ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Kaletra capsule molli 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula molle di Kaletra contiene mg di lopinavir co-formulato con 33.3 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Per gli eccipienti vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Capsule molli Le capsule sono di colore arancione con impresso in nero il [logo Abbott] e PK. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Kaletra è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione HIV-1. La maggior parte dell esperienza con Kaletra deriva dall uso del prodotto in pazienti mai sottoposti precedentemente a terapia antiretrovirale. I dati ottenuti in pazienti pluri-trattati con inibitori della proteasi sono limitati. Esistono dati limitati circa la terapia di salvataggio di pazienti in fallimento con la terapia di Kaletra. La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell infezione da HIV. Uso negli adulti e negli adolescenti: Il dosaggio consigliato di Kaletra è di tre capsule due volte al giorno per via orale preferibilmente con i pasti. E disponibile la soluzione orale per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione. Uso pediatrico (2 anni di età o superiore) : L utilizzo della soluzione orale è raccomandata nei bambini, poiche consente di adeguare la dose alla estensione della superficie corporea (la preghiamo di fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di Kaletra soluzione orale). Comunque, qualora venisse ritenuto opportuno, nei bambini, ricorrere all utilizzo delle capsule molli, queste dovrebbero essere somministrate con particolare cautela, poiche è più difficile calcolare con esattezza la dose terapeutica.inoltre, i bambini che assumono le capsule molli, potrebbero andare incontro ad un incremento della concentrazione del farmaco (con relativo aumento del rischio di tossicità), o ad una concentrazione subottimale dello stesso(con il rischio di scarsa efficacia terapeutica).pertanto, quando nei bambini, la terapia viene effettuata con le capsule molli, può essere 2

3 opportuno ricorrere al «therapeutic drug monitoring», per assicurare al paziente una concentrazione di farmaco adeguata. Dosaggio Terapeutico Pediatrico con Capsule Molli come da Linee Guida Area della Superficie Corporea* Dose Due Volte al Giorno (m 2 ) (Dose in mg) capsula molle (133.3/33.3 mg) capsuli molli (266.6/66.6 mg) capsuli molli (400/100 mg) * la Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione: SC (m 2 ) = (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600) Bambini di età inferiore ai 2 anni: Non si raccomanda l uso di Kaletra in bambini di età inferiore ai 2 anni a causa dei limitati dati di sicurezza ed efficacia. Insufficienza epatica: Nei pazienti HIV+ che presentano una insufficienza epatica di grado medio o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedi sezione 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere sezione 4.3). Insufficienza renale: pazienti con insufficienza renale non necessitano di un aggiustamento del dosaggio. Si deve usare cautela quando si somministra Kaletra a pazienti con grave insufficienza renale (vedere par. 4.4). 4.3 Controindicazioni Kaletra è controindicato in pazienti con accertata ipersensibilità a lopinavir, ritonavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con grave insufficienza epatica. Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A. Kaletra non dovrebbe essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a gravi effetti collaterali. Questi farmaci comprendono: astemizolo, terfenadina, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (p. es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina). Preparazioni di erboristeria contenenti l erba di San Giovanni (Hypericum perforaturm) non devono essere usate durante l assunzione di lopinavir e ritonavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dei loro effetti clinici (vedere paragrafo 4.5). La rifampicina non deve essere usata in associazione con Kaletra poichè la co-somministrazione può causare gravi diminuzioni delle concentrazioni del lopinavir che possono dare luogo a significative riduzioni dell effetto terapeutico del lopinavir (vedere paragrafo 4.5). 3

4 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni d'uso Pazienti con condizioni coesistenti Patologia epatica : la sicurezza e l efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significativi e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con danno epatico di grado severo (vedere sezione 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di farmaci. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l interruzione del trattamento. Patologia renale : dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile. Emofilia : sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici. Aumento dei livelli lipidici Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte marcati, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi. Prima dell inizio della terapia con Kaletra deve essere eseguito un esame di laboratorio che verifichi i livelli di colesterolo e trigliceridi e in seguito ad intervalli periodici durante la terapia. Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (Per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della HMG-CoA reduttasi, vedere anche sezione 4.5). Pancreatite Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia. Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite. Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c è una diagnosi di pancreatite (vedere par. 4.8). 4

