Uno sguardo all intestino: non sempre le solite diarree

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3 Uno sguardo all intestino: non sempre le solite diarree Atti dell VIII meeting nazionale SIGEDV Monastier di Treviso, aprile 2011 a cura di Massimo Gualtieri

4 Copyright MMXI ARACNE editrice S.r.l. via Raffaele Garofalo, 133/A B Roma (06) isbn I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell Editore. I edizione: aprile 2011

5 Indice 7 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive Nicola Bernabò 31 Aggiornamento sulla malattia infiammatoria intestinale (IBD) Alexander James German 39 La medicina di laboratorio nelle enteropatie del cane Marco Caldin 49 L endoscopia nel paziente enteropatico Massimo Gualtieri 57 La tomografia computerizzata dell addome Giovanna Bertolini 65 Trattamento nutrizionale delle patologie gastroenteriche del cane e del gatto Alexander James German 73 Interpretazione delle biopsie intestinali Alexander James German 79 Ecografia nel paziente enteropatico Gianluca Ledda 85 Enteropatie neoplastiche e non neoplastiche Massimo Gualtieri 95 Enterite proteino disperdente nel cane Marco Caldin 5

6 6 Indice 99 Nozioni di medicina legale veterinaria nella pratica ambulatoriale Paola Fossati

7 Uno sguardo all intestino: non sempre le solite diarree isbn DOI / pag La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive Nicola Bernabò, DMV, PhD Dipartimento di Scienze Biomediche Comparate dell Università di Teramo nbernabo@unite.it 1. Introduzione L apparato digerente è da sempre uno dei grandi sistemi organici oggetto di studio da parte di chi si interessa di fisiologia e fisiopatologia delle funzioni omeostatiche dell organismo. Recentemente sono emersi nuovi concetti che, in parte rilevante, interessano la fisiologia intestinale e sono destinati ad aprire nuove prospettive sia per quanto attiene la delucidazione dei meccanismi eziopatogenetici delle patologie enteriche, sia per quello che concerne le possibili strategie terapeutiche. Tali acquisizioni sono il frutto del progresso delle metodiche analitiche (diagnostica per immagini, biochimica clinica, biologia molecolare, ecc.) e dell integrazione di vari campi di indagine (neurofisiologia, endocrinologia, immunologia, gastro enterologia). Scopo del presente lavoro è quello di fornire una panoramica di queste conoscenze nel contesto dello studio della fisiologia intestinale, focalizzando l interesse sulle principali funzioni del tratto intestinale (digestiva, assorbitiva e motile) e su argomenti correlati (regolazione del comportamento alimentare e neuroimmunofisiologia intestinale) Funzione digestiva ed assorbitiva La funzione digestiva, ovvero la riduzione dei polimeri macromolecolari assunti con la dieta ai loro costituenti semplici, e l assor- 7

8 8 Nicola Bernabò bimento, cioè il passaggio dal lume intestinale al comparto somatico dei nutrienti, sono due degli aspetti fisiologici caratterizzanti dell intestino. Da un punto di vista teleologico, sono due funzioni di importanza fondamentale per il mantenimento delle condizioni omeostatiche dell organismo ed, in ultima analisi, per la sua stessa sopravvivenza. Poiché si tratta di due aspetti fortemente integrati e che risentono dei medesimi fattori di controllo si procederà ad una trattazione comune dei due argomenti. Il chimo acido proveniente dallo stomaco contiene proteine denaturate e parzialmente digerite dall azione di HCl e pepsina, carboidrati solo parzialmente intaccati dall amilasi salivare e lipidi praticamente immodificati. Una volta arrivato nell ampolla duodenale si mescola con i succhi enterico e con le secrezioni delle ghiandole accessorie (pancreas e fegato). L insieme dei processi che avvengono ad opera degli enzimi (digestione enzimatica) consente di ottenere i componenti elementari degli alimenti, che verranno poi assorbiti. Perché la digestione enzimatica abbia luogo è fondamentale il contatto con i vari secreti, in particolare: succo pancreatico. Si tratta di un liquido trasparente ed incolore, isoosmotico col plasma, con ph nettamente alcalino (nel cane 7.16). È costituito da: una fase acquosa (98%) ricca di bicarbonato e cloruri; una fase organica che contiene principalmente tre gruppi di enzimi: proteasi, amilasi e lipasi. Gli enzimi variano in concentrazione (nel cane dallo 0.1 al 10%) a seconda della composizione dell alimento. I principali proenzimi proteolitici sono: tripsinogeno, chimotripsinogeno A e B, procarbossipeptidasi A e B, proelastasi. Sono inoltre presenti: ribonucleasi, desossiribonucleasi, aminopeptidasi e collagenasi. È importante notare che tutti sono secreti come proenzimi e vengono attivati solo nel lume intestinale. Ad esempio il tripsinogeno è attivato a tripsina grazie all enzima enterochinasi, in presenza di Ca 2+. Tripsina, chimotripsina ed elastasi sono endopeptidasi, la carbossipeptidasi invece è una esopeptidasi. L amilasi ha un ph ottimale di 6.9 ed è una alfa amilasi. La lipasi trasforma i trigliceridi in 2 monogli-

