Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico cronico

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1 152 bollettino d informazione sui farmaci AGGIORNAMENTI Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico cronico Riassunto Introduzione. I farmaci antiepilettici sono frequentemente usati nella terapia del dolore neuropatico cronico (DNC), una condizione sulla cui definizione e classificazione non vi è ancora consenso in quanto legata in modo complesso a varie patologie organiche e metaboliche. Il gabapentin è un antiepilettico che negli ultimi anni si è imposto come uno dei farmaci più frequentemente impiegati nella terapia del DNC. Recentemente ne è stato commercializzato in Italia un analogo, il pregabalin, con indicazione nel DNC periferico. Obiettivi. Scopo dell articolo è presentare una revisione della letteratura sull efficacia e la sicurezza di gabapentin e pregabalin nella terapia del DNC, fornendone un sintetico inquadramento clinico ed eziopatogenetico. Metodi. Sono stati analizzati le banche dati bibliografiche Medline e l archivio di revisioni sistematiche della Cochrane Library, includendo revisioni sistematiche e studi randomizzati controllati (RCT) in cui efficacia e sicurezza di gabapentin e pregabalin vengono confrontati con placebo o con un altro trattamento attivo. Risultati. Sono stati identificati 6 RCT e una revisione sistematica sul gabapentin, e 4 RCT sul pregabalin. Tutti gli studi, eccetto un RCT di piccole dimensioni, erano controllati versus placebo. La quasi totalità dei pazienti reclutati negli studi era affetta da polineuropatia diabetica o da nevralgia posterpetica, le forme di DNC di più frequente riscontro nella pratica clinica. In tutti gli studi, sia il gabapentin che il pregabalin si sono dimostrati più efficaci del placebo nella misura di 1,2-1,7 punti, utilizzando una scala numerica Likert con valori compresi tra 0 (nessun dolore) e 10 (dolore massimo). Sonnolenza, vertigini ed edemi periferici sono effetti avversi frequentemente associati all uso dei due farmaci. Conclusioni. Il DNC è una condizione di difficile inquadramento nosografico, con meccanismi patogenetici complessi e in parte ancora non chiari, la cui terapia è essenzialmente sintomatica. Tra i farmaci antiepilettici disponibili il gabapentin può costituire una opzione terapeutica nel DNC, tenendo presente che la sua efficacia è stata dimostrata solamente su pazienti affetti da polineuropatia diabetica e nevralgia posterpetica, e che per altre forme di DNC esistono alternative terapeutiche efficaci. Sulla base della letteratura disponibile il pregabalin non dimostra consistenti vantaggi in termini di efficacia o sicurezza rispetto al gabapentin. Abstract Background. Chronic neuropathic pain (CNP) can be associated with many different conditions, organic as well as metabolic, and on its definition and classification there is no general consensus. Antiepileptic drugs are commonly used for managing CNP, and in recent years gabapentin has been accepted as one of the standard treatments. Pregabalin is a drug with properties very similar to gabapentin that has recently been launched on the Italian market. Objectives. The aim of this paper is to provide a comprehensive review of the literature on the efficacy and safety of gabapentin and pregabalin in the treatment of CNP, and to present a brief overview of its definition and etiology. Methods. The Medline database and the Database of Systematic Reviews of the Cochrane Library have been searched to retrieve systematic reviews and randomised controlled trials (RCTs) comparing gabapentin or pregabalin with placebo or with another active treatment in CNP. Results. Our search retrieved 6 RCTs and one systematic review on gabapentin, and 4 RCTs on pregabalin. All studies but one small RCT compared gabapentin or pregabalin with placebo. The majority of included patients were affected by painful diabetic polineuropathy or by post-herpetic neuralgia, the two conditions more commonly associated with CNP in clinical practice. All studies showed that both gabapentin and pregabalin were more effective than placebo by points on a numerical 10-point Likert scale, were 0 indicates no pain and 10

