Istituto di Genetica Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

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1 The chromosome 17q21.31 deletion syndrome is a monogenic disorder caused by haploinsufficiency of KANSL1: genotype-phenotype correlations in patients with chromosome deletion and KANSL1 mutation Giuseppe Marangi 1, Marcella Zollino 1, Daniela Orteschi 1, Marina Murdolo 1, Eugenio Mercuri 2, Domenica Battaglia 2, Giuseppe Zampino 3, Gioacchino Scarano 4, Manuela Priolo 5, Holly Feret 6, Giovanni Neri 1 and Elaine H. Zackai 6 1 Istituto di Genetica Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma 2 Unità di Neuropsichiatria Infantile, Dip. di Pediatria, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma 3 Istituto di Clinica Pediatrica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma 4 U.O.C. di Genetica Medica, Azienda Ospedaliera "Gaetano Rummo", Benevento 5 U.O.C. di Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli, Reggio Calabria 6 Division of Human Genetics, Children s Hospital of Philadelphia, Philadelphia PA, USA

2 INTRODUZIONE Sindrome da delezione 17q21.31: Disordine genomico con delezione ricorrente di circa kb, Caratteristiche cliniche principali disabilità intellettiva (DI) ipotonia facies caratteristica carattere allegro e socievole Circa 60 casi descritti in letteratura Prevalenza stimata: 1/16000 Responsabile dello 0,15 % - 0,64 % dei casi di DI idiopatica

3 CEN 17q21.31 TEL 43,6 43,7 43,8 43, ,1 44,2 44,3 44,4 C17orf69 CRHR1 MAPT IMP5 STH KANSL1 LCR LCR Koolen et al Cooper et al Dubourg et al Koolen et al Koolen et al CNV CNV Delezione ricorrente

4 9 pazienti (1M/8F) con fenotipo clinico suggestivo 1. Analisi FISH con le sonde molecolari RP11-656O14 e RP5-843B9, specifiche per la regione cromosomica 17q Analisi array-cgh ad una risoluzione media di circa 75 kb (Human Genome CGH Microarray Kit 4x44B o SurePrint G3 Human CGH Microarray Kit 8x60k, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) 7 pazienti con delezione 17q21.31 ~500 kb (da 43,7 a 44,2 Mb) (Genome Browser Assembly hg19, GRCh37, February 2009)

5 2 pazienti con fenotipo clinico suggestivo ma senza delezione Sequenziamento diretto delle regioni codificanti dei geni MAPT e CRHR1 NORMALE

6 2 pazienti con fenotipo clinico suggestivo ma senza delezione Sequenziamento esoma 1 paziente Cattura librerie con SureSelect 45Mbp All exon kit v. 2.0 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) e sequenziamento pair-end 2x100bp su HiSeq2000 (IlluminaInc., San Diego, CA, USA) presso IGA Technology Services (Udine) Mutazione nonsenso de novo del gene KANSL1 c.1816c>t p.arg606* Sequenziamento diretto del gene KANSL1 nell altra paziente Mutazione frameshift de novo del gene KANSL1 c.2785_2786delag p.arg929glyfs*44 Zollino et al. 2012, Nature Genetics

7 CEN 17q21.31 TEL 43,6 43,7 43,8 43, ,1 44,2 44,3 44,4 C17orf69 CRHR1 MAPT IMP5 STH KANSL1 LCR LCR Koolen et al Cooper et al Dubourg et al Koolen et al Koolen et al CNV CNV Delezione ricorrente

8 10 pazienti seguiti presso la Divisione of di Genetica Umana del Children s Hospital di Philadelphia, USA (Prof. E. Zackai) 1 paziente da Prof. O. Rahman (Department of Pediatrics, University of Mississipi, USA) 8 con delezione ricorrente di kb 1 con delezione di 1 Mb 1 con delezione di 1.4 Mb 1 con mutazione puntiforme di KANSL1 (c.540dela, p.k180fs)

9 Categorie di alterazioni responsabili della sindrome da delezione 17q21.31

10 Delezioni Mutazioni Puntiformi KANSL1

11 Segni clinici Facies tipica Sopracciglia rade Upward slanting Naso a pera Punta nasale bulbosa Filtro prominente Labbro infer. everso Viso allungato Pazienti osservati Pazienti letteratura Delezione Mutazione Delezione Mutazione Caratteristiche facciali 17/17 83 % 57 % 87 % 100 % 100 % 93 % 64 % 3/3 3/3 2/3 2/3 3/3 3/3 3/3 0/3 Problemi neuropsichiatrici 48 % 68 % 77 % 36 % 20 % 75 % 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2 1/2 2/2 2/2 Ipotonia 17/17 3/3 95 % 2/2 Disabilità intellettiva 17/17 3/3 100 % 2/2 Carattere allegro 8/10 3/3 79 % 2/2 Epilessia / EEG + 11/17 1/3 53 % 0/2