5 Iperglicemia Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che assumevano inibitori della proteasi. In alcuni di questi l iperglicemia è stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questi eventi al momento sono sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. E stata ipotizzata una connessione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs), lipoatrofia e inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali come l età avanzata, e a fattori farmaco-correlati come un prolungato trattamento con antiretrovirali associato a disturbi metabolici. L esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso. Si deve prestare attenzione alla misurazione della riduzione dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi lipidici devono essere clinicamente trattati nel modo più appropriato (vedi paragrafo 4.8). Sindrome da immunoricostituzione Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia. In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia. Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse o localizzate, la polmonite da pneumocystis carinii. Ogni sintomo di tipo infiammatorio dovrebbe essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario. Interazioni con altri farmaci Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A. Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci cosomministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli collaterali (vedere par. 4.3 e 4.5). Si deve usare particolare cautela quando si prescrive sildenafil a pazienti in terapia con Kaletra. La contemporanea somministrazione di Kaletra e sildenafil può provocare un sensibile aumento delle concentrazioni di sildenafil che possono dare un aumento degli eventi avversi associati a sildenafil quali ipotensione, sincope, disturbi della vista ed erezione prolungata (vedere sezione 4.5). Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali simvastatina e lovastatina, da un punto di vista metabolico sono altamente dipendenti dal CYP3A, cosicchè l uso concomitante di Kaletra con simvastatina e lovastatina non è consigliabile per l aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con atorvastatina che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l uso di pravastatina o fluvastatina (vedere sezione 4.5). Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e 5

6 questo può dare luogo ad un aumento degli eventi avversi cardiaci a loro associati. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere sezioni 4.8 e 5.3). E sconsigliata la contemporanea somministrazione di rifampicina e Kaletra perchè ciò può provocare una consistente diminuzione delle concentrazioni di lopinavir che può dare luogo a significative riduzioni dell effetto terapeutico dello stesso (vedere sezioni 4.3 e 4.5). Contraccettivi orali: poiché i livelli di etinil estradiolo possono diminuire, si devono usare misure contraccettive alternative o aggiuntive quando sono somministrati contemporaneamente contraccettivi orali a base di estrogeni (vedere sezione 4.5). Altro Non si raccomanda l uso di Kaletra in bambini di età inferiore ai 2 anni per i dati limitati di sicurezza ed efficacia. Kaletra non è una cura per l infezione da HIV o l AIDS. Non riduce il rischio di transmissione dell HIV attraverso i rapporti sessuali o contaminazione sanguigna. Devono essere prese appropriate precauzioni. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l AIDS. Ci sono dati limitati sul salvataggio di pazienti che non rispondono alla terapia con Kaletra. Ci sono studi in corso per stabilire l utilità di un potenziale regime di salvataggio (p.es. amprenavir o saquinavir).ci sono attualmente dati limitati sull uso del Kaletra in pazienti con esperienza pregressa di inibitori della proteasi. Kaletra capsule molli contiene giallo tramonto (E110) come eccipiente, che può causare reazioni allergiche. L allergia è più frequente in coloro che sono allergici all aspirina. L utilizzo oncomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soprressione surrenalica (vedere sezione 4.5). 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell altro farmaco che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e collaterali. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere sezione 4.3). Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell efficacia dei farmaci co-somministrati. I farmaci che sono controindicati per la gravità e l ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti collaterali sono elencati nella sezione

7 Agenti Antiretrovirali Inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs): Stavudina e Lamivudina: non si sono osservati, in studi clinici, cambiamenti nella farmacocinetica del lopinavir quando il Kaletra è stato somministrato da solo o in associazione con la stavudina e la lamivudina. Didanosina: si consiglia la somministrazione di didanosina a stomaco vuoto; di conseguenza, la didanosina va somministrata un ora prima o due ore dopo il Kaletra (assunto ai pasti). Le formulazioni gastroresistenti di didanosina devono essere somministrate almeno due ore dopo il pasto. Zidovudina e Abacavir: Kaletra induce la glucuronidazione ed ha quindi il potenziale per ridurre le concentrazioni plasmatiche di zidovudina e abacavir. Il potenziale clinico di questa interazione non è noto. Inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NNRTIs): Nevirapina: volontari sani durante la contemporanea somministrazione di nevirapina e Kaletra non hanno mostrato variazioni nel profilo farmacocinetico del lopinavir. I risultati di uno studio su pazienti pediatrici HIV-positivi hanno evidenziato una diminuzione nelle concentrazioni di lopinavir durante la somministrazione concomitante di nevirapina. Gli effetti della nevirapina negli adulti HIV-positivi sono essenzialmente simili a quelli nei pazienti pediatrici e le concentrazioni di lopinavir possono diminuire. La rilevanza clinica dell interazione farmacocinetica non è nota. Non si può formulare alcuna raccomandazione formale circa l aggiustamento posologico, quando Kaletra è usato in associazione a nevirapina. Tuttavia, sulla base dell esperienza clinica, si può considerare l aumento della dose di Kaletra fino a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente con nevirapina, particolarmente per pazienti in cui è verosimile una ridotta sensibilità al lopinavir. Efavirenz: in associazione con efavirenz e due inibitori della transcrittasi inversa in soggetti con esperienza multipla di inibitori della proteasi, aumentando le dosi di Kaletra del 33.3 % da 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno si sono avute concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle storicamente ottenute con dosi di Kaletra pari a 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno. L aumento del dosaggio di Kaletra da 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno deve essere considerato quando somministrato contemporaneamente a efavirenz. Si deve usare cautela perchè questo aggiustamento del dosaggio potrebbe essere insufficiente in alcuni pazienti. Somministrazione contemporanea con altri inibitori della proteasi HIV (PIs): Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) è stato studiato in associazione con dosi ridotte di amprenavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir in studi controllati su volontari sani allo steady-state in relazione a dosi cliniche di ciascun inibitore della proteasi HIV in assenza di ritonavir. Sono stati anche descritti i confronti tra dati pubblicati di farmacocinetica su regimi di, amprenavir e saquinavir potenziati con ritonavir. Inoltre, è stato discusso l effetto dell aggiunta di ritonavir sulla farmacocinetica del lopinavir. E da notare che devono essere interpretati con cautela i confronti storici di regimi di inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (vedi dettagli sulle associazioni di seguito riportate). Per quanto riguarda la sicurezza e l efficacia, non sono state stabilite appropriate dosi di inibitori della proteasi in combinazione con Kaletra. Pertanto, nella co-somministrazione di Kaletra con altri PI si raccomanda uno stretto monitoraggio. 7