2 bollettino d informazione sui farmaci 153 ANNO XII N maximum pain. Somnolence, dizziness and peripheral edema were commonly observed among patients treated with both drugs. Conclusions. The definition of CNP includes pain of various origin associated with a number of conditions, and its mechanisms are not completely understood. Among antiepileptic drugs gabapentin can be a therapeutical option in CNP associated with diabetic polineuropathy and post-herpetic neuralgia. In CNP of different origin other antiepileptic drugs have been showed to be effective. Available data do not suggest that pregabalin may offer advantages over gabapentin in terms of efficacy and safety. Introduzione Il dolore neuropatico cronico (DNC) è un sintomo comune a diverse eziologie, i cui meccanismi patogenetici sono particolarmente complessi e non completamente chiariti. Queste incertezze si riflettono nella eterogeneità dei farmaci utilizzabili per il suo trattamento sintomatico, tra i quali il medico spesso è costretto a scegliere in assenza di solide prove di efficacia o di documenti di consenso. Molti farmaci che interagiscono a livello della trasmissione nervosa e della cinetica dei neurotrasmettitori si sono dimostrati utili, tra cui gli antiepilettici, la cui efficacia sembra legata alle proprietà di condizionare l attività dei canali ionici della membrana neuronale implicati nella trasmissione dell impulso nervoso. In Italia i farmaci antiepilettici con indicazioni registrate per il trattamento del DNC sono la carbamazepina, il gabapentin e il pregabalin (tabella I). Il gabapentin, nato come antiepilettico di associazione nelle forme di epilessia resistenti ai farmaci tradizionali, dopo aver ottenuto l indicazione per il dolore neuropatico ha visto un netto aumento dei consumi sul territorio nazionale (+99% DDD/1000 abitanti/die nel 2002 rispetto al 2001, e +30% DDD/1000 abitanti/die nel 2003 rispetto al 2002), occupando nel 2003 il quarto posto per spesa lorda pro-capite tra i farmaci del sistema nervoso centrale 1,2. Recentemente il brevetto del gabapentin (Neurontin ) è scaduto, ed è comparso sul mercato il corrispondente generico. Contemporaneamente la Pfizer, produttrice del Neurontin, ha da poco lanciato sul mercato italiano il pregabalin (Lyrica ), che ha ottenuto dall Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) la registrazione per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti. Gli scopi di questo lavoro sono: - fornire un sintetico inquadramento clinico del DNC; - presentare una revisione degli studi disponibili sull efficacia e la sicurezza di gabapentin e pregabalin nella terapia del DNC. Definizione e fisiopatologia del dolore neuropatico cronico Il DNC viene definito come un dolore persistente per mesi o anni causato da una lesione primitivamente localizzata nel sistema nervoso centrale (encefalo, midollo spinale) o periferico. La relazione tra eziologia, patogenesi e sintomi del DNC è complessa: in pazienti diversi lo stesso sintomo può essere provocato da meccanismi diversi, e nello stesso paziente il dolore può essere causato da più meccanismi contemporaneamente, soggetti a variazioni nel tempo. Per spiegare la genesi del DNC sono state formulate diverse ipotesi: aumento di attività elettrica Tabella I Farmaci antiepilettici con indicazioni registrate in Italia per il trattamento del dolore neuropatico cronico (DNC). Carbamazepina Tegretol, Carbamazepina generico Gabapentin Neurontin Gabapentin generico Pregabalin Lyrica trattamento delle nevralgie essenziali del trigemino trattamento del dolore neuropatico in adulti a partire dai 18 anni negli adulti: trattamento sintomatico della NPE/trattamento della NPE e della PND/DNC* trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti NPE = nevralgia post-erpetica; PND = polineuropatia diabetica; DNC = dolore neuropatico cronico. * Indicazioni variabili da un produttore all altro.

