Guidelines. Treatment. The Medical Letter. Farmaci per l ipertensione arteriosa. From

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1 From The Medical Letter Treatment Guidelines Vol. 10 (numero 5) Maggio 2012 Pubblicato da The Medical Letter, Inc., 1000 Main Street, New Rochelle, N.Y Edito in Italia da CIS Editore S.r.l. Via San Siro 1, Milano Tabelle Diuretici p. 38 Inibitori del sistema renina-angiotensina p. 39 Calcioantagonisti p. 40 Bloccanti beta-adrenergici p. 41 Bloccanti alfa-adrenergici e altri farmaci antipertensivi p 43 Associazioni precostituite p. 45 Farmaci per l ipertensione arteriosa RACCOMANDAZIONI In molti pazienti un diuretico tiazidico rimane la scelta più ragionevole per la terapia iniziale dell ipertensione arteriosa. Il clortalidone è apparentemente più efficace dell idroclorotiazide (HCTZ, Hydrochlorothiazide) nell abbassare la pressione arteriosa e si è dimostrato efficace come un calcioantagonista o un inibitore dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE, Angiotensin-Converting Enzyme) nel prevenire le patologie cardiovascolari nei pazienti ipertesi con concomitanti fattori di rischio coronarico. Anche un ACE-inibitore, un bloccante del recettore per l angiotensina (ARB, Angiotensin Receptor Blocker) o un calcioantagonista potrebbero essere una buona scelta per la terapia antipertensiva iniziale. Nei pazienti di colore i diuretici e i calcioantagonisti sono più efficaci degli ACE-inibitori o degli ARB. In alcuni pazienti la scelta degli antipertensivi può essere dettata dalla presenza di patologie concomitanti e dal loro trattamento. In generale, qualora il primo farmaco scelto per il trattamento non dovesse risultare efficace, lo si dovrebbe sostituire con un medicinale con diverso meccanismo d azione, oppure tale medicinale dovrebbe essere affiancato alla terapia in essere. L aggiunta di un secondo farmaco con meccanismo d azione diverso è di solito più efficace nell abbassare la pressione arteriosa rispetto a un aumento del dosaggio del farmaco iniziale; spesso, inoltre, ciò permette l impiego di dosi più basse di entrambi i medicinali, con conseguente migliore tollerabilità. Se all inizio è stato usato un ACE-inibitore o un ARB, sarebbe ragionevole associare un diuretico, come il clortalidone. Nei pazienti affetti da ipertensione resistente può essere d aiuto l aggiunta dello spironolattone. La maggior parte dei pazienti avrà bisogno di due o più farmaci per raggiungere i valori attesi di pressione arteriosa. Quando la pressione arteriosa basale supera di 20/10 mmhg il valore desiderato, molti clinici iniziano la terapia con due farmaci. L impiego di associazioni a dose fissa può facilitare la compliance del paziente. I farmaci in commercio in Italia per il trattamento dell ipertensione arteriosa cronica con i loro dosaggi ed effetti collaterali sono elencati nelle tabelle che iniziano a p. 38. Le associazioni precostituite sono elencate a p. 45. Non vengono qui discussi i farmaci per la terapia delle emergenze ipertensive, che sono già stati trattati altrove (1, 2). DIURETICI I diuretici tiazidici sono i farmaci di prima scelta per la maggior parte dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa. I più diffusamente prescritti alla dose di 12,5-25 mg/die sono il clortalidone (Igroton-Pharmaidea) e l idroclorotiazide (Esidrex-Novartis Farma). Tuttavia, il clortalidone è da 1,5 a 2 volte più potente dell HCTZ e ha una durata d azione più prolungata che persiste durante tutte le ore notturne (3). In uno studio, in cui venivano misurati ambulatorialmente i valori della pressione arteriosa nel corso delle 24 ore, il clortalidone alla dose di 25 mg è risultato più efficace dell HCTZ alla dose di 50 mg nell abbassare la pressione arteriosa (4). EDITOR IN CHIEF: Mark Abramowicz, M.D.; EXECUTIVE EDITOR: Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School; EDITOR: Jean-Marie Pflomm, Pharm.D.; ASSISTANT EDITORS, DRUG INFORMATION: Susan M. Daron, Pharm. D.; Blaine M. Houston, Pharm. D.; Corinne E. Zanone, Pharm. D.; ADVISORY BOARD: Jules Hirsch, M.D., Rockefeller University; Gerald L. Mandell, M.D., University of Virginia School of Medicine; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine; CONTRIBUTING EDITORS: Carl W. Bazil, M.D., Ph.D., Columbia University College of Physicians and Surgeons; Vanessa K. 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2 DIURETICI* Farmaco 1 Alcune Dosaggio giornaliero Categoria d uso Effetti collaterali frequenti formulazioni di mantenimento 2 in gravidanza 3 o gravi 4 orali Diuretici tiazidici Clortalidone 12,5-50 mg in 1 dose (Igroton-Pharmaidea) cpr 25 mg (12,5-25 mg in 1 dose) B Idroclorotiazide 12,5-50 mg in 1 dose B (Esidrex-Novartis Farma) cpr 25 mg (25-50 mg in 1 dose) Indapamide (medicinale equivalente) cpr 2,5 mg 1,25-5 mg in 1 dose B (Natrilix-Servier Italia) cpr 2,5 mg (2,5 mg in 1 dose) (Natrilix LP-Servier Italia) cpr RP 1,5 mg (1,5 mg in 1 dose) Metolazone 1,25-5 mg in 1 dose B (Zaroxolyn-Teofarma) cpr 5-10 mg (5-10 mg in 1 dose) Iperuricemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iperglicemia, iposodiemia, ipercalcemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, pancreatite, rash e altre reazioni allergiche cutanee, disfunzioni sessuali negli uomini, reazioni da fotosensibilità Diuretici dell ansa Acido etacrinico (Reomax-Teva Italia) cpr 50 mg mg in 2 o 3 dosi B ( mg in 2 o 3 dosi) Furosemide (medicinale equivalente) cpr 25 mg mg in 2 dosi C (Lasix-Sanofi-Aventis) cpr 25 mg (25-75 mg in 2 o 3 dosi) Torasemide (medicinale equivalente) cpr 10 mg 5-20 mg in 1 o 2 dosi B (Toradiur-Meda Pharma) cpr 10 mg (5-20 mg in 1 o 2 dosi) Disidratazione, collasso circolatorio, ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesiemia, iperglicemia, alcalosi metabolica, iperuricemia, discrasie ematiche, rash cutaneo, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia Diuretici risparmiatori di potassio Amiloride 5 n.d mg in 1 o 2 dosi B Iperpotassiemia, disturbi gastroenterici, rash cutaneo, cefalea Eplerenone mg in 1 o 2 dosi B Iperpotassiemia, iposodiemia (Inspra-Pfizer Italia) cpr 50 mg (50 mg in 1 dose) Spironolattone 12,5-100 mg in 1 o 2 dosi D Iperpotassiemia, iposodiemia (Aldactone-Sanofi-Aventis) cpr 25 mg ( mg in 1 o 2 dosi) mastodinia, ginecomastia, cpr riv. 100 mg disturbi mestruali, disturbi (Spirolang-DMS Farmaceutici) cps mg ( mg) gastroenterici, rash cutaneo Triamterene 6 n.d mg in 1 o 2 dosi C Iperpotassiemia, disturbi gastroenterici, nefrolitiasi * I diuretici non sono raccomandati per il trattamento dell ipertensione gestazionale. 