9 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive 9 ceride ed acidi grassi liberi. La sua azione è resa possibile dalla presenza di Ca 2+ e di sali biliari. La sua attività viene mantenuta a lungo grazie all azione stabilizzatrice della colipasi. Sono presenti anche una esterasi ed una fosfolipasi A. bile. Prima del soggiorno nella cistifellea risulta composta per il 97% di acqua e per il restante 3% di sali inorganici (bicarbonati e cloruri di sodio e potassio) e di costituenti organici quali: sali degli acidi biliari, pigmenti biliari, colesterolo, lecitina, tracce di materiale proteico. Ha un ph di circa 7.8. Dopo la permanenza nella cistifellea il volume della bile si riduce anche dell 80 90%. I sali biliari sono costituiti principalmente da acido colico e derivati provenienti dal metabolismo del colesterolo negli epatociti mentre i pigmenti biliari sono la bilirubina e la biliverdina, derivate dal catabolismo dell emoglobina. I sali vengono riassorbiti per il 95% (circolo enterocolico) mentre i pigmenti vengono in gran parte escreti con le feci. La funzione dei sali biliari è quella di: 1) abbassare la tensione superficiale nell interfaccia acqua trigliceridi, favorendone l emulsionamento; 2) favorire la formazione di gocce di grasso di piccole dimensioni aumentandone il rapporto superficie/volume; 3) formare delle micelle combinandosi con i derivati dell idrolisi dei trigliceridi (acidi grassi, 2 monogliceride, lecitine, lisolecitine) e colesterolo, acidi grassi non idrolizzati, vitamine liposolubili; 4) attivare le lipasi enteriche; 5) mantenere attiva la lipasi pancreatica; 6) stimolare la secrezione epatica e la motilità intestinale. Inoltre i sali biliari hanno anche un importante azione nei sistemi di signaling endocrino, infatti legano il recettore NR1H4 che agisce da repressore del gene codificante per la colesterolo 7 alfa idrolasi ed attiva la sintesi della proteina legante gli acidi biliari nella cistifellea. Inoltre sembra essere coinvolto nella regolazione del metabolismo dei trigliceridi e del glucosio, nonché nei meccanismi di crescita e trofismo del fegato.