3 154 AGGIORNAMENTI spontanea a livello di vie nervose ascendenti nocicettive, modificazioni nella funzione dei neurotrasmettitori e nella sensibilità dei recettori, alterazioni dell attività di vie discendenti ad azione modulatrice sugli input nocicettivi, iperattivazione delle terminazioni nervose dolorifiche dei nervi sensitivi. È verosimile che molti di questi meccanismi intervengano simultaneamente, e che le strutture dolorifiche centrali abbiano un ruolo importante anche nella cronicizzazione di un dolore di origine periferica 3,4. La complessità dei meccanismi patogenetici e la varietà delle possibili eziologie rendono difficile classificare le varie forme di DNC; diversi schemi sono stati proposti, sulla base della topografia dei sintomi o della patologia causale, ma nessuno si è dimostrato soddisfacente, soprattutto se sulla base del tipo di DNC o della sua sede si cerca di prevedere una risposta terapeutica. Una distinzione di massima, utile dal punto di vista pratico, è quella tra dolore neuropatico periferico e centrale. Il dolore neuropatico periferico è provocato da una lesione localizzata a livello del sistema nervoso periferico (tronchi nervosi). Le forme più frequenti sono la nevralgia post-erpetica, che può complicare il 20% circa dei casi di Herpes zoster, e le polineuropatie distali in corso di malattie sistematiche, in particolare la polineuropatia diabetica (PND) che colpisce tra il 5% e il 25% dei pazienti affetti da diabete. Il dolore neuropatico centrale, più raro di quello periferico, può essere causato da lesioni ischemiche, infiammatorie, traumatiche o compressive a livello midollare o encefalico (tabella II) 5. Una sindrome clinicamente ben definita di dolore centrale è la sindrome talamica, causata da ischemie o tumori del nucleo ventrale posterolaterale del talamo e caratterizzata da dolore Tabella II Forme principali di dolore neuropatico di origine centrale 5. Mielopatia compressiva Mielopatia HIV Dolore associato a sclerosi multipla (nevralgia trigeminale) Dolore associato a malattia di Parkinson Mielopatia post-ischemica Mielopatia post-attinica Dolore post-ictus Dolore da trauma midollare Siringomielia spontaneo o evocato da ogni tipo di stimolo ( dolore talamico ), emianestesia e talvolta emiparesi transitoria 3. Caratteristiche cliniche del dolore neuropatico cronico Il DNC è caratterizzato da una sintomatologia dolorosa cronica e persistente, con abnorme sensibilità agli stimoli dolorosi (iperalgesia), alla quale possono associarsi esacerbazioni parossistiche scatenate da sensazioni normalmente non dolorose (allodinia), o a comparsa improvvisa anche in assenza di stimoli. Le caratteristiche del dolore sono diverse e percepite spesso simultaneamente: breve e lancinante, a scossa elettrica, irradiantesi in corrispondenza del territorio di distribuzione di un nervo periferico, oppure profondo, persistente, spesso a componente termica (causalgia), meno precisamente localizzato del dolore acuto. In alcune forme di dolore neuropatico periferico (ad es. nevralgia trigeminale e NPE) il dolore può essere scatenato da stimoli tattili, anche molto lievi, applicati su aree cutanee specifiche, denominate zone grilletto o zone trigger 4. La terapia del dolore neuropatico cronico: gabapentin e pregabalin Il DNC è una condizione difficile da trattare. Solitamente infatti, il paziente giunge all osservazione del medico perché molto sofferente, chiedendo un sollievo immediato; spesso è anziano, con co-patologie importanti (la PND è la principale forma di DNC riscontrabile nell ambito della medicina generale), e la terapia è quasi sempre sintomatica ed empirica, poiché non è possibile prevedere in anticipo quali pazienti risponderanno a un particolare tipo di trattamento. Molti farmaci (in particolare antidepressivi triciclici 6, antiepilettici 7 e tramadolo 8 ) hanno dimostrato efficacia nella terapia del DNC, ma spesso il loro uso clinico è reso problematico dalla scarsa maneggevolezza e tollerabilità, soprattutto in pazienti anziani sottoposti a politerapie. Nato come antiepilettico di associazione, il gabapentin ha ottenuto nel febbraio 2001 l indicazione registrata per il trattamento del dolore neuropatico negli adulti. Recentemente è comparso sul mercato italiano un principio attivo con proprietà farmacologiche simili a quelle del gabapentin, denominato pregabalin (Lyrica ), che ha ottenuto la registrazione per il dolore neuropatico periferico nell adulto.

