sviluppo e maturazione del follicolo ovarico, ovulazione e maturazione del corpo luteo. L attività deriva dall interazione con i recettori nell ipotalamo con blocco dell inibizione a feedback. Il Tamoxifene è una agonistaantagonista usato nella cura del tumore al seno dipendente da estrogeni. Il metabolita 4 -idrossi è un composto attivo. Tutti questi derivati essendo metabolizzati velocemente nel fegato,vanno somministrati con cautela in pazienti con danni epatici. Antiestrogeni Fulvestrant

62 STERIDI 62 Antagonisti Impeded - Tra questi composti dobbiamo ricordare lo Estratriolo che qualora venga utilizzato in concetrazioni elevate è in grado di bloccare il recettore ed impedire che l Estradiolo esplichi la sua attività. Inibitori dell aromatasi - Sono raggruppabili in due classi: 1. Derivati dell Androstendione servono a bloccare la conversione degli androgeni in estrogeni. Vengono utilizzati nel trattamento della funzione riproduttiva e nella cura di forme tumorali estrogeno-dipendenti. Essi competono con l Androstendione per il legame al sito attivo dell enzima aromatasi. L analisi struttura attività su questi derivati indica che essi devono essere analoghi al substrato e differire da esso per piccole variazioni strutturali all anello A e in 19. S S 4-idrossiandrostendione 6-metilenandrostendione N 2 N 2 1-metilandrostandiendione 10β-propinilandrostendione

63 STERIDI Derivati triazolici essi inibiscono selettivamente in modo competitivo la trasformazione del testosterone a estrogeni in tutti i tessuti. riducono la concentrazione di Estradiolo, Estrone e dell Estrone solfato circolanti senza intaccare la sintesi di ormoni corticosteroidi, dell Aldosterone e degli ormoni tiroidei. Dato che l estrogeno agisce da fattore di crescita per il tumore al seno, la riduzione delle concentrazioni plasmatiche inibisce lo sviluppo della malattia. Essi si legano con il triazolo al gruppo eme del complesso enzimatico del CYP19. N N N N N N N N N NC CN Cl N N N NC CN NC C N Anastrazolo Vorozolo Letrozolo Metabolita

64 PRGESTINICI STERIDI 64 Il Progesterone è l ormone naturale che da solo è in grado di di assicurare una gestazione normale. Sintetizzato a livello del corpo luteo a partire dal Pregnenolone nella fase luteale e serve a : Sviluppare l endometrio per accogliere eventualmente l ovulo fecondato; Mantenere la gravidanza sopprimendo le mestruazioni. Essendo indispensabile durante tutta la gravidanza per la regolazione del ciclo endoteliale viene considerato un contraccettivo naturale (inibisce l ovulazione). Questo ormone è inoltre il precursore di androgeni, estrogeni e corticosteroidi.

65 STERIDI 65 Analogamente a tutti i coritcosteroidi ed indipendentemente dalla via di somministrazione, viene metabolizzato rapidamente, emivita di 5-10, a livello epatico con riduzione del doppio legame (sia 5α- che 5β-diidro); Del chetone in 3 (sia 3α- che 3β-olo); Del chetone in 20 quasi solo in configurazione 20(S). Principale metabolita

66 Lo steroide più abbondante nelle urine di donne gravide è il glucuronide del 5α-pregnandiolo, Esso è anche il principale metabolita che si ha dopo somministrazione di Progesterone esogeno. Progestinici Sintetici STERIDI 66 Il progesterone a scarsa attività orale e va somministrato per via parenterale. La necessità di disporre in quantità elevate di questo ormone ha stimolato la sintesi a partire da composti naturali ed in particolare dalla Diosgenina. Questa viene estratta dalle radici di una pianta spontanea, la Dioscorea mexicana, dove è contenuta in abbondanza. 3 C

67 Preparazione del Progesterone da Diosgenina STERIDI 67 Diosgenina messicana barbasco 3 C ( C) 2 Py - Cl 3 C Ac Cr 3 3 C Ac Ac Ac ( C) Pd/C 1) Saponificazione 2) ppenauer Ac 16-Prognenolone- 3-acetato Ac Prognenolone-3-acetato Progesterone