8 Amprenavir : L uso concomitante di Kaletra con amprenavir 750 mg due volte al giorno ha prodotto aumenti nell AUC di amprenavir del 70% e C min di 4,6 volte, rispetto al solo amprenavir 1200 mg due volte al giorno. D altro canto, L AUC di Lopinavir diminuiva del 38%. Può essere necessario un incremento della dose di Kaletra, ma potrebbe avere ulteriore impatto sulla concentrazione di amprenavir. In combinazione con Kaletra, le concentrazioni di amprenavir sono state più basse (di circa il 30%) rispetto alla sola dose boosterizzata di amprenavir (amprenavir/ritonavir 600/100) due volte al giorno. Indinavir : indinavir 600 mg due volte al giorno in associazione con Kaletra produce una AUC simile a quella di indinavir, una Cmin maggiore (di 3,5 volte), una Cmax inferiore rispetto al solo indinavir 800 mg tre volte al giorno. Inoltre, sulla base dei dati storici, le concentrazioni di lopinavir non sembrano essere state influenzate da entrambi i farmaci, Kaletra ed indinavir, in combinazione, o dal solo Kaletra. Nelfinavir : la somministrazione di nelfinavir 1000 mg due volte al giorno in associazione con Kaletra produce una Cmax ed una AUC simile a quella di nelfinavir e una Cmin maggiore rispetto al solo nelfinavir 1250 mg due volte al giorno. Inoltre, sono aumentate le concentrazioni del metabolita attivo M8 del nelfinavir. D altro canto, l AUC di lopinavir è diminuita del 27% durante la somministrazione contemporanea di nelfinavir con Kaletra. Può essere necessario un aumento della dose di Kaletra, ma può ulteriormente influire sulle concentrazioni di nelfinavir e del suo metabolita attivo. Non sono state studiate dosi maggiori di Kaletra. Saquinavir : saquinavir 800 mg due volte al giorno somministrato contemporaneamente con Kaletra produce un incremento della AUC di saquinavir di 9,6 volte rispetto al solo saquinavir (1200 mg tre volte al giorno. Saquinavir 800 mg tre volre al giorno, somministrato contemporaneamente a Kaletra, ha prodotto un incremento dell AUC di saquinavir di circa il 30% rispetto a saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno e un esposizione simile a quella osservata a seguito di somministrazione di saquinavir/ritonavir 400/400 mg due volte al giorno. Non sono stati rilevati ulteriori aumenti nelle concentrazioni di saquinavir quando il saquinavir 1200 mg due volte al giorno è stato somministrato contemporaneamente con Kaletra. Quando saquinavir 1200 mg è associato a Kaletra, non sono stati notati ulteriori aumenti di concentrazione. Inoltre, le concentrazioni di lopinavir non sembrano essere influenzate, quando Kaletra e saquinavir sono associati, sulla base di dati storici di confronto con il solo Kaletra. Ritonavir : Kaletra co-somministrato con ulteriori 100 mg di ritonavir due volte al giorno,, ha prodotto un aumento della AUC di lopinavir del 33% ed un aumento della Cmin del 64% quando confrontato con Kaletra da solo. Altri farmaci: Antiaritmici: (bepridil, lidocaina sistemica e chinidina): le concentrazioni di questi farmaci possono risultare aumentate quando vengano somministrati in associazione con Kaletra. Si deve prestare attenzione e si raccomanda, ove disponibile, il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche. Anticoagulanti: le concentrazioni di warfarin possono subire variazioni se la sostanza viene 8