4 bollettino d informazione sui farmaci 155 ANNO XII N Materiali e metodi È stata effettuata una ricerca bibliografica aggiornata a febbraio 2005, includendo gli studi randomizzati controllati (RCT) e le revisioni sistematiche che hanno indagato l efficacia di gabapentin e pregabalin nel DNC. Le banche dati consultate sono state Medline e l archivio di revisioni sistematiche della Cochrane Library. Risultati La ricerca ha portato a identificare 10 RCT 9-18 e una revisione sistematica 19. Tre studi 9,11,12 hanno indagato l efficacia del gabapentin nella PND, due nella NPE 10,13 e uno in una popolazione di pazienti affetti da diversi tipi di DNC, sia periferico che centrale 14. Il pregabalin è stato studiato in quattro RCT, due dei quali sulla PND 16,17 e due sulla NPE 15,18 (tabella III). Tutti gli studi eccetto uno 12 hanno confrontato gabapentin e pregabalin verso placebo. Nessun RCT ha confrontato queste molecole con altri farmaci anticomiziali utilizzati nella terapia del dolore cronico (come ad esempio carbamazepina o fenitoina), né vi sono studi di confronto tra gabapentin e pregabalin. La revisione Cochrane valuta l efficacia di tutti i farmaci anticomiziali nel dolore neuropatico in generale, e porta come data di ricerca bibliografica il settembre Vi sono inclusi solo due studi con gabapentin, uno nella neuropatia diabetica 9 e uno nella NPE 10, annoverati tra i 10 RCT menzionati precedentemente. Efficacia nella polineuropatia diabetica Gabapentin Tre RCT versus placebo hanno valutato l efficacia del gabapentin nella terapia della PND 9,11,12. Due di questi 11,12 non hanno mostrato differenze statisticamente significative, forse a causa della scarsa numerosità campionaria (40 11 e pazienti rispettivamente). Lo studio di maggiori dimensioni sulla PND utilizza una scala numerica Likert con valori da 0 a 10 per quantificare l intensità del dolore, dove 0 indica assenza di dolore e 10 dolore massimo. I risultati mostrano che il gabapentin, utilizzato per 8 settimane, determina un miglioramento di circa 1 punto superiore a quanto si ottiene con il placebo, e che la differenza è statisticamente significativa 9 (tabella IV). Pregabalin Due RCT sull efficacia del pregabalin nella PND 16,17 con follow-up di 516 e 817 settimane hanno mostrato che utilizzando una scala numerica con valori da 0 a 10 nel gruppo trattato con pregabalin si ha una riduzione statisticamente significativa (fino a 1,5 punti) dei punteggi medi rispetto al gruppo placebo (tabella IV). Tabella III Studi randomizzati controllati su gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico cronico. Autore, anno Controllo Tipo Durata N pazienti Patologia di studio (settimane) randomizzati in studio GABAPENTIN Backonja, 1998 P RCT PND Rowbotham, 1998 P RCT NPE Gorson, 1999 P RCT, C-O PND Morello, 1999 Amitriptilina RCT, C-O 6 25 PND Rice, 2001 P RCT NPE Serpell, 2002 P RCT NPE, PND* PREGABALIN Dworkin, 2003 P RCT NPE Lesser, 2004 P RCT PND Rosenstock, 2004 P RCT PND Sabatowsky, 2004 P RCT NPE C-O: cross-over; PND: polineuropatia diabetica; NPE: neuropatia post-erpetica; P: placebo; *pazienti affetti da dolore neuropatico di diversa natura, tra cui PND e NPE.