68 Progestinici derivanti dal progesterone. per ovviare alla rapida metabolizzazione sono stati preparati numerosi derivati tendenzialmente sostituiti in: 17α al fine di ridurre l attacco metabolico in 20; 6 per rallentare il metabolismo del 3-cheto 4. STERIDI 68 Sia l acetato che il caproato del 17α-idrossiprogesterone sono somministrati mediante iniezione oleosa, poco attivi per os, e sono a lunga durata. Medrossiprogesterone acetato - presenta un metile in posizione 6α che ne accrescere la lipofilia e ne potenzia l attività. Possiede un attività 25 volte superiore all Etisterone con modesta attività estrogena e senza effetti androgeni. Viene usato anche contro carcinoma al seno e all endometrio. 17α-Idrossiprogesterone 17-acetato 17α-Idrossiprogesterone 17-caproato R Ac Medrossiprogesterone 17-acetato

69 Il Megestrolo 17-acetato rappresenta il prosieguo delle ricerche con l introduzione di un doppio legame in 6 alla struttura precedente. Infine abbiamo Clormadinone 17-acetato che viene utilizzato sia come progestinico che come antineoplastico. Sempre tra i composti 17α-idrossi ricordiamo i 19-nor-derivati Gestonorone - usato sia come progstinico che nel trattamento dell ipertrofia prostatica; Normegestrolo solo progestinico senza effetti androgenici. STERIDI 69 Bisogna anche ricordare il Medrogestone che presenta un metile in posizione 17α che ne accrescere la lipofilia e ne potenzia l attività. Megestrolo 17-acetato R= Me Ac CR Gestonorone 17-caproato R= Clormadione 17-acetato R= Cl R R Normegestrolo 17-acetato R= Me Medrogestone

70 Preparazione dei derivati 17α-idrossi del progesterone 16-Prognenolone- 3-acetato STERIDI Na Br in Ac Br Ac 2 Pd/C Ac ppenauer Ac

71 STERIDI 71 Progestinici della serie 17α-etinil testosterone Etisterone primo progestinico di sintesi ottenuto nel tentativo di rendere attivo per os il testosterone. Meno attivo per via iniettabile ma molto più potente per os come progestinico. Da lui deriva il Dimetisterone ma anche lo sviluppo di farmaci privi della catena in 17 e del metile 19. Nel 1944 Ehrestein stabilì che il metile angolare C19 in 10 non è necessario per l attività e si arrivò così al Norprogesterone che differisce dal progesterone per la mancanza del metile e rispetto al quale possiede un attività 8 volte superiore. È il più potente progestinico noto. C C C C

72 STERIDI 72 La scoperta dei nor-steroidi portò allo sviluppo di nuovi progestinici attivi per via orale ed in particolare di Noretindrone (Noretisterone) e di Noretinodrel ( 5-10) che sono stati i primi composti utilizzati a livello clinico. La loro azione come contraccettivi e nel trattamento delle turbe mestruali ha stimolato la ricerca di altri 19-norsteroidi. Per quanto concerne il chetogruppo in 3 si può dire che: La riduzione a 3β-idrossi conduce all Etinodiol diacetato un progestinico particolarmente attivo ed utilizzato nella contraccezione (+ estrogeno); La sua rimozione conduce al Linestrenolo C C C C Ac C C C C Ac Noretindrone Noretinodrel Etinodiol diacetato Linestrenolo

73 STERIDI 73 Infine si è scoprì che sostituendo nel Noretindrone il metile angolare in C13 con un Etile si potenziava l attività progestinica aprendo la strada ai 18-omo derivati. Tra questi ricordiamo: Il Norgestrel o Levonorgestrel è 100 volte più potente del precursore (usato in associazione come anticoncezionale); Il Gestodene (un 15); Il Norgestimato che è l ossima del Norgestrel acetato; Il Desogestrel che è privo del 3-cheto ma presenta un metilene in 11. Modificata la stereochimica con perdita di attività sia androgena che estrogena. Sono tutti contraccettivi orali sono assorbiti quasi completamente e vengono metabolizzati nella mucosa gastrica e nel fegato. 3 C 3 C 3 C C C C C Ac C C 2 C 3 C C C N Norgestrel Gestodene Norgestimato Desogestrel