9 somministrata in associazione con il Kaletra. Si consiglia di monitorare l INR (Rapporto Internazionale Unificato). Anticonvulsivanti (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducono il CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di lopinavir. Calcio-antagonisti diidropiridinici (felodipina, nifedipina, nicardipina): le concentrazioni sieriche di queste sostanze possono essere incrementate dall uso concomitante di Kaletra. Inibitori della riduttasi HMG-CoA: gli inibitori della riduttasi HMG-CoA, il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al Kaletra. Dal momento che l aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi con Kaletra. Il metabolismo di atorvastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A. Quando atorvastatina è stata somministrata contemporaneamente a Kaletra, si è verificato un aumento medio di 4,7 volte e 5,9 volte rispettivamente nel C max e nell AUC dell atorvastatina. Se usata in concomitanza con Kaletra, si devono somministrare le dosi minori possibili di atorvastatina. Uno studio di interazione con Kaletra e pravastatina non ha rivelato interazioni clinicamente significative. Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con Kaletra. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della riduttasi HMG-CoA, è consigliato l uso di pravastatina o fluvastatina. Dexametasone: può influenzare il CYP3A4 e diminuire le concentrazioni di lopinavir. Sildenafil: la contemporanea somministrazione di sildenafil 100 mg in dose singola e ritonavir 500 mg due volte al giorno, ha mostrato alla stato stazionario un incremento del 1000 % dell AUC plasmatica del sildenafil. Sulla base di questi dati si sconsiglia la contemporanea somministrazione di sildenafil e Kaletra, e in nessun caso la dose iniziale di sildenafil deve essere superiore ai 25 mg entro le 48 ore successive (v. sezione 4.4). Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus: è probabile che le concentrazioni aumentino in caso di somministrazione contemporanea con il Kaletra. Si consiglia un monitoraggio più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi prodotti. Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare in seguito ad assunzione concomitante di Kaletra. Si sconsigliano dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die). Claritromicina: si presumono moderati aumenti della AUC della claritromicina quando somministrata contemporaneamente al Kaletra. Si deve considerare una riduzione della dose di claritromicina per pazienti con compromissione renale o epatica (vedere sezione 4.4). Metadone: è stato dimostrato che Kaletra riduce le concentrazioni plasmatiche del metadone. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche del metadone. Contraccettivi orali: poichè la somministrazione contemporanea di Kaletra con un contraccettivo orale può determinare una riduzione dei livelli di etinilestradiolo, si consigliano misure contraccettive alternative o supplementari. Rifabutina: quando rifabutina e Kaletra sono state somministrate contemporaneamente per 10 giorni, 9

10 il C max e l AUC della rifabutina (molecola base e il suo metabolita attivo 25-O-desacetil) risultarono aumentate rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte. Sulla base di questi dati, si consiglia una riduzione del 75 % della dose di rifabutina (p. es. 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana) se somministrata contemporaneamente a Kaletra. Possono essere necessarie ulteriori riduzioni. Rifampicina: a causa di importanti a diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir, rifampicina non deve essere usata in associazione con Kaletra (v. sezioni 4.3 e 4.4). Erba di San Giovanni: l uso concomitante con preparazioni di erboristeria contenenti l erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può ridurre i livelli sierici di lopinavir e ritonavir. Quest effetto è dovuto ad una induzione da parte dell erba di San Giovanni sugli enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni di erboristeria contenenti l erba di Sn Giovanni non devono pertanto essere associate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l erba di San Giovanni, deve interromperne l assunzione e se possibile, effettuare un controllo dela carica virale. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l erba di San Giovanni. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Kaletra. L effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l interruzione del trattamento con l erba di San Giovanni (v. sezione 4.3). Fluticasone propionato (interazione con ritonavir): in uno studio clinico della durata di sette giorni, effettuato su soggetti sani, in cui ritonavir è stato somministrato in capsule da 100 mg due volte al giorno insieme a 50 µg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si è avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). E possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. In pazienti in cui ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la sopressione surrenalica; ciò potrebbe verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Kaletra e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere sezione 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con uno stretto monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggiopotrebbe dover essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. Gli effetti dell elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. In base ai profili metabolici conosciuti, non vi sono interazioni clinicamente significative fra Kaletra e fluvastatina, dapsone, trimetoprim/sulfametoxazolo, azitromicina, eritromicina, o fluconazolo. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non ci sono dati sull uso di Kaletra in donne in stato di gravidanza. Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere par. 5.3). Non è noto il potenziale rischio per la specie umana. Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario. Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di guidare e sull uso di macchine. 10