5 156 AGGIORNAMENTI Tabella IV Efficacia del gabapentin nella polineuropatia diabetica ( mg/die) e nella nevralgia post-erpetica ( mg/die). Risultati degli studi con maggiore numerosità campionaria. Autore, anno Punteggi outcome primario Gabapentin* Placebo* Variazione media (dosi farmaco) (intensità del dolore) (N soggetti trattati) (N soggetti trattati) al termine dello studio (gabapentin vs placebo) POLINEUROPATIA DIABETICA Backonja 1998 Punteggio medio iniziale 6,4 6,5 (da 900 a 3600mg/die) (N=84) (N=81) Punteggio medio 3,9 5,1-1,2** al termine dello studio NEVRALGIA POST-ERPETICA Rice 2001 Punteggio medio iniziale 6,5 6,4 ( mg/die) (N=223) (N=111) Punteggio medio 4,3 5,3-1,1** al termine dello studio (N=115, 1800 mg/die) 4,2-1,2** (N=108, 2400 mg/die) *valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10; **differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Efficacia nella nevralgia post-erpetica Gabapentin Due RCT versus placebo, con caratteristiche metodologiche simili, hanno indagato l efficacia del gabapentin nella NPE 10,13 (tabella IV). Il farmaco si è dimostrato statisticamente più efficace del placebo quando utilizzato per 7-8 settimane a dosi comprese tra 1800 e 3600 mg/die, producendo un miglioramento di magnitudine di poco superiore a quella osservata nello studio sulla PND citato precedentemente (1,2 13-1,6 10 punti in più rispetto al placebo). Pregabalin Due RCT molto simili dal punto di vista metodologico hanno valutato l efficacia del pregabalin nella NPE nell arco di un follow-up di 8 settimane 15,18. I risultati mostrano che nel gruppo trattato con pregabalin si ha una riduzione massima di 1,7 punti in più rispetto al gruppo placebo, utilizzando una scala con valori da 0 a 10 (vedi sopra) (tabella V). Sicurezza Gli effetti avversi più comuni in corso di terapia con gabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenza, sintomi che tuttavia raramente inducono una sospensione del trattamento. Una non trascurabile proporzione di pazienti (fino all 11% con il gabapentin e fino al 19% con il pregabalin) presenta edema periferico, un effetto avverso che sembra dose-dipendente (tabella VI). Conclusioni Dall analisi della letteratura emerge innanzitutto che le prove di efficacia e sicurezza provengono da un numero limitato di studi che hanno testato gabapentin e pregabalin su un campione di pazienti che in relazione all uso estensivo di questi farmaci nella pratica clinica e alla notevole varietà di quadri eziologici nei quali le indicazioni registrate ne consentono l utilizzo non appare particolarmente numeroso e rappresentativo. L unica revisione sistematica reperita essendo aggiornata al 1999 include due soli studi sul gabapentin: nella PND e nella NPE 9,10. La revisione conclude che il gabapentin, pur essendo ampiamente usato nella pratica clinica, non mostra efficacia superiore alla carbamazepina; che non esistono studi comparativi testa-a-testa tra molecole diverse di antiepilettici; e che non esistono prove di efficacia a favore degli antiepilettici nel dolore acuto. Come talvolta accade nel caso di revisioni sistematiche che affrontano argomenti clinici complessi, l utilità pratica dei risultati della revisione Cochrane appare tuttavia limitata dal

6 bollettino d informazione sui farmaci 157 ANNO XII N Tabella V Efficacia del pregabalin nella polineuropatia diabetica ( mg/die) e nella nevralgia post-erpetica ( mg/die). Risultati degli studi con maggiore numerosità campionaria. (Valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10). Autore, anno Punteggi outcome primario Pregabalin* Placebo* Variazione media (dosi farmaco) (intensità del dolore) (N soggetti trattati) (N soggetti trattati) al termine dello studio (gabapentin vs placebo) POLINEUROPATIA DIABETICA Lesser 2004 Punteggio medio iniziale 6,7 6,6 ( mg/die) (N=77, 75 mg/die) (N=97) 6,2 (N=81, 300 mg/die) 6,2 (N=82, 600 mg/die) Punteggio medio 4,9 5,1-0,2* al termine del trattamento (75 mg/die) 3,8-1,3* (300 mg/die) 3,6-1,5* (600 mg/die) NEVRALGIA POST-ERPETICA Sabatowski 2004 Punteggio medio iniziale 6,9 6,6 ( mg/die) (N=81, 150 mg/die) (N=81) 7,0 (N=76, 300 mg/die) Punteggio medio 5,1 6,3-1,2** al termine del trattamento (150 mg/die) 4,8-1,6** (300 mg/die) *valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10; **differenze