10 10 Nicola Bernabò succo enterico. Prodotto dagli enterociti e dalle ghiandole del Lieberkuhn e da quelle del Brunner. Si tratta di un succo ad alto contenuto di bicarbonati (ph 7 8) contenente enzimi che derivano dallo sfaldamento epiteliale. Gli enzimi presenti sono: peptidasi (oligopeptidasi, di e tri peptidasi), oligosaccaridasi (maltasi, beta galattosidasi, saccarasi) nonché nuceotidasi e nucleosidasi. Sono inoltre importanti da menzionare: le lipasi enteriche e l enterochinasi. Il contributo che danno i diversi tratti intestinali al processo di digestione ed assorbimento è stato recentemente oggetto di indagini che hanno sensibilmente modificato conoscenze fino a pochi anni fa date per acquisite. Infatti è stato confermato che la sede prioritaria dei fenomeni legati all assorbimento dei nutrienti è l intestino tenue ma è stato rivisto il ruolo dell intestino crasso, ed in particolare del colon, come di seguito riportato. INTESTINO TENUE: in questo contesto il contatto del chimo acido che arriva dallo stomaco con il prodotto di secrezione dell intestino e delle ghiandole accessorie (fegato e pancreas) causa la demolizione delle molecole complesse ai loro costituenti più semplici che vengono assorbiti come di seguito riportato: assorbimento dei lipidi. I lipidi della dieta vengono emulsionati dai sali biliari ed idrolizzati dalle lipasi ad acidi grassi liberi e 2 monogliceride (solo in piccola parte si arriva fino ad avere il glicerolo). I 2 monogliceridi insieme al glicerolo e agli acidi grassi liberi vanno a costituire delle micelle idrosolubili in cui sono presenti anche colesterolo non esterificato, lecitine, lisolectine e vitamine liposolubili. La fase micellare si comporta come un sistema aperto da cui vengono rimossi i costituenti man mano che vengono assorbiti. In particolare i grassi fino a atomi di carbonio ed il glicerolo diffondono nei villi e vengono drenati dal torrente circolatorio (circolo portale). A livello epatico gli acidi grassi vengono coniugati con le albumine e circolano come NEFA, mentre il glicerolo viene trasformato in glucosio.

11 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive 11 Gli acidi grassi a catena lunga, i 2 monogliceridi ed il colesterolo diffondono lentamente attraverso gli enterociti. Qui vengono riesterificati a trigliceridi (con intervento di CoA e ATP). Le goccioline di trigliceridi formatisi vengono avvolte da una membrana costituita da beta lipoproteine del reticolo endoplasmatico rugoso: si formano così i chilomicroni. Tali formazioni vengono esocitate negli spazi intercellulari e raccolte dal circolo linfatico. La rimozione dal plasma dei chilomicroni viene resa possibile da una lipoproteina lipasi, detta fattore chiarificante. Tale fattore è prodotto da polmone, cuore, tessuto muscolare ed adiposo e la sua azione viene potenziata dall eparina. Con modalità analoghe vengono assorbite le vitamine liposolubili. assorbimento dei glicidi. I glicidi vengono demoliti fino a monosi dall azione consecutiva dei vari enzimi presenti nel tratto digerente. I pentosi vengono assorbiti più lentamente degli esosi in quanto si spostano per diffusione semplice. Gli esosi, segnatamente il glucosio, vengono trasportati all interno delle cellule grazie ad un trasporto attivo, mediato da carriers che accoppiano all assorbimento di glucosio l entrata nell entrerocita di Na +. Tale ione entra nella cellula per gradiente di concentrazione ed elettrochimico trascinandosi dietro il glucosio (usano lo stesso carrier che ha due siti specifici, uno per il Na + ed uno per il glucosio). Il gradiente viene mantenuto attivo da una pompa che riversa il Na + all esterno dell enterocita, negli spazi intercellulari. Il fruttosio viene assorbito per diffusione facilitata, gli altri esosi (mannosio, xilosio, arabinosio) per diffusione passiva. In ogni, caso nell enterocita stesso ed a livello epatico i monosi vengono isomerizzati a glucosio. È molto interessante notare come i meccanismi di cotrasporto del glucosio, e quindi in senso lato una parte importante del metabolismo energetico, siano soggetti ad un fine processo di regolazione. Infatti recenti studi hanno messo in evidenza come gli esosi presenti nel lume intestinale, ed in particolare il glucosio, siano in grado di attivare il T1R2+T1R3 sweet taste receptor, espresso dalle cellule enteroendocrine. L attivazione di tale