1 Possono essere disponibili altre specialità contenenti gli stessi principi attivi. 2. I dosaggi riportati sono quelli consigliati in USA; tra parentesi sono riportati quelli indicati dalle case produttrici in Italia. Si tenga presente che i dosaggi dei farmaci antipertensivi sono molto variabili in base alle risposte individuali dei singoli pazienti. 3. Categoria d uso in gravidanza secondo la FDA: A = studi controllati non mostrano alcun rischio; B = nessuna evidenza di rischio; C = il rischio non può essere escluso; D = positiva evidenza di rischio; X = controindicato in corso di gravidanza. 4. Oltre agli effetti collaterali elencati, i farmaci antipertensivi possono presentare interazioni indesiderate con altri farmaci assunti contemporaneamente. 5. Disponibile in Italia solo in associazione a idroclorotiazide (Moduretic-MSD Italia). 6. Disponibile in Italia solo in associazione a furosemide (Fluss-Scharper). L HCTZ è il diuretico di tipo tiazidico di gran lunga più diffusamente usato, sebbene non siano disponibili i dati relativi agli esiti clinici prodotti dalle dosi impiegate più comunemente; negli studi che documentano l efficacia dell idroclorotiazide nel controllo degli esiti clinici sono state usate dosi 25 mg/die (5). La maggior parte degli studi che hanno evidenziato effetti benefici finali dei diuretici di tipo tiazidico hanno adoperato il clortalidone. In uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco (ALLHAT), condotto su oltre uomini e donne di età 55 anni con ipertensione arteriosa e con almeno un fattore di rischio per coronaropatia, il clortalidone, alla dose di 12,5-25 mg/die, è risultato efficace come il calcioantagonista amlodipina (Norvasc-Pfizer Italia, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) o l ACEinibitore lisinopril (Zestril-AstraZeneca, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) nel prevenire una coronaropatia fatale o un infarto miocardico non fatale. Dopo cinque anni di trattamento, il 40% circa dei pazienti ha dovuto prendere almeno un farmaco aggiuntivo per ottenere la pressione arteriosa desiderata di 140/90 mm Hg (6, 7). Il numero dei prodotti d associazione precostituiti contenenti clortalidone come diuretico è minore di quello con- 38 TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5, 2012

3 INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Farmaco* Alcune Dosaggio giornaliero Categoria d uso Effetti collaterali frequenti formulazioni di mantenimento 1 in gravidanza 2 o gravi 3 orali INIBITORI DELL ENZIMA DI CONVERSIONE DELL ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI) Benazepril (medicinale equivalente) cpr 5-10 mg mg in 1 o 2 dosi D (Cibacen-Meda Pharma) cpr 5-10 mg (10-40 mg in 1 o 2 dosi) Captopril (medicinale equivalente) cpr mg 12,5-150 mg in 2 o 3 dosi C/D ( mg in 2 o 3 dosi) (Capoten-Bristol-Myers Squibb) cpr 25 mg ( mg in 1 o 2 dosi) Enalapril (medicinale equivalente) cpr 5-20 mg 2,5-40 mg in 1 o 2 dosi C/D (Enapren-Merck Sharp & Dohme) cpr 5-20 mg (10-40 mg in 1 dose) Fosinopril (medicinale equivalente) cpr 20 mg mg in 1 o 2 dosi C/D (Eliten-Bristol-Myers Squibb) cpr mg (10-40 mg in 1 dose) Lisinopril (medicinale equivalente) cpr 5-20 mg 5-40 mg in 1 dose C/D (Zestril-AstraZeneca) cpr 5-20 mg (10-20 mg in 1 dose) Moexipril (Femipres-UCB Pharma) cpr 15 mg 7,5-30 mg in 1 o 2 dosi C/D (7,5-15 mg in 1 dose) Perindopril (medicinale equivalente) cpr mg in 1 o 2 dosi D (Coversyl-Servier Italia) cpr 5-10 mg (5-10 mg in 1 dose) Quinapril (medicinale equivalente) cpr 5-20 mg 5-80 mg in 1 o 2 dosi C/D (Accuprin-Pfizer Italia) cpr 5-20 mg (10-40 mg in 1 o 2 dosi) Ramipril (medicinale equivalente) cpr 2, mg 1,25-20 mg in 1 o 2 dosi C/D (Unipril-AstraZeneca) cpr 2, mg (2,5-10 mg in 1 dose) Trandolapril (medicinale equivalente) cps 2 mg 1-8 mg in 1 o 2 dosi C/D (Gopten-Abbott) cps 0,5-2 mg (2-4 mg in 1 dose) BLOCCANTI DEL RECETTORE PER L ANGIOTENSINA (ARB) Azilsartan (Edarbi-Takeda) 4 cpr mg 80 mg in 1 dose C/D (40-80 mg in 1 dose) Candesartan 8-32 mg in 1 dose C/D (Ratacand-AstraZeneca) cpr mg (8-16 mg in 1 dose) Eprosartan mg in 1 o 2 dosi C/D (Tevetenz-Abbott Products) cpr 600 mg (600 mg in 1 dose) Irbesartan mg in 1 dose C/D (Aprovel-Sanofi-Aventis) cpr mg (150 mg in 1 dose) Losartan (medicinale equivalente) cpr 12, mg mg in 1 o 2 dosi C/D (Lortaan-Merck Sharp & Dohme) cpr 12, mg ( mg in 1 dose) Olmesartan mg in 1 dose C/D (Olmetec-Daiichi Sankyo) cpr mg (10-20 mg in 1 dose) Telmisartan mg in 1 dose C/D (Micardis-Boehringer Ingelheim) cpr mg (40-80 mg in 1 dose) Valsartan mg in 1 dose D (Tareg-Novartis Farma) cps mg ( mg in 1 dose) cpr rivestite mg Tosse, ipotensione, (specialmente se associato con un diuretico o in caso d ipovolemia), rash cutaneo, insufficienza renale acuta nei pazienti con stenosi bilaterale dell arteria renale o con stenosi dell arteria renale in monorene, angioedema, iperpotassiemia (specialmente in caso di assunzione contemporanea di integratori di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio, disgeusia da lieve a moderata, epatotossicità, pancreatite, discrasie ematiche e danno renale (particolarmente nei pazienti affetti da disfunzione renale), incremento delle malformazioni e della mortalità fetale se impiegati in gravidanza Effetti collaterali simili a quelli provocati dagli ACE-inibitori, compresa l aumentata mortalità fetale in caso di impiego nel corso di gravidanza; è meno probabile che causino tosse e solo di rado si ha angioedema, disgeusia, epatotossicità e rabdomiolisi INIBITORI DIRETTI DELLA RENINA (DRI) Aliskiren mg in 1 dose C/D Uguali a quelli degli ARB, (Rasilez-Novartis Farma) cpr mg ( mg in 1 dose) ma possono anche provocare disturbi gastrointestinali come diarrea * Possono essere disponibili altre specialità medicinali contenenti gli stessi principi attivi. 