Dipartimento NEUROFARBA, Sezione Neuroscienze Università di Firenze

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1 Come impatta la diagnosi di Sclerosi Multipla nella programmazione di una gravidanza e nella sfera della sessualità Maria Pia Amato (Orazio Gentileschi ) Dipartimento NEUROFARBA, Sezione Neuroscienze Università di Firenze

2 Paradigmi in evoluzione: Dogmi, Dati e Dialettica Anni 50-60: le donne con SM erano scoraggiate «attivamente» rispetto al programma di gravidanza Singoli case-report Piccole casistiche Anni 70-90: le donne con SM erano sconsigliate 1998: «cambio di paradigma» Dal 2000 in poi: DMDs, trattamento precoce Ampi studi retrospettici Studio PRIMS Sicurezza dei farmaci Scelte relative a inizio terapia versus gravidanza/allattamento

3 Lo Studio AusImmune (Ponsonby et al., Neurology 2012) Studio caso-controllo in Australia 282 casi con diagnosi di CIS, 542 controllli di popolazione Un maggior numero di gravidanze avrebbe un effetto protettivo sul rischio di sviluppare la malattia N. gravidianze OR (IC 95%) N. figli OR (IC 95%) reference reference ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) >5 > ( )

4 Il Dataset Italiano sulla Gravidanza Il Dataset Italiano sulla gravidanza: studio prospettico indipendente in 21 Centri SM Domande: Sicurezza degli IFNB Ruolo dell allattamento al seno (Portaccio et al., Neurology 2011) Sicurezza del GA (Giannini et al., BMC Neurol 2012) Sicurezza dell anestesia epidurale (Pastò et al., BMC Neurol 2012) Sicurezza della terapia con DMD nel padre (Pecori et al., BMC Neurol 2014) Ricadute e disabilità nel post-partum (Portaccio et al., JNNP 2015) Neurology 2010

5 Agenda 1. Impatto della SM sull andamento della gravidanza e salute del bambino 2. Rischio di malattia nel figlio 3. Impatto della gravidanza sul decorso della SM 1. Ricadute post-partum 2. Decorso e disabilità nel lungo termine 4. Ruolo dell allattamento 5. Sicurezza dei farmaci in gravidanza

6 1. Impatto sugli outcome gravidici e fetali La SM non è generalmente associata a effetti negativi sul decorso della gravidanza e sul prodotto del concepimento 1-5 Neonati piccoli per età gestazionale 1,5 Maggiore frequenza di parto indotto e interventi operativi durante il parto 1,4,5 - Specialmente nelle pazienti con alti livelli di disabilità 3 Non necessaria una gestione per gravidanza «ad alto rischio» 1 Dahl, 2005; 2 Sadovnick et al., 1994; 3 van der Kop, 2011; 4 Jalkanen 2010; 5 Kelly, 2010

7 Rischio di trasmissione al figlio (Sadovnick, 1999) La SM ha patogenesi multifattoriale, non è una malattia a trasmissione ereditaria. Nella predisposizione sono coinvolti molti geni diversi L aggregazione familiare si trova solo nel 10-15% delle famiglie (molto raramente > 2 membri affetti nello stesso nucleo familiare) Il rischio è maggiore per i familiari di primo grado (nei fratelli è circa 30 volte maggiore rispetto alla popolazione generale) e diminuisce allontanandosi nel grado di parentela Il rischio di ricorrenza nei gemelli monozigoti è al massimo intorno al 30-40%

8 Impatto della gravidanza sul decorso della SM Modificazioni endocrine e immunologiche correlate alla gravidanza Bassi livelli Estrogeni Prolattina SM, AR T H 1 Risposta immunitaria Profilo proinfiammatorio IL-2 INF-γ LT Precursore T H Progesterone Testosterone Alti livelli Estrogeni (estriolo) T H 2 Gravidanza, LES Cross-inibizione Profilo antiinfiammatorio IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 (TGF-β) Situazione opposta dopo il parto