12 12 Nicola Bernabò recettore, probabilmente insieme al reclutamento di Gα gust, ed altre molecole, risulterebbe nella liberazione di GLP 1, GIP, ed altri fattori endocrini che, per via endocrina o paracrina, sarebbero in grado di regolare la trascrizione del gene per SGLT1degli enterociti (uno dei cotrasporters per il glucosio). assorbimento delle proteine. Circa il 25% delle proteine introdotte sono ridotte nei componenti elementari dopo l azione di stomaco e secreto pancreatico; il restante 75% si trova nel lume del tenue sotto forma di peptidi di massimo 6 elementi. Questi vengono idrolizzati a livello dei microvilli dell epitelio a di tri peptidi ed assorbiti tramite un meccanismo di trasporto specifico. Analogamente a quanto detto per i monosi anche in questo caso il trasporto è accoppiato al passaggio di Na +. assorbimento di elettroliti ed acqua. Come già descritto per l 80% il Na + viene riversato negli spazi basali laterali mediante trasporto attivo (a spese di ATP); il restante 20% passa per gradiente di concentrazione. Il Cl diffonde passivamente, seguendo il Na +, per via paracellulare. Il Ca 2+ viene assorbito con un processo attivo dipendente dalla vitamina D 3 che stimola la sintesi di proteine, le CaBP localizzate sul margine luminale degli enterociti che facilita l assorbimento dello ione. Il ferro viene assorbito attivamente solo se in forma ferrosa ed il suo assorbimento è regolato dalla concentrazione intracellulare di ferro ferroso e di apoferritina, che dopo il legame con lo ione si trasforma in ferritina. L acqua si sposta seguendo gli ioni. INTESTINO CRASSO: la funzione svolta dal colon nella digestione finale e nel metabolismo delle ingesta è legata alle fermentazioni batteriche delle fibre alimentari con produzione di acidi grassi a catena corta o acidi grassi volatili (AGV), CO 2, H 2 O, CH 4 e H 2. In particolare il tratto prossimale del colon è la sede principale della fermentazione microbica di carboidrati (e proteine) indigeriti. Le fibre, in base al grado di fermentabilità, sono distinte in fi bre altamente fermentabili (ad es. FOS, pectina di limone, carragenani, gomme vegetali), fibre moderatamente fermentabili (ad es. polpa di bietola, fibra di avena, crusca di riso) e fibre scarsamente fermentabili (ad es. cellulosa, baccelli di

13 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive 13 arachidi, lignina). Quanto più la fibra è fermentabile, tanti più AGV vengono prodotti, e tanto più la massa fecale è ridotta. La produzione di AGV (in particolare di acetato, propinato e butirrato) è importante perché questi vengono utilizzati dalle cellule epiteliali del colon quale fonte energetica e costituiscono il substrato di partenza per la sintesi dei lipidi cellulari. In tale contesto, a differenza di altre specie, nel cane il butirrato ed il glucosio sembrano rivestire un ruolo parimenti importante quale substrato energetico per le cellule epiteliali dell organo che ne richiedono il continuo apporto in quanto caratterizzate da turnover estremamente veloce, crescita costante e notevole fabbisogno di mantenimento. La produzione di acidi grassi a catena corta svolge anche altre funzioni importanti: sono i principali cationi del lume intestinale (che contribuiscono a mantenere un ph più acido) e sono coinvolti nel flusso di sodio e acqua nel colon. La presenza di un ph acido nel lume riduce la ionizzazione degli acidi grassi a catena lunga e degli acidi biliari (entrambi irritanti del colon), accresce la concentrazione di ioni ammonio (che non sono in grado di attraversare la membrana cellulare e quindi vengono escreti nelle feci) e attenua la sporulazione e la proliferazione di batteri patogeni (ad es. Clostridium spp.). È anche importante notare che gli enzimi presenti nella microflora del colon convertono gli acidi biliari primari in acidi biliari secondari che svolgono azione irritante sulle cellule epiteliali del colon e si ritiene possano essere causa della promozione di tumori e di patologie infiammatorie. Il settore distale del colon è la sede principale di raccolta delle feci e riveste un ruolo importante nel determinare il contenuto acquoso finale del materiale fecale. Indipendentemente dalla sede, perché tutti questi eventi possano svolgersi armonicamente è necessaria la presenza di meccanismi di controllo endocrino della digestione e dell assorbimento, che agiscono regolando la secrezione e la motilità dell intestino e delle ghiandole annesse. In particolare: secretina. Prodotta dalle cellule epiteliali della mucosa duodenale del duodeno e della porzione prossimale del digiuno. Viene prodotta sotto forma di prosecretina e riversata in circolo sotto lo stimolo dell acidità del contenuto intestinale. È un