74 Relazione struttura attività L attività è vincolata alla struttura steroidica. Possono essere classificati in quattro gruppi: STERIDI Derivati del progesterone variamente sostituiti in 6 e in 17α; 2. Derivati del 19-nor-progesterone variamente sostituiti in 6 e in 17α; 3. Derivati del 19-nor-17α-etiniltestosterone; -etiniltestosterone; 4. Derivati del 19-nor-18-omo-17α-etiniltestosterone. R = Clomadione; 1 2 R Ac Megestrolo acetato R = Ac Clomadione acetato Cl 3 4 C C C C Noretindrone Norgestrel

75 STERIDI 75 Nel caso del progesterone e del suo nor-derivato sembrano essenziali: il chetone in 3 con l insaturazione 4; il chetogruppo in 20 (i 20 idrossi sono molto meno attivi). L introduzione di: Un doppio legame in riduce l attività; Un gruppo 17α-acetossi incrementa l attività; Un metile od un alogeno in 6 aumenta l attività. Il gruppo etinilico introdotto in 17α- rende il composto attivo per via orale. Nel noretindrone è possibile: Ridurre il 3-cheto a 3β-alcol con incremento di attività (Etinodiolo); Eliminare il chetone in 3 (Linestrenolo); Migrare il 4- in 5-10 (Noretinodrel); Introdurre un metile in C18 (Norgestrel) C C

76 Contraccetivi orali Gli steroidi più utilizzati sono i contraccetivi orali STERIDI 76 Il progesterone è usato in associazione con altri estrogeni come contraccetivo. La pillola per antonomasia attualmente è composta da un estrogeno (etinilestradiolo o mestrenolo) in associazione con un progestinico (Noretindrone acetato, norgestrel, etinodiolo diacetato, desogestrel, norgestimato, ciproterone, gestodene e Drospirenone). Viene somministrata per giorni e sospesa per 7-8 giorni (comprendenti quelli del periodo mestruale). Cl C C ciproterone gestodene desogestrel norgestimato 2 C C C N Ac C C Drospirenone

77 Contraccetivi orali STERIDI 77

78 Contraccetivi orali STERIDI 78

79 Antiprogestinici STERIDI 79 Per un utilizzo come contraccettivo o per favorire l aborto si può bloccare la biosintesi del Progesterone od utilizzare inibitori dei suoi recettori. Il più noto antagonista recettoriale è il Mifepristone o RU-486 (Roussel Uclaf) che può essere usato sia per la cura di tumori endocrini che come abortivo. Agendo come antagonista competitivo blocca il recettore del progesterone a livello : della ghiandola pituitaria o dell ipotalamo prevenendo l ovulazione durante il periodo follicolare; dell utero con rilascio di prostaglandine dall endometrio inducendo così la mestruazione; Dell utero favorendo la luteolisi, la motilità uterina ed il distacco dell embrione bloccando una iniziale gravidanza. 3 C N C 3 C C Mifepristone

80 STERIDI 80 Si somministrano per os mg in dose singola o multipla per 2-4 giorni e successivamente si somministra una prostaglandina (di solito il misoprostol) che provoca delle contrazioni uterine e favorisce l'eliminazione della mucosa e dell'embrione, (solitamente entro mezza giornata). Viene metabolizzato dal CYP3A4 (mono- e di-demetilato) ed eliminato nelle feci. Effetti collaterali - dolore addominale e sanguinamento vaginale associati a nausea, vomito e febbre. Possiede anche una certa attività antiglucocorticoide che risulta essere ridotta nel caso dei derivati napristone (della Schering) e rganon 33, C CMe 3 C N 3 C C 2 Misoprostol napristone rganon 33,628