9 Impatto neutrale sulle ricadute: lo studio PRISM Studio prospe-co 227 gravidanze a termine Tasso di ricaduta per donna per trimestre

10 PRIMS - Confavreux, 1998; Vukusic, 2004 Evoluzione della disabilità (DSS) dopo il parto Incremento medio del punteggio di disabilità sulla DSS pari a 0.7 in 33 mesi L incremento è stimato nel range atteso in base alla storia naturale della SM Nessuna influenza dell allattamento e dell anestesia epidurale

11 «Imparare» dalla natura: studi con estrogeni Studi con l uso di estrogeni nell EAE hanno mostrato effetti antiinfiammatori e neuroprotettivi (Subramanian, J Immunol 2003; Spence, PNAS 2011) I risultati di un trial clinico pilota con l uso di estriolo hanno mostrato una riduzione significativa del numero di lesioni gd+ alla RMN (Sicotte, Ann Neurol 2002) Trial clinici placebo-controllati più ampi Europa: POPARTMUS (Vukusic et al., J Neurol Sci 2009, ECTRIMS 2012) USA: (

12 Predittori delle ricadute nel post-partum (Vukusic et al, Brain 2004) F-U 2 anni dopo il parto 64/227 (28%) drop-out, 167 donne analizzate Predittori significativi: Maggiore tasso di ricadute nell anno pregravidanza Maggiore tasso di ricadute durante la gravidanza Maggiore punteggio DSS (disabilità) all inizio della gravidanza Nessuna influenza dell allattamento ( pazienti che allattavano 54.6%) Nessuna influenza dell anestesia epidurale (pazienti con anestesia 18.9%)

13 3. Ricadute nel Post-partum Opzioni per prevenire le ricadute nel post-partum (Re) introduzione della terapia con DMDs (incompatibili con allattamento) IGIV: compatibili con allattamento (Achiron et al., J Neurol 2004; Haas et al., Mult Scler 2007) Cicli mensili di MP e.v. (de Seze et al., Mult Scler 2004) Negativi i risultati del trial Europeo con l uso di estroprogestinici («POPARTMUS», Vuckuisc et al. ECTRIMS 2012) Scelta: (Re)introduzione precoce DMDs versus allattamento

14 TERAPIE «DISEASE MODIFYING» E ALLATTAMENTO Interferon beta Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Gla@ramer acetato Passa nel la<e materno: evitare durante l'alla<amento Natalizumab Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Fingolimod Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Teriflunomide Passa nel la<e materno: evitare durante l'alla<amento Dime@lfumarato Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Alemtuzumab Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento 14

15 TERAPIE «DISEASE MODIFYING» E ALLATTAMENTO Interferon beta Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Gla@ramer acetato Passa nel la<e materno: evitare durante l'alla<amento Natalizumab Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Fingolimod Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Teriflunomide Passa nel la<e materno: evitare durante l'alla<amento Dime@lfumarato Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento Alemtuzumab Secrezione nel la<e materno sconosciuta: evitare durante l'alla<amento 15

16 3. Allattamento e ricadute nel post-partum Nessun effetto dell allattamento («neutrale») Nelson, JAMA 1988 Retrospective, # 438 Confavreux, NEJM 1998 Prospective,# 227 Aires, Neurology 2010 Prospective, #61 Iorio, Neurology 2010 Prospective, #23 Neuteboom, Neurology 2011 Prospective, #25 Portaccio, Neurology 2011 Prospective, #302

17 The Italian Pregnancy Dataset 66% 34% Studio prospettico su 302 pazienti seguite per almeno 12 mesi dopo il parto Nell analisi multivariata, nessun effetto dell allattamento sulle ricadute post-partum (ruolo «neutrale» dell allattamento) (Portaccio, Neurology 2011)