14 14 Nicola Bernabò polipeptide di 27 aa molto simile al glucagone e determina la stimolazione alla secrezione ed alla sintesi di succo pancreatico acquoso e ricco di bicarbonati. Si pensa, infatti, che stimoli l attività secernente delle cellule dei tratti iniziali dei dotti pancreatici. Inoltre stimola la secrezione di bile e inibisce la secrezione acida dello stomaco. CCK. La sua secrezione viene stimolata dalla presenza di peptoni nel duodeno. Favorisce la secrezione di enzimi da parte del pancreas. Stimola la secrezione di bile da parte del fegato. Gastrina e VIP. Stimolano la secrezione di enzimi o acqua e bicarbonato, rispettivamente. Somatostatina. Inibisce la secrezione pancreatica Motilità intestinale Per rendere possibile il rimescolamento e la progressione delle ingesta lungo il tratto GI si è evoluto un insieme di meccanismi che assicurano l insorgenza della motilità. Più specificatamente a livello intestinale si distinguono tre diversi patterns di motilità: 1) la segmentazione ritmica: insorge e scompare contemporaneamente in diversi tratti dell intestino tenue. Si tratta di contrazioni concentriche della muscolatura circolare. I tratti compresi tra i segmenti contratti appaiono rilasciati. Tali movimenti appaiono con frequenze di contrazioni al minuto nel cane e servono a rimescolare il contenuto intestinale ed a mantenere il contatto tra il contenuto stesso e la parte del viscere; 2) i movimenti pendolari: hanno un significato funzionale analogo ai precedenti e consistono in una serie di contrazioni eccentriche e rilasciamenti che interessano solo la muscolatura longitudinale; 3) i movimenti peristaltici: fanno progredire il contenuto lungo il tratto GI. Insorgono come riflessi locali in cui sono coinvolti recettori ad alta e bassa soglia di attivazione. In particolare stimoli meccanici (la presenza del contenuto intestinale) attivano i recettori a bassa soglia che innescano la contrazione

15 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive 15 della muscolatura longitudinale ed il rilasciamento di quella circolare. In tal modo localmente si ha un aumento della sezione trasversale, dunque un aumento della tensione radiale. Quest ultima causa il reclutamento dei recettori ad alta soglia che determinano, a monte del tratto disteso, la contrazione della muscolatura circolare ed a valle il rilasciamento della muscolatura longitudinale. In tal modo si genera un anello di contrazione che si propaga ad una velocità di 5 25 cm/sec. Perché tali eventi possano insorgere è necessaria la presenza di strutture con funzione di pacemaker e di controllo e coordinazione degli eventi. Strutture pace maker: Dalla metà degli anni 90 evidenze sempre più convincenti hanno fatto ritenere che la sede dell attività di pace making intestinale abbia sede a livello delle celle interstiziali di CaJal (ICCs). Le ICCs formano un rete tridimensionale tra e dentro gli strati muscolari intestinali, sono elettricamente attive e sono in grado di creare flussi di ioni in grado di funzionare da pacemaker. Hanno una attività elettrica ad onde lente che determina la frequenza di contrazione di stomaco ed intestino. Recentemente sono state classificate in: IC MY: regione mienterica di stomaco, piccolo e grosso intestino; IC SM: superficie sottomucosale di muscolatura liscia circolare del colon; IC DMP: plesso muscolare profondo del piccolo intestino; IC IM: intramuscolari in esofago, stomaco e colon. ICCs rispondono a vari mediatori: ACh, NO, VIP, ATP, NK1, sostanza P. L importanza funzionale di tale tipo di cellule è sottolineata dalla possibilità che alterazioni della motilità intestinale derivino da alterazioni funzionali delle ICCs. Tali danni possono essere primari (tossine, virus, sostanze tossiche) o secondari (ad esempio per danni neurogeni, perdite