11 4.8 Effetti indesiderati La sicurezza di Kaletra è stata valutata in studi clinici di fase II/III, su 612 pazienti: di questi 442 hanno assunto una dose di 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno. In alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina. Il più comune effetto collaterale associato a Kaletra è stata la diarrea ed era di gravità da lieve a moderata. La sospensione della terapia a causa di eventi avversi si è avuta nel 4,5% (pazienti mai trattati precedentemente) e nel 9% (pazienti pre-trattati) in un periodo di 48 settimane. E importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere sezione 4.4: sezioni Pancreatite ed Aumento dei livelli lipidici). La terapia con inibitori della proteasi, specialmente in associazione a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa ha dato luogo a aumenti della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi. La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ginecomastia ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere sezione 4.4). All inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui. Pazienti adulti Reazioni avverse : Sono state riportate le seguenti reazioni avverse di grado da moderato a grave con una possibile o probabile relazione con Kaletra. Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. All interno della classificazione per tipologia di organo, le reazioni avverse sono riportate per frequenza utilizzando i seguenti raggruppamenti: molto frequenti >1/10, frequenti >1/100, >1/10, rari >1/1000, < 1/100. Effetti indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici Infezioni e infestazioni Raro Otite media, bronchite, sinusite, foruncolosi, infezione batterica, infezione virale Neoplasie benigne, maligne ed Raro Neoplasia benigna cutanea, cisti aspecifiche Disturbi del sistema ematico e linfatico Raro Anemia, leucopenia e linfoadenopatia Disturbi endocrini Raro Ipogonadismo maschile, sindrome di Cushing, ipotiroidismo Disturbi metabolici e nutrizionali Raro Avitaminosi, disidratazione, edema, aumento dell appetito, acidosi lattica, 11

12 Disturbi psichiatrici Frequenti Insonnia Rari Disturbi del sistema nervoso Frequente Cefalea Rari obesità, anoressia, diabete mellito, iperglicemia, ipocolesterolemia Incubi, agitazione, ansia, confusione, depressione, discinesia, instabilità emotiva, diminuzione della libido, nervosismo, pensieri sconnessi Vertigini, amnesia, atassia, encefalopatia, paralisi facciale, ipertonia, neuropatia, parestesia, neurite periferica, sonnolenza, tremore, alterazione del gusto, emicrania, amnesia, sindrome extrapiramidale Disturbi visivi Rari Visione anomala, disturbi oculari Disturbi dell orecchio e del labirinto Rari Tinnito Disturbi cardiaci Rari Palpitazione, edema polmonare, infarto del miocardio 1 Disturbi vascolari Rari Ipertensione, tromboflebite, vasculite, vene varicose, tromboflebite profonda, disturbi vascolari Disturbi respiratori, toracici e Rari Dispnea, rinite, aumento della tosse mediastinici Disturbi gastrointestinali Molto frequenti Diarrea Frequenti Nausea, vomito, dolore addominale, feci anormali, dispepsia, flatulenza, disturbi gastrointestinali Rari Aumento del volume addominale, costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, ulcere buccali, pancreatiti* 2, scialoadenite, stomatiti, stomatiti ulcerative, periodontiti Disturbi epatobiliari Rari Colecisti, epatiti, epatomegalia, steatosi Disturbi dei tessuti cutanei e sottocutanei Frequenti Rari epatica, insufficienza epatica Rash, lipodistrofia Alopecia, pelle secca, eczema, dermatite esfoliante, rash maculopapuloso, alterazione delle unghie, prurito, seborrea, decolorazione cutanea, ulcere cutanee, edema facciale, acne, sudorazione, strie cutanee Artralgia, artrosi, mialgia, dolore alla schiena, disturbi alle articolazioni Disturbi dell apparato muscoloscheletrico Rari e del tessuto connettivo Disturbi renali ed urinari Rari Calcoli renali, anomalie urinarie, albuminuria, ipercalciuria, iperuricemia Disturbi del sistema riproduttivo e del Rari seno Disturbi generali e della sede di Frequenti Astenia Eiaculazione anormale, ingrossamento del seno, ginecomastia, impotenza, menorragia 12

13 somministrazione Parametri di laboratorio 1 Può essere fatale 2 Vedi sezione 4.4: Pancreatiti e lipidi Rari Molto frequenti (grado 3 o 4) Frequenti (grado 3 o 4) Rari Dolore toracico, dolore toracico retrosternale, brividi, febbre, sindrome influenzale, dolore, edema periferico, interazioni tra farmaci Aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo totale, aumento GGT Aumento del glucosio, aumento dell amilasi, aumento della SGOT e SGPT, alterazione dei tests di funzionalità epatica Diminuzione della tolleranza al glucosio, aumento di peso, perdita di peso, aumento della bilirubina, alterazione dei livelli ormonali, anomalie nei tests di laboratorio Pazienti pediatrici In bambini di 2 anni di età o maggiori, la natura del profilo di sicurezza è simile a quello osservato negli adulti. Effetti indesiderati verificatisi in pazienti pediatrici durante studi clinici Infezioni e infestazioni Frequenti Infezione virale Disturbi del sistema nervoso Frequenti Alterazione del gusto Disturbi gastrointestinali Frequenti Costipazione, vomito, pancreatite* Disturbi epatobiliari Frequenti Epatomegalia Disturbi della pelle e del tessuto Frequenti Rash, pelle secca sottocutaneo Disturbi generali e della sede di Frequente Febbre somministrazione Parametri di laboratorio * vedere sezione 4.4 : pancreatiti e lipidi Frequente (grado 3 o 4) Aumento del tempo di protrombina parziale, diminuzione dell emoglobina, diminuzione della conta delle piastrine, aumento del sodio, aumento del potassio, aumento del calcio, aumento della bilirubina, aumento della SGOT, aumento della SGPT, aumento del colesterolo totale, aumento dell amilasi, aumento dell acido urico, diminuzione del sodio, diminuzione del potassio, diminuzione del calcio, diminuzione dei neutrofili 13