18 The Italian Pregnancy Dataset: postpartum relapses Analisi di 350 donne con SM con gravidanze a termine e follow-up > 12-mesi dopo il parto 36% delle pazienti presentavano 1 ricaduta e 6.3% 2 o + ricadute nei 12 mesi dopo il parto Predittori di ricadute post-partum HR IC 95% p > EDSS al concepimento #Ricadute nell anno pre-gravidanza #Ricadute durante la gravidanza Assunzione precoce DMDs dopo il parto (entro 3 mesi e prima di qualsiasi ricaduta post-partum) è protettiva Nessun impatto dell allattamento esclusivo (almeno 2 mesi) (Portaccio et al., JNNP 2014)

19 4. Impatto sul decorso e la disabilità nel lungo termine Nessun effetto («neutrale») Poser, 1983 Ghezzi, 1981 Thompson, 1986 Weinshenker, 1989 Roullet, 1993 Worthington, 1994 Koch, 2009 Ramagopalan et al., 2012 Possibile effetto protettivo Runmarker & Andersen, 1995 Verdru, 1994 Stenager, 1994 D hooghe, 2011 Ponsoby, 2012 Problemi metodologici Studi retrospettivi su piccoli campioni Influenza del decorso di malattia sulle decisioni relative alla gravidanza

20 Studi Recenti: tempo all EDSS 6 Ramagopalan et al., JNNP 2012 Dati dal database longitudinale di popolazione della UBC Clinic: 2015 donne con SM con gravidanze a termine (37-40 settimane) I predittori del tempo al conseguimento di EDSS 6 erano il decorso progressivo primario e la maggior età della madre all esordio della malattia Effetto «neutrale» della gravidanza sulla disabilità nel lungo termine Le donne possono essere rassicurate

21 Stato dell arte: Dogmi, Dati e Dialettica Non evidenza di effetti negativi della gravidanza sul decorso di malattia nel lungo termine Alcuni studi indicherebbero effetto protettivo Incremento delle ricadute nel post-partum Dato consistente in letteratura Scelte relative a trattamento vs allattamento Ruolo dell allattamento controverso più probabilmente neutrale ( protettivo in una minoranza degli studi) Nelle pazienti a maggior rischio il counselling dovrebbe essere orientato verso la (re)introduzione della terapia con DMDs Se la donna sceglie comunque di allattare, le IVIG possono rappresentare una opzione Scelta informata e condivisa nella singola paziente

22 Sicurezza dei farmaci in gravidanza: Corticosteroidi Cautela nel primo trimestre Prednisone, predinisolone e metilprednisolone sono preferiti (minimo passaggio della placenta) Non controindicazioni assolute nell allattamento (American Academy of Pediatrics, 2001)

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24 Interferone beta Categoria FDA: C Consigliata contraccezione durante la terapia, ~ 1 mese di sospensione prima di intraprendere un progetto di gravidanza Studi Animali Nessun effetto teratogenico Aumento del rischio abortivo dose-dipendente nella scimmia Rhesus a dosi molto elevate 1-3 Non è noto se passi nel latte materno: evitare nell allattamento

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26 Flow-chart of the study

27 IFNB End-point primario L esposizione all IFNB non era associata a una frequenza significativamente maggiore di aborto per un esposizione in utero della durata media di ~ 5 settimane (PS-adjusted OR 1.08, 95%CI , p=0.88). La proporzione di aborto spontaneo nel gruppo esposto era 8% (6% nel gruppo non esposto) nel range atteso per la popolazione Italiana (dati ISTAT: 4.5%-18.2%) L unico predittore di aborto spontaneo risultava essere l età più avanzata della madre (OR 1.13, IC 95% , p=0.005) Amato et al., Neurology 2010

28 IFNB End-point secondari L esposizione a IFNB era associata con: più basso peso alla nascita del bambino (beta = , IC 95% , , p<0.0001) ( gr. Vs gr) minore lunghezza (beta = , IC 95% ,-0.839, p<0.0001) ( cm vs cm) > rischio di parto pre-termine (OR 2.07; IC 95% , p=0.015) ( vs settimane) Le differenze, comunque, erano minori in termini di ricaduta sulla salute del bambino Non è stato riscontrato un aumento di rischio di complicanze materne e fetali nelle gravidanze esposte a IFNB Non si osservavano anomalie dello sviluppo nei bambini nati da gravidanze esposte seguiti per 2.0 anni dopo la nascita