16 16 Nicola Bernabò Figura 1. Rappresentazione schematica del Brain Gut Axis. di tessuto, ecc.). In ogni caso un assenza o riduzione di numero o della funzione delle ICCs causa diminuzione della frequenza o della durata delle onde elettriche lente, pertanto una riduzione della motilità intestinale. Strutture di controllo e coordinazione: Tutta la funzionalità intestinale, ma in particolare la motilità, risponde a meccanismi integrati di controllo che riconoscono la coesistenza di riflessi locali con la messa in opera di risposte integrate anche molto complesse che coinvolgono i neuroni presenti a livello locale (sistema nervoso enterico, SNE) e che prevedono la compartecipazione del sistema nervoso centrale (SNC). L insieme delle strutture che legano funzionalmente l intestino al SNC, ed all attività corticale in particolare, si definisce Brain Gut Axis (BGA). L attività del BGA è integrata e bidirezionale, e le sue perturbazioni possono esitare nell insorgenza di stati patologici che possono interessare sia la funzionalità (digestione enzimatica, assorbimento, attività endocrina) che la motilità (stati di diarrea e/o costipazione). Recenti acquisizioni evidenziano come i disturbi funzionali generalmente siano originati da anoma-

17 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive 17 lie nei processi di neuromodulazione, mentre gli stati patologici della motilità possono essere di origine sia miogenica che neurogenica. È da notare che processi comportamentali o cognitivi possono influenzare l attività intestinale attraverso pathways indirette e complesse. Ad esempio ansietà e depressione nell uomo possono portare a patologie enteriche intervenendo sull integrazione corticale delle informazioni ed inducendo risposte efferenti patologiche. Aspetti strutturali del BGA Il BGA può essere schematizzato come un circuito riflesso composto da recettori, fi bre afferenti che proiettano nelle aree dove gli stimoli vengono integrati e fi bre efferenti che raggiungono gli organi bersaglio (muscolatura liscia e ghiandole). L attività intestinale può inoltre essere modulata dal sistema nervoso intrinseco (plesso mienterico e plesso sotto mucoso) e da altri circuiti riflessi (ad esempio riflesso gastro colico, riflesso ileo colico, ). Vie afferenti: forniscono informazione sullo stato del sistema ai centri superiori. fibre afferenti chemio sensitive: monitorano ph, osmolarità, presenza di diverse molecole (aminoacidi, glucosio, lipidi). Sono molto importanti nel piccolo intestino dove analizzano la composizione delle ingesta e regolano il processo digestivo. Sono inoltre importanti i recettori in grado di identificare sostanze nocive, che inducono vomito od altri eventi in grado di allontanare le sostanze potenzialmente tossiche. fibre afferenti meccano sensitive: sono importantissime nelle strutture di storage (colon, stomaco e colecisti). Sono attivate da diversi livelli di pressione e tensione della parete e concorrono a determinare la sensazione di fame o sazietà a livello centrale (ipotalamo). Le informazioni raccolte dai recettori vengono inviate, tramite le fi bre del sistema nervoso autonomo orto e parasimpatico. Il parasimpatico riceve informazioni dall esofago prossimale fino

18 18 Nicola Bernabò al colon prossimale attraverso il nervo vago. Il colon distale ed il retto sono innervati da fibre che passano attraverso S2 S4 e terminano a livello delle corna dorsali. Dal segmento sacrale le informazioni sono veicolate alle strutture centrali attraverso il tratto spinotalamico e spinoreticolare. Le fibre afferenti ortosimpatiche sono dendriti dei neuroni unipolari localizzati nei gangli compresi tra T1 e T10. Le fi bre che coordinano l attività del sistema GI sono localizzate tra T1 e T3. Complessivamente le afferenze si dividono in: afferenze a bassa soglia: recano informazioni sulle piccole variazioni di tensione delle pareti dando, istante per istante, in tempo reale, informazioni impiegate per il controllo autonomo degli eventi; afferenze ad alta soglia: per attivarsi richiedono variazioni di tensione maggiori e sono associate al dolore (da leggero a forte) che insorge negli stati di eccessiva distensione o contrazione; afferenze silenti: normalmente non sono attive, si attivano solo in caso di stati infiammatori. Vie efferenti: le fibre motorie pregangliari parasimpatiche originano a livello del nucleo dorsale del vago ed a livello S2 S4. Tali fibre percorrono il vago ed il nervo pelvico e contraggono sinapsi con i neuroni di secondo ordine in prossimità della parete intestinale. In particolare i motoneuroni dell SNE possono essere eccitatori od inibitori. Motoneuroni eccitatori: stimolano la contrazione della muscolatura liscia e la secrezione ghiandolare. Nel primo caso rilasciano ACh e Sostanza P, nel secondo ACh, VIP e ATP. Motoneuroni inibitori: sono molto importanti, tanto che una loro perdita può esitare in importanti patologie. La parete intestinale si comporta come un sincizio elettrico auto eccitabile costituito dalle cellule interstiziali di Cajal (ICCs) che funzionano da pacemaker e dalle cellule muscolari lisce. Le ICCs sono pacemaker non neurali che producono lente onde