12 Segni clinici Pazienti osservati Pazienti letteratura Delezione Mutazione Delezione Mutazione Parametri di crescita IUGR 4/15 2/3 23 % 1/2 Difficoltà di alimentazione 5/15 2/3 66 % 1/2 Bassa statura 2/17 0/3 20 % 1/2 Microcefalia 2/17 0/3 5 % 0/2 Macrocefalia 1/17 1/3 1 caso 0/2 Anomalie ectodermiche Anomalie dei capelli 10/16 3/3 57 % 2/2 Lesioni pigmentarie 3/15 2/3 14 % 1/2 Ipercheratosi 2/15 0/3 22 % 0/2 Oligodontia 1/15 0/3 11 % 0/2 Labio/palatoschisi 2/15 0/3 9 % 1/2

13 Segni clinici Ipoplasia/aplasia del corpo calloso Slargamento dei ventricoli Eterotopia subependimale Pazienti osservati Pazienti letteratura Delezione Mutazione Delezione Mutazione Anomalie RMN encefalo 7/14 0/3 23 % 0/2 5/14 1/3 23 % 0/2 2/14 0/3 1 caso 0/2 Anomalie scheletriche Pectus excavatum 1/17 1/3 17 % 0/2 Displasia dell anca 2/17 2/3 28 % 0/2 Piede torto 0/17 0/3 18 % 2/2 Craniosinostosi 0/17 0/3 8 % 0/2 Scoliosi 4/17 1/3 20 % 1/2 Iperlassità ligamentosa 4/17 2/3 42 % 2/2

14 Segni clinici Pazienti osservati Pazienti letteratura Delezione Mutazione Delezione Mutazione Difetti cardiaci 5/14 0/3 37 % 1/2 Difetti renali 2/13 1/3 32 % 0/2 Criptorchidismo/ipospadia 4/6 0/3 78 % 1/2 Strabismo 7/14 2/3 33 % 1/2 Sordità (trasmissiva) 3/15 1/3 15 % 1/2 Tracheo-laringomalacia 3/15 1/3 2 casi 2/2

15 Valutazioni neuropsichiatriche Scale Griffiths (o WISC-R o WPPSI) Grado di disabilità intellettiva: 3 borderline 4 lieve 2 moderato 1 grave 1 gravissimo (delezione 1.4 Mb) Sostanziale uniformità fra le varie aeree (raramente maggiore compromissione performance) Fobie ed attacchi d ansia (5/12 pazienti)

16 Polimorfismi del numero di copie coinvolgenti i primi esoni codificanti di KANSL1 Boettger et al. 2012, Nature Genetics

17 10 anni Misure nella norma Piede torto congenito Disabilità intellettiva moderato No convulsioni Carattere dolce e socievole Alterazioni EEG Ipermetropia Ecocardio, RMN encefalo, ABR: nella norma Delezione 17q21.31 di 135 kb (17: )

18 CONCLUSIONI 1. La sindrome da microdelezione 17q21.31 è causata dall aploinsufficienza del gene KANSL1: delezione ricorrente causa più frequente (75 % dei casi) Mutazione puntiforme di KANSL1 responsabile di ~15% dei casi 2. Non significative differenze fenotipiche fra pazienti con mutazione puntiforme e pazienti con delezione, escluse: Alterazioni RMN encefalo Anomalie cuore e reni 3. DI lieve più frequente di quanto riportato in letteratura 4. Considerare per consulenza genetica presenza di copie del gene con primi esoni codificanti in una significativa precentuale della popolazione generale

19 RINGRAZIAMENTI Istituto di Genetica Medica, UCSC, Roma Prof.ssa Marcella Zollino Prof. Giovanni Neri Prof. Pietro Chiurazzi Dott.ssa Serena Lattante Dott.ssa Daniela Orteschi Dott.ssa Stefania Ricciardi Dott.ssa Marina Murdolo Istituto di Clinica Pediatrica, UCSC, Roma Dott. Giuseppe Zampino Dott.ssa Chiara Leoni U.O.C. di Genetica Medica, A.O. "Gaetano Rummo", Benevento Prof. Gioacchino Scarano Dott. Matteo Della Monica Division of Human Genetics, Children s Hospital of Philadelphia, Philadelphia PA, USA Prof. Elaine H. Zackai Dr.Holly Feret Department of Pediatrics, University of Mississipi Medical Center, MS, USA Prof. Omar A. Rahman Unità di Neuropsichiatria Infantile, UCSC, Roma Prof. Eugenio Mercuri Prof.ssa Maria Chiara Stefanini Dott.ssa Domenica Battaglia Dott.ssa Ilaria Contaldo Dott.ssa Donatella Lettori U.O.C. di Genetica Medica, A.O. Bianchi- Melacrino-Morelli, Reggio Calabria Dott.ssa Manuela Priolo