29 IFNB Implicazioni per il «counselling» Non sono emersi rischi maggiori per la gravidanza e il bambino: Nelle pazienti con forma più attiva, i neurologi possono discutere i possibili effetti dell esposizione in utero all IFNB e decidere insieme alla donna di continuare il farmaco, monitorando il concepimento e interrompendo la terapia al primo test di gravidanza positivo

30 Glatiramer acetato Categoria FDA : B Non evidenza di eventi avversi in studi animali e nell uomo, anche se la maggior parte degli studi umani sono su piccole serie 1-6 Secrezione nel latte materno: si, evitare durante l allattamento 1 Coyle, 2003; 2 Amato, 2011; 3 Weber-Shoendorfer 2009; 4 Salminen, 2010; 5 Finkelsztejn, 2011; 6 Giannini, 2012

31 415 women 423 pregnancies Exposed to IFNB 87 women 88 pregnancies Exposed to GA 17 women 17 pregnancies Not- Exposed 311 women 318 pregnancies 75 Live birth 7 Sponateus abor@ons 1 S@llbirth 5 Voluntary abor@ons 0 Extra- uterine pregnancy 16 Live birth 1 Sponateus abor3ons 0 S3llbirth 0 Voluntary abor3ons 0 Extra- uterine pregnancy 295 Live birth 20 Sponateus abor@ons 1 S@llbirth 0 Voluntary abor@ons 2 Extra- uterine pregnancy

32 GA - End point primario l esposizione a GA non è risultata associata ad una aumentato rischio di aborto spontaneo (OR=0.443; 95%CI ; p=0.492) Predittori di aborto spontaneo all analisi multivariata OR 95%CI p Più alta età al concepimento Precedenti gravidanze Legenda. OR: Odd Ratio; CI: Intervallo di Confidenza

33 GA - End point secondari L esposizione a GA non è risultata associata nè ad un più basso peso nè ad una ridotta lunghezza alla nascita dei neonati. La percentuale di parti pretermine e parti cesarei è risultata uguale tra le donne esposte a GA e quelle non esposte Non è stato riscontrato un aumento di rischio di complicanze materne e fetali nelle gravidanze esposte a GA In un follow-up medio di 2.1 anni, non sono state osservate anomalie di sviluppo nei bambini nati da madri esposte a GA

34 Natalizumab Categoria FDA C Studi animali: anomalie ematologiche, risultati controversi per quanto riguarda il rischio di aborto, non effetti teratogenici per dosi fino a 10x Dati insufficienti nell uomo. Periodo di wash out raccomandato: 3 mesi Rischio di ricadute/rebound entro 6 mesi dalla sospensione Non è noto il passaggio nel latte materno: evitare nell allattamento Registro delle gravidanze esposte

35 Fingolimod Categoria FDA C Studi animali: rischio di tossicità e malformazioni per dosi vicine a quelle terapeutiche (possibilmente mediato dall effetto del farmaco sull angiogenesi) Può essere pericoloso per il feto Wash out raccomandato: 2 mesi Rischio di ricadute/rebound alla sospensione (?) Non è noto il passaggio nel latte materno: evitare nell allattamento Registro delle gravidanze esposte 1 Havla et al., Arch Neurol 2012

36 Teriflunomide Categoria FDA: X Studi sull'animale: tossicità riproduttiva Evitare la gravidanza se livelli > 0,02 mg/l Wash-out raccomandato: 8 mesi -2 anni; monitorare livelli plasmatici Procedura di eliminazione accelerata (colestiramina/carbone attivo); monitorare livelli plasmatici Registri