14 Esperienza post-marketing In presenza o assenza di fattori di rischio identificabili per l epatite, sono state riportate epatiti, e raramente ittero, in pazienti in terapia con Kaletra. 4.9 Sovradosaggio A tutt oggi, l'esperienza di sovradosaggio acuto di Kaletra nell uomo è limitata. Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l emesi e la diarrea/evacuazione anormale. I segni di tossicita osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, pallore, disidratazione e tremori. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l osservazione dello stato clinico del paziente. Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta farmacodinamiche Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC: J05AE06 Meccanismo d azione: il lopinavir determina l azione antivirale del Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell HIV-1 e HIV-2. L inibizione della proteasi dell HIV rende l enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Attività antivirale in vitro: l attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici. In assenza di siero umano, la EC 50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nm. In assenza e presenza del 50 % di siero umano, la EC 50 media di lopinavir contro l HIV-1 IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nm e 102 nm. In assenza di siero umano, la EC 50 media del lopinavir è di 6.5 nm contro ceppi clinici isolati di HIV-1. Resistenza Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all amprenavir, saquinavir e nelfinavir. Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri 14

15 inibitori della proteasi. E stata valutata l attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell HIV che seguono, sono state associate con la sensibilità ridotta al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La EC 50 media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0-3, 4-5, 6-7 e 8-10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0.8, e 44.0 volte più alta rispetto alla EC 50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento di > 20 volte nella sensibilità al farmaco contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90. Attività antivirale del Kaletra in pazienti in fallimento alla terapia con inibitori della proteasi. La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La EC 50 del lopinavir attiva su 56 ceppi di base isolati variava da 0.6 a 96 volte in più rispetto all EC 50 attivo contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, l RNA virale osservato è stato rispettivamente di 400 copie/ml nel 93 % (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dei pazienti con < 10 volte, 10 a 20 volte, e > 40 volte di sensibilità ridotta al lopinavir ai livelli di base. Inoltre, la risposta virologica osservata è stata del 91 % (21/23), 71% (15/21) e 33 % (2/6) nei pazienti con mutazioni 0-5, 6-7, e 8-10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell HIV associata alla sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a Kaletra che a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all attività antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir. Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra. Selezione della resistenza virale durante la terapia con Kaletra. In studi di fase II, su 227 pazienti naive e già trattati con inibitori della proteasi, i ceppi di quattro pazienti con carica virale quantificabile (> 400 copie/ml) successivi al trattamento con Kaletra per 12 settimane hanno mostrato un evidente riduzione della sensibilità al lopinavir rispetto ai ceppi di riferimento basali. La EC 50 media del lopinavir contro i quattro ceppi di base è stata più elevata di 2.8 volte (range: volte) rispetto alla EC 50 contro il tipo selvaggio HIV e ciascuno dei quattro ceppi di base conteneva quattro o più mutazioni nella proteasi dell HIV associata alla resistenza a PIs. Dopo il trattamento dei quattro pazienti con Kaletra la EC 50 media del lopinavir è aumentata di 55 volte (range: volte) rispetto al tipo selvaggio di HIV, e sono state osservate 2 3 mutazioni supplementari negli aminoacidi 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 e/o 82. Uno studio di fase II (M97-720) della durata di 204 settimane, condotto con successo su 11 dei 16 pazienti, ha confermato come, attraverso l analisi del genotipo degli isolati virali, la viremia sia scesa al di sotto di 400 copie/ml, senza che si siano manifestate mutazioni primarie o del sito attivo della proteasi (posizioni degli aminoacidi 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 e 90), e senza lo sviluppo di resistenze fenotipiche all inibitore della proteasi. Resistenza crociata: in questa fase di sviluppo non sono disponibili molte informazioni sulla resistenza crociata dei virus selezionati durante la terapia con Kaletra. Ceppi isolati in 4 pazienti precedentemente trattati con uno o più inibitori della proteasi che avevano sviluppato un aumento della resistenza fenotipica a lopinavir durante la terapia con Kaletra, sono rimasti resistenti o hanno sviluppato una resistenza crociata al ritonavir, indinavir e nelfinavir. Tutti i virus di rebound sono rimasti completamente sensibili o hanno dimostrato una modesta riduzione della sensibilità all amprenavir (fino a 8.6 volte rispetto ai 99 di resistenza al lopinavir). I ceppi provenienti da due di questi pazienti non sottoposti a trattamento con saquinavir hanno dimostrato una completa sensibilità al saquinavir. 15