1. I dosaggi riportati sono quelli consigliati in USA; tra parentesi sono riportati quelli indicati dalle case produttrici in Italia. Si tenga presente che i dosaggi dei farmaci antipertensivi sono molto variabili in base alle risposte individuali dei singoli pazienti. 2. Categoria d uso in gravidanza secondo la FDA: A = studi controllati non mostrano alcun rischio; B = nessuna evidenza di rischio; C = il rischio non può essere escluso; D = positiva evidenza di rischio; X = controindicato in corso di gravidanza. 3. Oltre agli effetti collaterali elencati, i farmaci antipertensivi possono presentare interazioni indesiderate con altri farmaci assunti contemporaneamente. 4. Approvato dall EMA. In attesa di commercializzazione in Italia. TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5,

4 CALCIOANTAGONISTI Farmaco* Alcune Dosaggio giornaliero Categoria d uso Effetti collaterali frequenti formulazioni di mantenimento 1 in gravidanza 2 o gravi 3 orali Diidropiridine Amlodipina 2,5-10 mg in 1 dose C (medicinale equivalente) cpr 5-10 mg (5-10 mg in 1 dose) (Norvasc-Pfizer Italia) (5-10 mg in 1 dose) Felodipina 2,5-10 mg in 1 dose C (medicinale equivalente) cpr 5-10 mg (5-10 mg in 1 dose) (Plendil-AstraZeneca) cpr 5-10 mg (5-10 mg in 1 dose) Isradipina 5-10 mg in 1 dose C (Lomir SRO-Daiichi Sankyo) cps 5 mg (5 mg in 1 dose) Nicardipina mg in 3 dosi (medicinale equivalente) cpr/cps 20 mg C (Perdipina-Astellas Pharma) cpr 20 mg (60-80 mg in 2-3 dosi) (medicinale equivalente) cps 40 mg mg in 2 dosi (Bionicard-Rottapharm) cps mg (80 mg in 1 o 2 dosi) Nifedipina mg in 1 dose (medicinale equivalente) cpr mg (30-60 mg in 1 dose) C cps 20 mg (Adalat-Bayer) cpr mg mg in 3 dosi (medicinale equivalente) cpr mg mg in 1 dose cps 20 mg (30-60 mg in 1 dose) (Adalat Crono-Bayer) cpr mg (30-60 mg in 1 dose) Nisoldipina in 1 dose C (Syscor-Bayer) cpr 10 mg (10-40 mg in 1 o 2 dosi) Capogiri, cefalea, edemi periferici (di entità maggiore rispetto a verapamil e diltiazem; più comuni nelle donne), vampate di calore, tachicardia, rash cutaneo, iperplasia gengivale Non diidropiridine Diltiazem mg in 1 dose C Capogiri, cefalea, edema, (medicinale equivalente) cpr 60 mg ( mg in 3 dosi) stipsi (particolarmente con (Altiazem-Lusofarmaco) cpr 60 mg ( mg in 3 dosi) verapamil), blocco AV, bradicardia, insufficienza cardiaca, rash lupoide (medicinale equivalente) cps mg 240 mg in 2 dosi con il diltiazem (Dilzene-Avantgarde) cps mg in 1 dose 300 mg (240 mg in 2 dosi; 300 mg in 1 dose) Verapamil 240 mg in 3 dosi C (medicinale equivalente) cpr mg ( mg in 1 o 2 dosi) (Isoptin-Abbott) cpr mg (240 mg in 3 dosi) mg in 1 o 2 dosi (medicinale equivalente) cpr mg ( mg in 1 o 2 dosi) (Isoptin-Abbott) cpr mg * Possono essere disponibili altre specialità contenenti gli stessi principi attivi. 1. I dosaggi riportati sono quelli consigliati in USA; tra parentesi sono riportati quelli indicati dalle case produttrici in Italia. Si tenga presente che i dosaggi dei farmaci antipertensivi sono molto variabili in base alle risposte individuali dei singoli pazienti. 2. Categoria d uso in gravidanza secondo l FDA: A = studi controllati non mostrano alcun rischio; B = nessuna evidenza di rischio; C = il rischio non può essere escluso; D = positiva evidenza di rischio; X = controindicato in corso di gravidanza. 3. Oltre agli effetti collaterali elencati, i farmaci antiipertensivi possono presentare interazioni indesiderate con altri farmaci assunti contemporaneamente. 4. Diltiazem 180 mg è indicato per il trattamento preventivo delle crisi di angina pectoris. tenente HCTZ. Negli Stati Uniti un associazione precostituita contenente clortalidone e azilsartan sta aspettando l approvazione da parte della FDA (8). Il metolazone (Zaroxolyn-Teofarma) può essere efficace nei pazienti con funzionalità renale compromessa, qualora gli altri tiazidici risultino inefficaci; mancano, però, i dati clinici. In uno studio condotto su pazienti anziani ( 80 anni d età), l indapamide (Natrilix-Servier Italia, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) da sola o in associazione con l ACE-inibitore perindopril (Prelectal-Stroder, e 40 TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5, 2012