37 Dimetilfumarato Categoria FDA: C Studi sull'animale: tossicità riproduttiva in alcune specie (anomalie scheletriche) Può essere pericoloso per il feto Wash-out raccomandato: non specificato Registri

38 Alemtuzumab Alemtuzumab Categoria FDA: C Studi sull'animale: tossicità riproduttiva Può essere pericoloso per il feto Wash-out raccomandato: 4 mesi Registri

39 Da ora in poi Per le donne che progettano una gravidanza, considerare le informazioni disponibili sulla sicurezza del farmaco nella scelta terapeutica Il GA è risultato sicuro Gli IFNB non sono stati associati a rischi maggiori Per la maggior parte dei nuovi farmaci non si dispone di informazioni sufficienti Sono necessari programmi di sorveglianza/registri/ampi database Nel «counselling» su gravidanza, allattamento, e scelte terapeutiche considerare il profilo individuale di rischio Discutere e condividere le scelte con la paziente

40 FUNZIONI SFINTERICHE E VISCERALI 90% dei pazienti con SM lamenta disfunzioni urinarie o fecali o disturbi della sfera sessuale Interruzione delle vie discendenti di controllo dei centri midollari sacrali Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

41 FUNZIONI SFINTERICHE E VISCERALI Apparato Urinario: Instabilità/iperreflessia detrusoriale (impellenza fino alla urge incontinence) Dissinergia vescico-sfinterica Areflessia detrusoriale (ritenzione urinaria, possibili complicanze: litiasi, infezioni, idroureteronefrosi) Tratto Gastro-intestinale Stipsi 30%: riduzione del riflesso gastrocolico riduzione del torchio addominale Spasmo muscolatura pelvico Ridotta motilità intestinale Ridotta attività fisica Incontinenza 15% Diarrea Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000 Problemi Sessuali Uomo Deficit di erezione Aumento della soglia di percezione dello stimolo sensitivo Donna: Ipo-anorgasmia Disestesie area perineale Ridotta sensibilità perineale Anorgasmia Disfunzione organica (danno spinale) Riduzione della libido psicogena

42 GESTIONE DELLE DISFUNZIONI SESSUALI NELLA DONNA I problemi più comuni riportati dalle pazienti sono calo del desiderio diminuzione dell orgasmo/anorgasmia problemi di lubrificazione vaginale fatica, dolore e disturbi sfinterici che interferiscono con l attività sessuale la mancanza di lubrificazione vaginale può essere trattata con lubrificanti a base acquosa le disestesie perineali possono essere ridotte con i farmaci come carbamazepina e altri anti epilettici.

43 GESTIONE DELLE DISFUNZIONI SESSUALI NELL UOMO Disfunzioni erettili sono presenti in una elevata percentuale di pazienti con SM Difficoltà a mantenere una sufficiente erezione per la durata del rapporto Iincapacità di aver erezioni ed eiaculazione. Terapia: inibitori della 5-fosfodiesterasi, es. Sildenafil, Un trial randomizzato contro placebo su 217 pazienti con SM e problemi erettili ha dimostrato una significativa azione del sildenafil. Gli effetti collaterali sono stati nella maggior parte lievi (cefalea e vampate i piu comuni). NB: questi farmaci sono controindicati in caso di pazienti con coronaropatie ed ipertensione non controllata. Altri farmaci di questa classe sono stati introdotti recentemente (vardenafil e tadalafil).

44 Per i problemi di eiaculazione l unico farmaco che sembra avere un ruolo è la yohimbina (alcaloide stimolante del SNC, bloccante del R alfa2 adrenergico) che però non è mai stato studiato nel contesto di studi controllati. Nel caso invece di eiaculazione precoce possono essere d aiuto basse dosi di antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina, in attesa che vengano terminati gli studi mirati a questo problema. Attualmente in disuso le iniezioni peniene di alprostadil (vasodilatatore) Sono allo studio anche creme contenenti sostanze che rilasciano ossido nitrico e i primi risultati sono incoraggianti.