statisticamente significative rispetto al placebo. fatto che efficacia e sicurezza di tutti i farmaci antiepilettici considerati cumulativamente sono state valutate nell ambito di una patologia estremamente varia da un punto di vista sintomatologico e eziopatogenetico qual è il dolore neuropatico. Le conclusioni di una simile valutazione, quindi, sono troppo generali per aiutare il clinico nelle scelte sul singolo paziente, il quale presenta un tipo specifico di dolore neuropatico in cui è necessario decidere una terapia con uno specifico farmaco. Qualche considerazione analoga può essere fatta in merito allo studio di Serpell 14, un RCT che confronta gabapentin con placebo nelle sindromi neuropatiche dolorose. I risultati mostrano una differenza significativa a favore del gabapentin nei punteggi medi per la valutazione del dolore tra l inizio e la fine dello studio. Tuttavia considerando il tasso di risposta (proporzione di pazienti con una riduzione > 50% nel punteggio medio del dolore tra inizio e fine dello studio), la differenza tra gabapentin e placebo non è significativa. L interpretazione di questi risultati è difficile, in quanto essi vanno riferiti a una popolazione con quadri estremamente eterogenei di DNC: dal dolore post-chirurgico al dolore postictus, alla NPE 14. Considerando gli altri singoli RCT sul gabapentin, una possibile limitazione alla generalizzabilità dei risultati dello studio di Backonja 9 (quello di maggiori dimensioni nella PND) sta nel dosaggio utilizzato. Il 67% dei pazienti ha infatti assunto 3600 mg/die di farmaco, che alla posologia massima disponibile di 400 mg corri-

7 158 AGGIORNAMENTI sponde a 9 capsule al giorno in tre somministrazioni. I risultati dello studio indicano una ottima compliance (83% dei pazienti ha completato lo studio); è legittimo tuttavia qualche dubbio sulla trasferibilità di questi dati in un setting ambulatoriale non sperimentale dove i pazienti non sono selezionati e i tempi di trattamento sono prevedibilmente più lunghi 9. Se consideriamo la coerenza tra scopi e metodi degli studi sul pregabalin notiamo alcuni aspetti critici che legittimano dubbi sulla reale innovatività della molecola. Innanzitutto viene da chiedersi se sia etico decidere di utilizzare il placebo come controllo studiando un nuovo farmaco che dovrebbe rappresentare un alternativa al gabapentin, definito come di prima scelta nel trattamento del dolore neuropatico 5. Esaminando inoltre i criteri di inclusione utilizzati dai ricercatori, si nota che da tutti gli studi citati vengono esclusi i pazienti che non hanno risposto a un precedente trattamento con gabapentin. Se è vero che esiste la necessità di nuovi farmaci per i pazienti refrattari a quelli disponibili 15, questo tipo di selezione favorisce il pregabalin nella stima dell effetto terapeutico rispetto al placebo, e comunque non consente di stabilire attraverso un confronto diretto se il pregabalin sia effettivamente più efficace del gabapentin. Il confronto indiretto di pregabalin e gabapentin rispetto al placebo fa supporre che sia l efficacia sia la sicurezza delle due molecole siano sovrapponibili (tabella VI). Prove di efficacia e indicazioni registrate Considerando le indicazioni registrate dei due farmaci e le prove di efficacia disponibili si notano alcune discrepanze. In Italia l indicazione registrata per il gabapentin parla infatti di dolore neuropatico senza ulteriori specificazioni, e questa definizione comprende teoricamente tutte Tabella VI Effetti avversi più comuni osservati durante trattamento con gabapentin ( mg/die) e pregabalin (75-600mg/die). GABAPENTIN PREGABALIN Vertigini 24% 9-31% 13 8% 16-35% 17 Sonnolenza 17% 13-27% 10 4%-27% 16 Edemi periferici 5% -11% 13 3% 18-19% 15 Atassia 7% 10 le forme (periferiche e centrali) di DNC, mentre il farmaco è stato oggetto di RCT su pazienti prevalentemente con PND e NPE. Tralasciando le forme di DNC centrale, molto meno frequenti, va notato che vi sono altre forme di DNC periferico nelle quali l efficacia del gabapentin non è mai stata indagata nell ambito di RCT (ad esempio la sindrome del tunnel carpale o la nevralgia trigeminale), sebbene l indicazione registrata ne consenta l utilizzo. In particolare, nella nevralgia