5 BLOCCANTI BETA-ADRENERGICI Farmaco 1 Alcune Dosaggio giornaliero Categoria d uso Effetti collaterali frequenti formulazioni di mantenimento 2 in gravidanza 3 o gravi 4 orali Atenololo mg in 1 o 2 dosi D (medicinale equivalente) cpr 100 mg (100 mg in 1 dose) (Tenormin-AstraZeneca) cpr 100 mg (100 mg in 1 dose) Betaxololo 5-40 mg in 1 dose C (Kerlon-Sanofi-Aventis) cpr 20 mg (20 mg in 1 dose) Bisoprololo 5-20 mg in 1 dose C (medicinale equivalente) cpr 1,25*-2,5*-3,75*- (5-10 mg in 1 dose) 5-7,5*-10 mg (Concor-Bracco) cpr 10 mg Metoprololo mg in 1 o 2 dosi C (medicinale equivalente) cpr mg ( mg in 1 o 2 dosi) (Lopresor-Daiichi Sankyo) cpr 100 mg ( mg in 1 o 2 dosi) in 1 dose (medicinale equivalente) cpr 200 mg (200 mg in 1 dose) (Lopresor-Daiichi Sankyo) cpr 200 mg (200 mg in 1 dose) Nadololo mg mg in 1 dose C Propranololo mg in 2 dosi C (Inderal-AstraZeneca) cpr 40 mg ( in 2 dosi) (Inderal 80-AstraZeneca) cps 80 mg (160 mg in 1 dose) Timololo mg in 2 dosi C (Blocadren-DMS Farmaceutici) cpr 10 mg (20-60 mg in 2 dosi) Beta-bloccanti con attività simpaticomimetica intrinseca Acebutololo mg in 1 o 2 dosi B (Sectral-Sanofi-Aventis) cpr mg ( mg in 2 o 3 dosi) Penbutololo 5 cpr 20 mg mg in 1 dose C Pindololo mg in 2 dosi B (Visken-Teofarma) 6 cpr 5 mg (7,5-20 mg in 1 o 2 dosi) Spossatezza, depressione, bradicardia, disfunzioni erettili, ridotta tolleranza all esercizio fisico, insufficienza cardiaca congestizia, aggravamento di un insufficienza arteriosa periferica, aggravamento di reazioni allergiche, broncospasmo, mascheramento dei sintomi di un ipoglicemia con ritardi nella sua risoluzione, fenomeno di Raynaud, insonnia, sogni vividi o allucinazioni, disturbi mentali acuti, aumento dei trigliceridi, riduzione del colesterolo HDL, aumento dell incidenza di diabete, la sospensione improvvisa del farmaco può provocare un esacerbazione dell angina pectoris ed un infarto miocardico Effetti collaterali simili a quelli di altri bloccanti beta-adrenergici, ma con minore bradicardia a riposo e minore dislipidemia; l acebutololo è stato associato a positività al test degli anticorpi anti-nucleo e occasionalmente a lupus farmaco-indotto Beta-bloccanti con attività alfa-bloccante Carvedilolo 12,5-50 mg in 1 o 2 dosi C Effetti collaterali simili a quelli di (medicinale equivalente) cpr 6,25-25 mg altri bloccanti beta-adrenergici (Dilatrend-Roche) cpr 6,25-25 mg (12,5-50 mg in 1 o 2 dosi) ma con maggiore ipotensione Labetalolo mg in 2 dosi C ortostatica; epatotossicità (Trandate-Teofarma) cpr mg ( mg in 2 dosi) Beta-bloccanti con attività vasodilatatrice mediata dall ossido nitrico Nebivololo 5-40 mg in 1 dose C Effetti collaterali simili a quelli (medicinale equivalente) cpr 5 mg di altri bloccanti beta- (Nebilox-GlaxoSmithKline) cpr 5 mg (5 mg in 1 dose) adrenergici ma può non causare impotenza e può migliorare le disfunzioni erettili 1. Possono essere disponibili altre specialità medicinali contenenti gli stessi principi attivi. 2. I dosaggi riportati sono quelli consigliati in USA; tra parentesi sono riportati quelli indicati dalle case produttrici in Italia. Si tenga presente che i dosaggi dei farmaci antipertensivi sono molto variabili in base alle risposte individuali dei singoli pazienti. 3. Categoria d uso in gravidanza secondo la FDA: A = studi controllati non mostrano alcun rischio; B = nessuna evidenza di rischio; C = il rischio non può essere escluso; D = positiva evidenza di rischio; X = controindicato in corso di gravidanza. 4. Oltre agli effetti collaterali elencati, i farmaci antipertensivi possono presentare interazioni indesiderate con altri farmaci assunti contemporaneamente. 5. Non disponibile in commercio in Italia. 6. Le indicazioni per Visken sono: prevenzione delle crisi di angina pectoris e disturbi del ritmo cardiaco. * Indicato per il trattamento dell insufficienza cardiaca cronica, stabile, con ridotta funzione ventricolare sinistra, in aggiunta ad ACE-inibitori e diuretici ed eventualmente glicosidi cardioattivi. altri) è risultata efficace nel ridurre il numero di decessi dovuti a ictus o a qualsiasi altra causa (9). I diuretici dell ansa, come la furosemide, sono più efficaci dei tiazidici nell abbassare la pressione arteriosa nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con funzionalità TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5,

6 renale nella norma i diuretici dell ansa sono meno efficaci dei tiazidici per il trattamento dell ipertensione arteriosa. L acido etacrinico (Reomax-Teva Italia) può essere impiegato nei pazienti allergici ai sulfamidici (perché la tiazide e i diuretici dell ansa contengono porzioni sulfamidiche). I diuretici risparmiatori di potassio come l amiloride e il triamterene vengono di solito impiegati insieme ad altri diuretici per prevenire o correggere l ipopotassiemia. Questi farmaci possono provocare iperpotassiemia, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa e in quelli che assumono gli ACE-inibitori, i bloccanti del recettore per l angiotensina, i beta-bloccanti e gli inibitori diretti della renina. Lo spironolattone (Aldactone-Sanofi-Aventis, e altri), un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi impiegato anche come diuretico risparmiatore di potassio, è risultato efficace come trattamento additivo nei pazienti con ipertensione arteriosa resistente alla terapia (10). L eplerenone (Inspra-Pfizer Italia) un antagonista selettivo del recettore dei mineralcorticoidi (11), ha meno probabilità di causare ginecomastia rispetto alle dosi più elevate di spironolattone. L antagonismo dell aldosterone può avere effetti positivi sul sistema cardiovascolare oltre che limitare l ipopotassiemia (12). Sia lo spironolattone che l eplerenone, quando aggiunti alla terapia standard, hanno ridotto la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (13). INIBITORI DELL ENZIMA DI CONVERSIONE DELL ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI) Gli ACE-inibitori sono efficaci e ben tollerati nel trattamento dell ipertensione arteriosa. Tali farmaci sono meno efficaci nei pazienti di colore e nei soggetti con ipertensione arteriosa a bassa renina, a meno che non vengano associati a un diuretico tiazidico o a un calcioantagonista. Si è visto che gli ACE-inibitori prolungano la sopravvivenza in pazienti con insufficienza cardiaca o con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico, riducono la mortalità in pazienti non affetti da insufficienza cardiaca né da disfunzione ventricolare