16 Dati clinici farmacodinamici Gli effetti del Kaletra (in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD 4 e i livelli di HIV nell RNA, sono stati valutati in uno studio controllato della durata di 48 settimane e in studi supplementari della durata di 204 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra. Uso negli adulti Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale Lo studio M è uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa.all analisi «intent to treat», dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti a 48 settimane con l RNA virale pari a < 400 copie/ml nel gruppo trattato con Kaletra è stata del 75% e del 36% nel gruppo nelfinavir. La conta media di CD 4 basale è stata di 259 cellule/mm 3 (range: da 2 a 949 cellule/mm 3 ) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.9 log 10 copie/ml (range: da 2.6 a 6.8 log 10 copie/ml). Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti nel gruppo sottoposto a Kaletra con valori di RNA plasmatici pari a < 50 copie/ml è stato del 67% e del 52% nel gruppo nelfinavir. L aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD 4 è stato di 207 cellule/mm 3 nel gruppo trattato con Kaletra e di 195 cellule/mm 3 nel gruppo nelfinavir. Dopo 48 settimane di terapia, l RNA virale in una proporzione, statisticamente e significativamente maggiore, di pazienti sottoposti a Kaletra era <50 copie/ml rispetto al gruppo nelfinavir. La prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con lamivudina e stavudina) è stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 204 settimane. Alla settimana 204 di terapia, la percentuale di pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml), è stata del 71% (70%) [n=100 inclusi 40 pazienti che avevano ricevuto la dose raccomandata di Kaletra per tutte le 204 settimane], ed il corrispondente incremento medio delle cellule CD 4, è stato di 440 cellule/mm 3. Ventotto pazienti (28%) hanno interrotto la terapia, di questi il 9% a causa dell insorgenza di eventi avversi ed un paziente (1%) è deceduto. Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale Lo studio M è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra in due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi e pazienti mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa. La conta mediana di CD 4 basale è stata di 349 cellule/ mm 3 (range: da 72 a 807 cellule/ mm 3 ) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.0 log 10 copie/ml (range: da 2.9 a 5.8 log 10 copie/ml). Con analisi di tipo intent-to-treat, dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione a 24 settimane di pazienti con RNA virale con un valore < 400 (< 50) copie/ml è stato del 75 % (58 %) e l aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD 4 è stato di 174 cellule/mm 3 per i 36 pazienti trattati con dosi di 400/100 mg di Kaletra. Lo studio M è uno studio aperto randomizzato, per valutare il trattamento di Kaletra a due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi tre volte al giorno), più efavirenz (600 mg una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa su 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e pazienti mai trattati precedentemente con inibitori non- 16

17 nucleosidici della transcriptasi inversa. Fra la 24^ e la 48^ settimana, i pazienti randomizzati che ricevevano una dose di 400/100 mg hanno modificato la dose a 533/133 mg. La conta mediana di CD 4 basale è stata di 220 cellule/ mm 3 (range: da 13 a 1030 cellule/ mm 3 ). Con analisi di tipo intent-to-treat di entrambi i gruppi combinati (n=57), dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti con valori di RNA plasmatici pari a <400 copie/ml a 48 settimane è stata del 65% e l aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD 4 è stato di 94 cellule/mm 3. Uso pediatrico Lo studio M è uno studio aperto pediatrico che ha valutato la somministrazione di Kaletra, in una formulazione liquida, su 100 soggetti naive (44 %) e già trattati (56 %). Tutti i bambini non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa. I pazienti sono stati randomizzati a dosaggi di 230 mg di lopinavir associato a 57.5 mg di ritonavir per m 2, o a dosaggi di 300 mg di lopinavir associato a 75 mg di ritonavir per m 2. I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme a inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa fino a un massimo di due. La sicurezza, l efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente. Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato con uno schema terapeutico di 300/75 mg per dose a m 2. I pazienti reclutati avevano un età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno. La conta media di CD 4 basale è stata di 838 cellule/ mm 3 e la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.7 log 10 copie/ml (range: da 2.9 a 5.8 log 10 copie/ml). Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti con RNA virale con un valore <400 (<50) copie/ml è stata dell 84% per i pazienti naive e del 75% per i pazienti antiretrovirali già trattati e l aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD 4 è stato rispettivamente di 404 e 284 cellule/mm Proprieta farmacocinetiche Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso. Nei vari studi, la somministrazione di dosi pari a 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte più elevate rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7 % di quelli ottenuti dopo una doppia dose giornaliera di 600 mg di ritonavir. L EC 50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir. Di conseguenza, l attività antivirale del Kaletra è da attribuire al lopinavir. Assorbimento: dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 3 o 4 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (C max ) di lopinavir ± DS pari a 9.6 ± 4.4 µg/ml, concentrazioni verificatesi circa 4 ore dopo la somministrazione. Lo stato stazionario medio alle concentrazioni più basse prima della dose del mattino è stato di 5.5 ± 4.0 µg/ml. L AUC del lopinavir a dosaggi di 12 ore è stata in media di 82.8 ± 44.5 µg. h/ml. Non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, negli esseri umani, in co-formulazione con il ritonavir. 17