trigeminale la carbamazepina costituisce un alternativa terapeutica di provata efficacia 7 con indicazione registrata. Un altro aspetto contraddittorio riguarda le indicazioni del prodotto coperto da brevetto (Neurontin ) e il gabapentin generico. Pur trattandosi della stessa molecola, i due preparati hanno indicazioni diverse: il generico infatti è registrato in alcuni casi solo per la NPE (ad esempio il gabapentin Teva), in altri per NPE e PND (ad esempio gabapentin Sandoz), mentre il Neurontin come detto più sopra possiede indicazioni molto più ampie (tabella I). Per capire queste incongruenze è necessario esaminare le procedure regolatorie: il prodotto generico a differenza del prodotto branded ha seguito un percorso registrativo basato sul cosiddetto mutuo riconoscimento delle autorizzazioni nazionali tra gli Stati membri dell Unione Europea. Questa procedura prevede che l autorizzazione all immissione in commercio rilasciata da uno Stato membro dell Unione Europea venga estesa ad altri Stati membri indicati dal richiedente. Qualora vi siano degli ostacoli nel riconoscimento della iniziale autorizzazione nazionale in un altro Stato membro, le controversie vengono sottoposte all arbitrato dell EMEA, il cui parere viene poi applicato mediante decisione della Commissione Europea. Per superare queste incongruenze, determinate esclusivamente da un disguido regolatorio legato alle diverse procedure di registrazione, è già in corso a livello europeo una procedura di armonizzazione delle schede tecniche, e anche le aziende produttrici di farmaci generici hanno richiesto all EMEA l allargamento delle indicazioni registrate. Le differenze esistenti tra le diverse indicazioni registrate di preparati a base di gabapentin con nomi commerciali diversi possono essere, quindi, spiegate da ragioni puramente normative, dovute a percorsi registrativi diversi, e non a diversità nell efficacia dei prodotti. Il DNC è una condizione di difficile inqua-

8 bollettino d informazione sui farmaci 159 ANNO XII N dramento eziopatogenetico, nella quale antidepressivi triciclici e antiepilettici sono tra i farmaci più spesso usati, anche se il loro meccanismo di azione in questa patologia è sconosciuto. Tra essi il gabapentin può costituire una opzione terapeutica, senza dimenticare che la sua efficacia nei confronti del placebo è stata dimostrata da RCT in due sole forme specifiche di DNC: la NPD e la NPE, e che per altre forme di dolore neuropatico esistono altri farmaci antiepilettici di provata efficacia, come ad esempio la carbamazepina nella nevralgia trigeminale 7. Per quanto concerne il pregabalin, recentemente commercializzato in Italia, la letteratura disponibile non dimostra consistenti vantaggi in termini di efficacia o sicurezza rispetto al gabapentin. Bibliografia 1. Ministero della Salute. Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali. L uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale Roma: Il pensiero Scientifico Editore, Ministero della Salute. Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali. L uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale Roma: Il pensiero Scientifico Editore, Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in clinical practice. Third Edition. Oxford: Butterworth-Heinemann, Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999; 353: Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain. Arch Neurol 2003; 60: Alper BS, Lewis PR. Treatment of postherpetic neuralgia: a systematic review of the literature. J Fam Pract 2002; 51: Zakrzewska JM. Trigeminal neuralgia. In: Clinical Evidence. Issue 8. London: BMJ Publishing Group, Dühmke RM, Cornblath DD, Hollingshead JRF. Tramadol for neuropathic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998; 280: Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. JAMA 1998; 280: Gorson KC, Schott C, Herman R, Ropper AH, Rand WM. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. Pain 2001; 94: Serpell MG; Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomised controlled trial. Neurology 2004; 63: Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E, Maisonobe P, Versavel M; Study Group. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109: Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.