sinistra, ma con alto rischio di patologie cardiovascolari, e riducono la proteinuria in pazienti affetti da nefropatia diabetica o non diabetica (14). In uno studio clinico in aperto (ANBP2), condotto su oltre pazienti per lo più di razza bianca con bassa incidenza di diabete, i soggetti di sesso maschile trattati con ACE-inibitori hanno presentato un incidenza di patologie cardiovascolari o di mortalità da tutte le cause dell 11% inferiore all incidenza osservata nei pazienti trattati con varie dosi di diuretici tiazidici, malgrado la pressione arteriosa mostrasse riduzioni di entità simile (15). Tuttavia, fra i pazienti, per lo più di razza bianca, che hanno partecipato allo studio ALLHAT in doppio cieco, il trattamento dell ipertensione arteriosa con un ACE-inibitore non ha migliorato gli esiti finali cardiovascolari, rispetto all impiego del clortalidone alla dose di 12,5-25 mg/die. Nei pazienti ipertesi di razza nera partecipanti allo studio ALLHAT, il regime a base di un ACEinibitore è stato meno efficace di quello a base di un diuretico sia nell abbassare la pressione arteriosa sia nel ridurre l incidenza di ictus e patologie cardiovascolari (6). BLOCCANTI DEL RECETTORE PER L ANGIOTENSINA (ARB) Gli ARB sono efficaci come gli ACE-inibitori nel ridurre la pressione arteriosa e inducono apparentemente gli stessi effetti protettivi sui reni e sul cuore, e minori effetti collaterali. Analogamente agli ACE-inibitori, gli ARB sono meno efficaci nei pazienti di razza nera e in quelli con ipertensione a bassa renina, a meno che non vengano associati a un diuretico tiazidico o a un calcioantagonista. La terapia a base di irbesartan (Aprovel-Sanofi-Aventis, e altri) ha ritardato l insorgenza di una nefropatia diabetica conclamata nei pazienti ipertesi affetti da diabete tipo 2 (16). In pazienti diabetici che già presentavano una nefropatia conclamata, l irbesartan e il losartan (Lartaan-MSD Italia, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) hanno rallentato la progressione della malattia renale (17, 18). In pazienti affetti da ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra con o senza diabete (gruppo di studio LIFE), il losartan è stato più efficace del beta-bloccante atenololo nel ridurre l incidenza dell ictus, tranne che nei pazienti di razza nera (19). Si è visto che gli ARB valsartan (Rixil-Novartis Farma, e altri) e candesartan cilexetil (Biopress-Takeda, e altri) rallentano la progressione della malattia nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica (Val-HeFT, VALIANT, CHARM) (20-22). Il telmisartan (Micardis-Boehringer Ingelheim, e altri) è stato efficace come l ACE-inibitore ramipril nel prevenire eventi cardiovascolari in pazienti ipertesi ad alto rischio con diabete o vasculopatie (ONTARGET); l associazione di un ACE-inibitore e un ARB non ha determinato benefici aggiuntivi sugli esiti cardiovascolari o renali rispetto all uso separato di ciascun farmaco, ma è stata più efficace nell abbassare la pressione arteriosa (23). INIBITORE DIRETTO DELLA RENINA L aliskiren (Rasilez-Novartis Farma), un inibitore diretto della renina (DRI, Direct Renin Inhibitor), è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell ipertensione arteriosa sia 42 TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5, 2012

7 BLOCCANTI ALFA-ADRENERGICI E ALTRI FARMACI ANTIPERTENSIVI Farmaco* Alcune Dosaggio giornaliero Categoria d uso Effetti collaterali frequenti formulazioni di mantenimento 1 in gravidanza 2 o gravi 3 BLOCCANTI ALFA-ADRENERGICI Doxazosin C (medicinale equivalente) cpr 2-4 mg Primo giorno: 1 mg h.s. Sincope dopo la prima dose Mantenimento: 1-16 mg (meno probabile dopo in 1 dose assunzione di terazosina (Cardura-Pfizer Italia) cpr 2-4 mg (Dose iniziale: 1 mg o di doxazosin), capogiri e Mantenimento: 2-4 mg vertigini, cefalea, palpitazioni, in 1 dose, fino a 8-16 mg) ritenzione idrica, sonnolenza, Prazosin cps mg Primo giorno: 1 mg h.s. C astenia, effetti anticolinergici, Mantenimento: 1-20 mg priapismo, piastrinopenia, in 2 o 3 dosi fibrillazione atriale Terazosin C (medicinale equivalente) cpr 2-5 mg Primo giorno: 1 mg h.s. Mantenimento: 1-20 mg in 1 dose (Itrin-Ecupharma) cpr 2-5 mg (Dose iniziale: 1 mg Mantenimento: 2-10 mg in 1 dose, fino a 20 mg) AGONISTI ALFA-ADRENERGICI CENTRALI Clonidina 0,1-0,6 mg in 2 o 3 dosi C Reazioni a carico del SNC simili (Catapresan-Boehringer Ing.) cpr 0,15-0,3 mg (0,15-0,45 mg in 1-3 dosi) a quelle da metildopa, ma (Catapresan TTS1 e TTS2- TTS1: 1,25 mg (1 cerotto/settimana) con maggiore sedazione e Boehringer Ing.) TTS2: 2,5 mg (1 cerotto/settimana) secchezza delle fauci; bradicardia, blocco cardiaco, ipertensione di rimbalzo (meno probabile con i cerotti), dermatite da contatto con i cerotti transdermici Guanfacina 4 cpr 1-2 mg Primo giorno: 1 mg h.s. B Simili alla clonidina ma più lievi Mantenimento: 1-3 mg in 1 dose Metildopa mg in 2 dosi B Sedazione, affaticabilità, depressione, (Aldomet-Alloga Italia) cpr mg ( mg secchezza delle fauci, ipotensione in 2 o 3 dosi) ortostatica, bradicardia, blocco cardiaco, disordini auto-immunitari (comprese colite, epatite), necrosi epatica, anemia emolitica Coombs-positiva, sindrome cutanea lupoide, piastrinopenia, aplasia eritrocitaria, impotenza VASODILATATORI DIRETTI Idralazina 4 cpr mg mg in 2-4 dosi C Tachicardia, aggravamento di angina, cefalea, capogiri, ritenzione idrica, congestione nasale, sindrome lupoide, epatite Minoxidil 2,5-40 mg in 1 o 2 dosi C Tachicardia, aggravamento (Loniten-Pfizer Italia) cpr 5 mg (5-40 mg in 1 o 2 dosi) di angina, marcata ritenzione idrica, versamento pericardico, ipertricosi del volto e del corpo ANTAGONISTI DEI NEURONI ADRENERGICI PERIFERICI Reserpina 5 cpr 0,1-0,25 mg 0,05-0,1 mg in 1 dose C Ostruzione nasale, sonnolenza, disturbi gastroenterici, bradicardia, depressione psichica, incubi notturni con alte dosi, discinesia tardiva * Possono essere disponibili altre specialità medicinali contenenti gli stessi principi attivi. 