81 STERIDI 81 Ipotalamo LR (rmone di rilascio ormone luteinizzante) Adenoipofisi FS e ICS (rmne stimolante le cellule interstiziali) Androgeni I meccanismi che controllano la crescita e lo sviluppo delle gonadi maschili sono simili a quelli descritti per gli estrogeni. FS promuove la spermatogenesi ICS attiva la produzione di androgeni da parte delle cellule del Leydig. Non è perfettamente noto il sistema di controllo di Feedback ma certe concentrazioni ematiche di testosterone provocano una diminuzione della produzione di LR ipotalamico e pertanto di FS dall ipofisi.

82 STERIDI 82 Il Testosterone è l androgeno per antonomasia ed è presente in maggior quantità a livello ematico. Viene sintetizzato nei testicoli, nelle ovaie e nella corteccia surrenalica. Il testosterone serve da pre-ormone per gli estrogeni e per il 5α-diidro-Testosterone (10 volte più affine ai recettori del Testosterone stesso). Prima della pubertà la conc plasmatica del Testosterone è di 20ng/100mL e sale a ng/100ml nell uomo adulto. Gli ormoni testicolari hanno le seguenti funzioni: Di controllo dello sviluppo e della funzionalità degli organi sessuali; Di sviluppo dei caratteri sessuali secondari del maschio; Necessari per la spermatogenesi nei tubuli.

83 STERIDI 83 Il testosterone causa ritenzione di azoto favorendo la sintesi delle proteine e contemporaneamente riducendone il catabolismo. In tal modo viene favorito lo sviluppo sia degli organi sessuali sia della muscolatura scheletrica. Stimola allungamento e ispessimento delle ossa e favorisce la saldatura delle epifisi. Gli ormoni sessuali maschili vengono biosintetizzati a partire dal colesterolo nei testicoli e nella corteccia surrenale. Nel fegato si formano dagli steroidi C21 (Pregnenolone). Il suo metabolismo può portare a derivati attivi (5-DT e Androstendione) o a molecole inattive (Androsterone ed 5β- Androsterone). Molti metaboliti vengono convertiti nei solfati o nei glucuronidi e quindi eliminati nelle urine.

84 Metabolismo STERIDI 84

85 STERIDI 85 Nei tessuti bersaglio degli androgeni (prostata) viene convertito nel 5α-DiidroTestosterone (5α-DT) dalla 5α-reduttasi, enzima NADP dipendente, presente nella frazione microsomiale degli omogenati di membrana nucleare Importante è l interconversione testosterone androstendione M F

86 ANDRGENI STERIDI 86 Esteri del Testosterone Tutti posseggono attività androgena e sono utilizzati per via iniettabile intramuscolare in soluzioni oleose ad effetto ritardato. Sono tutti dei profarmaci che per idrolisi dell estere (lenta) liberano il Testosterone - hanno durata d azione di 2-4 settimane. I più interessanti sono il Propionato l Enantato e il Cipionato (Ciclopentilpropionato). Altri composti ad attività androgena aventi un qualche utilizzo terapeutico sono lo Stanolone (5α-DT) e il Noretandrolone. R R = -C 2 R = -(C 2 ) 5 Propionato Enantato Et R = - 2C Cipionato Testosterone Noretandrolone

87 Relazione struttura attività STERIDI 87 La struttura steroidea di base è essenziale all attività androgena: 3 A 5 17 Androstano ha una certa attività; La giunzione 5β (cis) rende la sostanza priva di attività ormonica. Derivati nor- o omo-ciclici perdono di attività. In posizione 3 la presenza di un chetone o di un β-ossidrile potenziano notevolmente l attività. Particolarmente importante è l ossidrile in 17: È responsabile dell interazione con il recettore per cui è attivo solo in configurazione β; L esterificato varia l efficacia che dipende dalla loro capacità di idrolisi; Un sostituente in 17α- (in particolare alchile) rende la molecola metabolicamente stabile e somministrabile per os.