19 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive 19 di depolarizzazione e che sono elettricamente accoppiate alle cellule muscolari lisce. I motoneuroni inibitori, continuamente attivi, evitano che questa auto eccitazione si propaghi indefinitamente e la modulano in senso negativo. Perché si abbia una contrazione efficiente è necessario che i motoneuroni inibitori siamo a loro volta inibiti. Al contrario accade a livello degli sfinteri. Infatti a tale livello i motoneuroni inibitori sono normalmente silenti (sfinteri contratti) e solo quando necessario entrano in attività (sfintere rilasciato). La direzione lungo la quale tali neuroni sono inibiti determina la direzione di insorgenza delle contrazioni. Normalmente tale evento procede lentamente in direzione aborale, in alcuni casi (ad esempio nel vomito) avviene il contrario. Patologie dei neuroni (neuropatia enterica infiammatoria e non) inibitori danno spasticità ed acalasia (incapacità dell intestino a rilasciarsi). La situazione di perdita di coordinazione dell inibizione e prevalenza del tono eccitatorio (l attività delle ICCs non viene antagonizzata) porta ad una condizione simile a quella che si può avere durante la fi brillazione miocardica. Nell uomo ad esempio in corso di carcinoma polmonare a piccole cellule è descritta una sindrome paraneoplastica dovuta ad una patologia autoimmune in cui si ha la cross reazione tra antigeni tumorali e antigeni dei neuroni enterici. Eziologia simile hanno i disordini intestinali registrati, sempre nell uomo, in corso di malattia di Chagas da Tripanosoma cruzi. Il SNE stimola la secrezione da parte delle cripte intestinali e delle ghiandole intestinali mediante i neuroni secretomotori. Neuroni secreto motori: stimolano l epitelio secernente grazie alla liberazione di ACh e VIP. Inoltre inviano proiezioni collaterali ai vasi sanguigni che irrorano le ghiandole sottomucose. Ricevono afferenze sia dai vari recettori intestinali che dall SNE. Inoltre la loro attività è regolata da fattori paracrini prodotti da cellule non neuronali presenti nella mucosa e nella sottomucosa (cellule enterocromaffini, mast cells, cellule immunitarie ed infiammato-

20 20 Nicola Bernabò Figura 2. Regolazione dell attività dei neuroni secretomotori. rie). La loro attivazione porta ad una secrezione di H2O, NaCl, bicarbonato e muco. Tali neuroni ricevono: input inibitori: la membrana dei neuroni secreto motori si iperpolarizza e la probabilità che questi generino un potenziale d azione diminuisce. Tali inputs inibitori servono a far diminuire la secrezione ed originano generalmente dall ortosimpatico. In particolare la noradrenalina rilasciata dai terminali del simpatico agisce stimolando i recettori alfa2 (inibizione della secrezione). Questi meccanismi omeostatici di tipo inibitorio sono importanti nei casi in cui il flusso di sangue venga dirottato dal distretto splacnico a quello sistemico. input eccitatori: I neuroni eccitatori sono stimolati da ACh, VIP, sostanza P, serotonina. Centri superiori di integrazione Il processing sensoriale avviene nella corteccia cerebrale. Da un punto di vista clinico diagnostico ciò apre la possibilità di mappare gli stati patologici dell intestino attraverso il neuro imaging del cer-