18 Effetti del cibo sull assorbimento orale: Le capsule molli e la soluzione di Kaletra hanno dimostrato essere bioequivalenti non a digiuno (pasto con moderato consumo di grassi). La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto moderato ( kcal, % dai grassi) è stata associata a un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente nell AUC e nella C max del lopinavir, in relazione al digiuno. Nella soluzione orale, gli aumenti corrispondenti nella AUC e nella C max del lopinavir sono stati rispettivamente dell 80 % e del 54 %. La somministrazione del Kaletra durante un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal, 55.8 % di grasso) ha determinato un incremento nell AUC e nella C max del lopinavir rispettivamente del 96 % e 43 % per quanto riguarda le capsule molli e del 130 % e 56 % per la soluzione orale. Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, il Kaletra deve essere assunto durante i pasti. Distribuzione: Allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il % alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega contemporaneamente alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) ed all albumina, comunque ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi. Metabolismo: Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. È stato osservato che il lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A che inibisce i metabolismi del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con lopinavir marcato C14 ha dimostrato che l 89 % della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta al farmaco progenitore. Nell uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi. I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, risultando nell induzione del proprio metabolismo, così come probabilmente l induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni di lopinavir pre-dose diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane. Eliminazione: Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir marcato 14 C, circa il 10.4 ± 2.3 % e il 82.6 ± 2.5 % della dose somministrata di lopinavir marcato 14 C può essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci. Il lopinavir immodificato risulta per circa il 2.2 % e il 19.8 % della dose somministrata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3 % viene escreto immodificato nelle urine. L emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) del lopinavir nel dosaggio ad intervalli di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) del lopinavir è di 6/7 l/h. Categorie particolari Pediatria: Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni. La farmacocinetica del Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m 2 due volte al giorno e 230/57.5 mg/m 2 due volte al giorno è stata osservata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L AUC media del lopinavir allo stato stazionario, la C max, e la C min sono state rispettivamente 72.6 ± 31.1 µg h/ml, 8.2 ± 2.9 µg/ml e 3.4 ± 2.1 µg/ml, dopo la somministrazione di 230/57.5 mg/m 2 di Kaletra due volte al giorno senza la nevirapina (n=12), e rispettivamente 85.8 ± 36.9 µg h/ml, 10.0 ± 3.3 µg/ml e 3.6 ± 3.5 µg/ml, dopo la somministrazione di 300/75 mg/m 2 due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n=12). 18

19 Lo schema terapeutico da 230/57.5 mg/m 2 due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m 2 due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti sottoposti a dosi di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina. Le capsule molli e la soluzione orale di Kaletra sono bioequivalenti in condizioni di digiuno. Genere, razza, età: La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non vi sono state differenze farmacocinetiche dovute all età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state individuate differenze farmacocinetiche dovute alla razza. Insufficienza renale: La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale. Insufficienza epatica: I parametri farmacocinetici e lo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado medio o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale. E stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche. (v. par. 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all esposizione clinica nell uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell esposizione umana consigliata; il rene non è stato interessato negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs si sono osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico si è innalzato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi si è innalzato solo nei topi. Durante studi in vitro, i canali di potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle più alte concentrazioni di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondendo ad una esposizione a lopinavir pari a 7 volte e 15 volte, rispettivamente, il picco totale e il picco libero dei livelli plasmatici raggiunti nell uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente a ciò, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo di ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje. Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti su ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione cardiaca del farmaco ; l AUC cardiaca a 72 ore è stta approssimativamente il 50% dell AUC plasmatica rilevata. Pertanto, è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici. In cani sono state osservate onde U prominenti nell elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.la rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo prodotto nell uomo (vedere sezioni 4.4 e 4.8). A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza e 19

20 delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli). L esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ritonavir tossici per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all esposizione considerata terapeutica per l uomo. Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l uomo. Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all insorgenza di tumori. Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti La capsula contiene: acido oleico glicole propilenico olio di ricino poliossile 35 acqua purificata Involucro della capsula: gelatina sorbitolo liquido anidrizzato (composto da sorbitolo, sorbitol-anidride e mannitolo), glicerolo, titanio biossido (E171) giallo tramonto (E110) trigliceridi a catena media lecitina Inchiostro nero contenente: Glicole propilenico Ossido di ferro nero (E172) Polivinilacetato ftalato, polietilenglicole 400 Ammoniaca 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validita 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare Kaletra capsule molli in frigorifero (2 C - 8 C). Conservazione durante l uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare ad una temperatura superiore ai 25 C e gettare eventuali rimanenze dopo 42 giorni (6 settimane). 20

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