1. I dosaggi riportati sono quelli consigliati in USA; tra parentesi sono riportati quelli indicati dalle case produttrici in Italia. Si tenga presente che i dosaggi dei farmaci antipertensivi sono molto variabili in base alle risposte individuali dei singoli pazienti. 2. Categoria d uso in gravidanza secondo la FDA: A = studi controllati non mostrano alcun rischio; B = nessuna evidenza di rischio; C = il rischio non può essere escluso; D = positiva evidenza di rischio; X = controindicato in corso di gravidanza. 3. Oltre agli effetti collaterali elencati, i farmaci antipertensivi possono presentare interazioni indesiderate con altri farmaci assunti contemponeamente. 4. Non disponibile in commercio in Italia. 5. In Italia è disponibile solo in associazione con il clortalidone (Igroton Reserpina-Pharmaidea) e con la diidroergocristina e la clopamide (Brinerdina-Teofarma). TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5,

8 in monoterapia sia in associazione con altri farmaci antipertensivi. Non è stato ancora chiarito se l aliskiren presenti qualche vantaggio rispetto agli ACE-inibitori o agli ARB. Non sono disponibili dati sugli esiti finali indotti dall aliskiren. In uno studio durato otto settimane, l impiego concomitante di aliskiren e dell ARB valsartan è stato significativamente più efficace nell abbassare la pressione arteriosa rispetto ai due farmaci usati separatamente (25). CALCIOANTAGONISTI I calcioantagonisti costituiscono una classe di farmaci strutturalmente e funzionalmente eterogenea. Tutti provocano vasodilatazione con riduzione delle resistenze periferiche. La risposta del cuore alla ridotta resistenza vascolare è variabile; alcune diidropiridine (felodipina, nicardipina, nisoldipina e nifedipina a rilascio immediato) provocano solitamente una tachicardia riflessa iniziale, mentre isradipina, nifedipina a rilascio prolungato e amlodipina inducono generalmente un modesto aumento della frequenza cardiaca. I farmaci non diidropiridinici verapamil (Isoptin-Abbott, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) e diltiazem (Altiazem-Lusofarmaco, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) riducono la frequenza cardiaca, possono influenzare la conduzione atrioventricolare (AV) e dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti che assumono anche un beta-bloccante. Una metanalisi ha rilevato che il rischio d insufficienza cardiaca è più elevato nei pazienti trattati con calcioantagonisti rispetto a quelli trattati con ACE-inibitori, beta-bloccanti o diuretici (26). Un ampio studio clinico in doppio cieco (studio VALUE), condotto su oltre pazienti ad alto rischio, ha riscontrato percentuali quasi identiche di eventi cardiovascolari dopo somministrazione di amlodipina e dell ARB valsartan (27). In un vasto studio clinico sugli esiti, l associazione dell ACE-inibitore benazepril con il calcioantagonista amlodipina è stata più efficace nel prevenire effetti cardiovascolari sfavorevoli rispetto al benazepril associato all HCTZ in dose di 12,5-25 mg (28). BLOCCANTI BETA-ADRENERGICI L impiego di un beta-bloccante può essere una buona scelta per il trattamento dell ipertensione arteriosa nei pazienti nei quali il beta-bloccante viene anche prescritto per altre patologie, come emicrania, angina pectoris, infarto miocardico o insufficienza cardiaca. In altri pazienti ad alto rischio, ampi studi clinici sugli esiti cardiovascolari hanno messo in evidenza la minor efficacia di un beta-bloccante rispetto a un ACE-inibitore, un ARB, un calcioantagonista o un diuretico nel prevenire eventi cardiovascolari (soprattutto ictus) (29, 30). Due commissioni deputate all elaborazione delle linee guida hanno raccomandato di non impiegare un beta-bloccante come terapia iniziale dell ipertensione arteriosa (31, 32).Nei pazienti di razza nera i beta-bloccanti, come pure gli ACE-inibitori e gli ARB, risultano meno efficaci. Il pindololo, l acebutololo, il penbutololo e il carteololo presentano attività simpaticomimetica intrinseca (ISA, Intrinsic Sympathomimetic Activity). I beta-bloccanti senza ISA sono da preferire nei pazienti con angina e con un precedente infarto del miocardio. Il labetalolo associa un effetto beta-bloccante a un blocco dei recettori alfa-adrenergici. Il carvedilolo è un altro beta-bloccante con proprietà alfabloccanti; rispetto al metoprololo, ha minore probabilità d interferire sul controllo della glicemia nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 e ipertensione arteriosa (33). Il nebivololo non possiede proprietà alfa-bloccanti, ma ha un attività vasodilatatrice mediata dall ossido nitrico (34). BLOCCANTI ALFA-ADRENERGICI Prazosin, terazosin e doxazosin provocano meno tachicardia rispetto ai vasodilatatori diretti (idralazina e minoxidil), ma causano più frequentemente ipotensione posturale, soprattutto dopo la prima dose. L impiego di doxazosin nel trattamento dell ipertensione arteriosa essenziale è stato correlato a un aumento dell incidenza d insufficienza cardiaca, ictus e patologie cardiovascolari associate, rispetto al trattamento con un diuretico (ALLHAT). Gli alfa-bloccanti forniscono un miglioramento sintomatico del prostatismo negli uomini, ma possono causare incontinenza da sforzo nelle donne e ipotensione posturale nelle persone anziane. AGONISTI ALFA-ADRENERGICI CENTRALI Farmaci come la clonidina, la guanfacina e la metildopa riducono la trasmissione degli impulsi simpatici, ma non inibiscono le risposte riflesse in maniera così completa come avviene con i farmaci simpaticolitici ad azione periferica. I suddetti farmaci, tuttavia, causano spesso sedazione, secchezza delle fauci e disfunzioni erettili. La clonidina è spesso impiegata per il trattamento delle urgenze ipertensive. Data la sua breve emivita (ca sette ore), la clonidina deve essere assunta due o tre volte al dì per un adeguata gestione terapeutica a lungo termine dell ipertensione arteriosa cronica. Per la terapia di questa patologia risulta più conveniente l impiego della guanfacina somministrata una volta al giorno (emivita ca 17 ore); tale farmaco risulta ben tollerato alla dose di 1 mg, dose che produce tutto o quasi tutto il suo effetto ipotensivo. 44 TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5, 2012