21 La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive 21 vello (fmri, PET). A differenza delle sensazioni somatiche (che vengono rappresentate sull homunculus) le sensazioni viscerali sono maggiormente rappresentate a livello della corteccia somatosensoria secondaria (ciò spiega varie cose: vaghezza della localizzazione, differenze sesso specifiche, ). Tra i centri di integrazione sembra essere molto importante la corteccia cingolata anteriore. Infatti a questo livello si pensa che avvenga l integrazione per il dolore e lo stato emotivo. Questa struttura è formata attorno il rostro ed il corpo calloso ed ha proiezioni a livello della corteccia motoria. Ha, inoltre, moltissime connessioni con l amigdala e la sostanza grigia periacquedottale e con i centri autonomi del cervello. Grazie a queste caratteristiche neuro anatomiche è possibile l integrazione tra funzioni del SNA e del sistema endocrino. Neuromediatori del BGA Data la rilevanza della componente nervosa nel concorrere a modulare l attività intestinale sono sempre più frequentemente oggetto di studio i sistemi fisiologici di neurotrasmissione. In particolare recenti ricerche hanno permesso di definire il ruolo di diversi neurotrasmettitori nel contesto del BGA. In particolare sono stati presi in considerazione: ACh: i neuroni colinergici sono i più importanti controllori della motilità del sistema enterico. Alterazioni del metabolismo dell ACh (anestetici, organoclorurati, ) comportano notevoli alterazioni della motilità intestinale. Amine: serotonina, norepinefrina, dopamina. Possono mediare a livello periferico gli effetti del simpatico. Inibendo l attività dei neuroni colinergici diminuiscono le secrezioni e la motilità intestinale e rilassano gli sfinteri. Inoltre sembrano modulare la soglia di percezione del dolore causandone un innalzamento. CGPR (Calcitonin gene related peptide), bradichinina, tachichinina (Sostanza P): sono coinvolte nell iperalgesia viscerale e nell insorgenza della sintomatologia algica. Sistema oppioide: gioca un ruolo di primo piano nel modulare la soglia di percezione del dolore a livello enterico. Sono

22 22 Nicola Bernabò stati proposti due tipi di azione: inibizione del rilascio di ACh dai neuroni del plesso mioenterico e modulazione dell attività dell ACh a livello della muscolatura liscia intestinale. Probabilmente il loro ruolo nella modulazione del BGA è anche maggiore (Fedozotine uomo) tanto che l effetto placebo registrato nell uomo e che raggiunge il 46% potrebbe essere ascritto alla sua attivazione. Sistema endocannabinoide: recentemente è stata evidenziata la presenza di recettori di tipo cannabinoide, in particolare di CB1R, non solo nel SNC ma anche nei neuroni del tratto enterico. Verosimilmente agiscono attraverso una pathway camp dipendente, essendo accoppiati a proteine Gi. 3. Ormoni gastrointestinali e regolazione del comportamento alimentare Come precedentemente descritto il tratto GI possiede il complesso di sistemi recettoriali e le afferenze in grado di rilevare e comunicare lo stato di ripienezza del tratto intestinale e di veicolare informazioni circa la motilità, la natura chimica delle ingesta ed il loro stato fisico. Tali informazioni vengono elaborate ed integrate a livello centrale e danno luogo a risposte di vario tipo, sia a livello del tratto GI stesso che relative alla messa in opera di comportamenti o risposte complesse. A fianco del SN opera, sempre in un insieme sinergico, il sistema endocrino che da una parte risente sia dell attività del SN (esempio asse ipotalamo ipofisi), dall altra condiziona l insorgenza di risposte comportamentali. Non a caso è possibile definire l intestino come il più grande organo endocrino dell organismo. Una delle tematiche più studiate e di attualità è sicuramente il concorso dell endocrinologia intestinale al controllo dell assunzione di cibo. Infatti è noto che molti ormoni agiscono sull ipotalamo e sui centri dell appetito e che uno dei target più importanti è il nucleo arcuato (ARC) che funge da centro di integrazione di stimoli neurologici od endocrini provenienti, attraverso il torrente circolatorio, dalla barriera emato encefalica che a questo livello è incompleta.