9 ALCUNI PRODOTTI DI ASSOCIAZIONE DISPONIBILI IN COMMERCIO IN ITALIA* ACE-INIBITORI E DIURETICI Benazepril 10 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Cibadrex-Meda Pharma; anche medicinale equivalente) Captopril 50 mg/idroclorotiazide 15 mg (Acediur-Menarini) Captopril 50 mg/idroclorotiazide 25 mg (Acediur-Menarini; anche medicinale equivalente) Cilazapril 5 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Inibace Plus-Roche) Delapril 30 mg/indapamide 2,5 mg (Delapride-Chiesi Farmaceutici) Enalapril 20 mg/idroclorotiazide 6 mg (Neoprex-Sigma-Tau; anche medicinale equivalente) Enalapril 20 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Vasoretic-MSD Italia; anche medicinale equivalente) Fosinopril 20 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Fosicombi-Menarini; anche medicinale equivalente) Lisinopril 20 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Zestoretic-AstraZeneca; anche medicinale equivalente) Moexipril 15 mg/idroclorotiazide 25 mg (Femipres Plus-UCB Pharma) Perindopril 2 mg/indapaimde 0,625 mg (medicinale equivalente) Perindopril 4 mg/indapamide 1,25 mg (medicinale equivalente) Perindopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg (Preterax-Servier Italia) Perindopril 5 mg/indapamide 1,25 mg (Prelecta-Stroder) Quinapril 20 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Accuretic-Pfizer Italia; anche medicinale equivalente) Ramipril 2,5 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Idroquark-Polifarma; anche medicinale equivalente) Ramipril 5 mg/idroclorotiazide 25 mg (Idroquark-Polifarma; anche medicinale equivalente) ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER L ANGIOTENSINA E DIURETICI Candesartan 16 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Ratacand Plus-AstraZeneca) Candesartan 32 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Ratacand Plus-AstraZeneca) Candesartan 32 mg/idroclorotiazide 25 mg (Ratacand Plus-AstraZeneca) Eprosartan 600 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Tiartan-Abbott Products) Irbesartan 150 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Coaprovel-Sanofi-Aventis) Irbesartan 300 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Coaprovel-Sanofi-Aventis) Irbesartan 300 mg/idroclorotiazide 25 mg (Karvezide-Bristol-Myers Squibb) Losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Losazid-Sigma-Tau; anche medicinale equivalente) Losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg (Neo Lotan Plus-MSD Italia; anche medicinale equivalente) Olmesartan 20 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Olmegan-Daiichi Sankyo) Olmesartan 20 mg/idroclorotiazide 25 mg (Olprezide-Malesci) Telmisartan 40 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Micardis Plus-Boehringer Ing.) Telmisartan 80 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Micardis Plus-Boehringer Ing.) Telmisartan 80 mg/idroclorotiazide 25 mg (Pritor-Bayer) Valsartan 80 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Cotareg-Novartis Farma) Valsartan 160 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Combisartan-Menarini) Valsartan 160 mg/idroclorotiazide 25 mg (Corixil-Novartis Farma) Valsartan 320 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Combisartan-Menarini) Valsartan 320 mg/idroclorotiazide 25 mg (Cotareg-Novartis Farma) BLOCCANTI BETA-ADRENERGICI E DIURETICI Atenololo 50 mg/clortalidone 12,5 mg (Tenoretic-Astra-Zeneca; anche medicinale equivalente) Atenololo 100 mg/clortalidone 25 mg (Igroseles-UCB Pharma; anche medicinale equivalente) Atenololo 100 mg/indapamide 2,5 mg (Normopress-Caber) Bisoprololo 2, mg/idroclorotiazide 6,25 mg (Lodoz-Bruno Farmaceutici) Labetalolo 200 mg/clortalidone 20 mg (Trandiur-Teofarma) Nebivololo 5 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Nobizide-GlaxoSmithKline) Nebivololo 5 mg/idroclorotiazide 25 mg (Lobidiur-Menarini) Oxprenololo 160 mg/clortalidone 20 mg (Trasitensin-Teofarma) ASSOCIAZIONI DI DIURETICI Furosemide 25 mg/spironolattone 37 mg (Lasitone-Sanofi-Aventis) Furosemide 20 mg/spironolattone 50 mg (Spirofur-Bruno Farmaceutici) Furosemide 40 mg/triamterene 25 mg (Fluss-Scharper) Idroclorotiazide 25 mg/spironolattone 25 mg (Aldactazide-SPA) Idroclorotiazide 50 mg/amiloride 5 mg (Moduretic-MSD Italia) ALTRE ASSOCIAZIONI Reserpina 0,25 mg/clortalidone 50 mg (Igroton Reserpina-Pharmaidea) Reserpina 0,1 mg/diidroergocristina 0,5 mg/clopamide 5 mg (Brinerdina-Teofarma) * Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5,

10 VASODILATATORI DIRETTI I vasodilatatori diretti provocano frequentemente tachicardia riflessa mentre solo di rado causano ipotensione ortostatica. Dovrebbero essere di solito somministrati in associazione a un beta-bloccante o a un farmaco ad azione centrale in modo da minimizzare l aumento riflesso della frequenza e della gittata cardiaca, e in associazione a un diuretico per evitare una ritenzione sodica e idrica. Non dovrebbero essere generalmente somministrati a pazienti affetti da coronaropatie. La dose di mantenimento dell idralazina non dovrebbe superare i 200 mg/die onde ridurre la possibile insorgenza di una reazione di tipo lupoide. Il minoxidil, un potente farmaco che raramente fallisce nel ridurre la pressione arteriosa, dovrebbe essere impiegato solo in caso di ipertensione arteriosa grave e refrattaria ad altre terapie. Il minoxidil causa irsutismo e tachicardia, e può anche provocare una marcata ritenzione idrica. ANTAGONISTI DEI NEURONI ADRENERGICI PERIFERICI La reserpina è un efficace antipertensivo ma viene oggi impiegato raramente perché, se usato in dosi molto più elevate di quelle correntemente consigliate, può causare una grave depressione nervosa (35). Il guanadrel (non disponibile in commercio in Italia e attualmente fuori produzione negli Stati Uniti) riduce la gittata cardiaca e può abbassare la pressione arteriosa sistolica più di quella diastolica; può comunemente indurre ipotensione posturale e ipotensione da sforzo, che vengono aggravate da una vasodilatazione secondaria a calore, attività fisica o ingestione di alcool. ASSOCIAZIONI PRECOSTITUITE La maggior parte dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa deve assumere più di un farmaco per tenere sotto controllo la pressione arteriosa. I pazienti con una pressione arteriosa basale in eccesso di 20/10 mm Hg possono trovare beneficio nell iniziare la terapia con due farmaci (36). Associando più farmaci con differenti meccanismi d azione è possibile usare dosi più basse per ridurre la pressione arteriosa e l incidenza degli effetti collaterali (37). Le associazioni precostituite (Tabella a p. 45) sono ampiamente disponibili e possono migliorare la compliance dei pazienti. Negli Stati Uniti sono attualmente disponibili prodotti contenenti tre farmaci [idroclorotiazide (12,5-25 mg) e amlodipina in associazione ad aliskiren, olmesartan o valsartan]. Queste associazioni sono state approvate dall EMA o sono in attesa di approvazione, ma non sono ancora disponibili in commercio in Italia (38, 39). COSTI Molti prodotti comunemente usati per la terapia dell ipertensione arteriosa sono in commercio come farmaci equivalenti. 1. Clevidipina per il trattamento EV dell ipertensione grave. Medical Letter 2008; 37:91, ed. italiana. 2. Farmaci cardiovascolari nelle unità di terapia intensiva. Treatment Guidelines 2003; 1:47, ed. italiana. 3. BL Carter et al. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension 2004; 43:4. 4. ME Ernst and M Moser. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med 2009; 361: FH Messerli and S Bangalore. Half a century of hydrochlorothiazide: facts, fads, fiction and follies. Am J Med 2011; 124: ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: JT Wright Jr et al. ALLHAT Collaborative Research Group. ALLHAT findings revisited in the context of subsequent analyses, other trials, and meta-analyses. Arch Intern Med 2009; 169: Azilsartan medoxomil: l ottavo bloccante del recettore per l angiotensina. Medical Letter 2011; 40:55, ed italiana. 9. NS Beckett et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: DA Calhoun et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008; 117:e Eplerenone. Medical Letter 2003; 32:51, ed italiana. 12. GS Francis and WH Tang. Should we consider aldosterone as the primary screening target for preventing cardiovascular events? J Am Coll Cardiol 2005; 45: Farmaci per il trattamento dell insufficienza cardiaca cronica. Treatment Guidelines 2009; 7:83, ed italiana. 14. R Kunz et al. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria inrenal disease. Ann Intern Med 2008; 148: LM Wing et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting--enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: HH Parving et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: EJ Lewis et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: BM Brenner et al [RENAAL]. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: B Dahlöf et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: JN Cohn, G Tognoni, Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: MA Pfeffer et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: JB Young et al. Mortality and morbidity reduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004; 110: S Yusuf et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: Aliskiren per l ipertensione arteriosa. Medical Letter 2007; 36:41, ed italiana. 25. S Oparil et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet 2007; 370: Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: S Julius et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: K Jamerson et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: CS Wiysonge et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2007; 24 (1):CD BM Psaty et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003; 289: National Clinical Guideline Centre, National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: The clinical management of primary hypertension in adults: Clinical Guideline nicemedia/live/13561/ pdf. Accessed December 16, G Mancia et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: GL Bakris et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: Nebivololo per l ipertensione. Medical Letter 2008; 37:33, ed italiana. 35. HB Slim et al. Older blood pressure medications do they still have a place? Am J Cardiol 2011; 108: TAKotchen. Expanding role for combination drug therapy in the initial treatment of hypertension? Hypertension 2011; 58: DS Wald et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: In breve: un altra associazione precostituita di tre farmaci per l ipertensione. Medical Letter 2011; 40:44, ed italiana. 39. Associazione precostituita amlodipina/olmesartan/idroclorotiazide per l ipertensione. Medical Letter 2010; 39:92, ed italiana. 46 TREATMENT GUIDELINES, vol. 10, n. 5, 2012