I nuovi anticoagulanti orali: quando usarli e per quale tipologia di paziente?

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1 Parte 3a.: osservazioni I nuovi anticoagulanti orali: quando usarli e per quale tipologia di paziente? Fiumicino, 24 ottobre

2 NOACs e insufficienza renale I NOACs vanno evitati in pazienti con grave insufficienza renale (e GFR <30 ml/min). In pazienti con FA e GFR da 30 a 50 ml/min, i NOACs sono efficaci almeno quanto il Warfarin per la prevenzione dello stroke e, nella maggior parte della popolazione, altrettanto sicuri (Dabigatran, Rivaroxaban) o più sicuri (Apixaban) per quanto concerne il rischio di emorragia.

3 NOACs e insufficienza renale

4 Interazioni dei NOACs - 1 Il Rivaroxaban e l'apixaban non dovrebbero essere usati in combinazione con farmaci potenti inibitori o induttori del citocromo P4503A4 e della P-glicoproteina: Ketoconazolo, Rifampicina ed Erba di San Giovanni. Inoltre dovrebbero essere utilizzati con cautela la Claritromicina ed il Ritonavir. Chest 2012;141(2 Suppl):e44S-88S. Int J Clin Pract 2010;64(7):

5 Interazioni dei NOACs - 2 Il Dabigatran non va usato in combinazione con farmaci forti inibitori o induttori del trasportatore della P-glicoproteina: Ketoconazolo, Rifampicina ed Erba di San Giovanni. Inoltre, dovrebbero essere utilizzati con cautela Chinidina, Verapamil e Amiodarone. J Clin Pharmacol 2012;52(9): Eur Heart J 2011;32(19): Eur Heart J 2012;33(22):

6 NOACs e malattia coronarica - 1 Due grosse metanalisi hanno mostrato che l'aggiunta di NOAC a terapia antiaggregante piastrinica in seguito a ACS (Sindrome Coronarica Acuta) ha significativamente ridotto eventi ischemici (P<0.001) e trombosi dello stent (P=0,04), ma ha aumentato il rischio di sanguinamento (P<0.001) senza alcun effetto sulla mortalità generale (P=0.22). Arch Intern Med 2012;172(20): Eur Heart J 2013;34(22):

7 NOACs e malattia coronarica - 2 Non è noto se il trattamento solo con un NOAC sia sufficiente per prevenire eventi coronarici ricorrenti o se sia opportuna la terapia combinata con acido acetilsalicilico. Considerando le caratteristiche dei diversi NOACs, il Rivaroxaban è comunque preferibile nei pazienti con Sindrome Coronarica Acuta. N Engl J Med 2012;366(1):9-19. J Am Coll Cardiol 2013;62(4): J Am Coll Cardiol 2013;61(18):

8 Dabigatran e infarto miocardico - 1 Da alcuni importanti trials clinici risulterebbe un aumento del rischio di infarto miocardico in pazienti che assumono Dabigatran rispetto a pazienti trattati con Warfarin. N Engl J Med 2010;363(19): Circulation 2012;125(5):

9 Dabigatran e infarto miocardico - 2 Metanalisi successive hanno evidenziato che il Warfarin inibisce la produzione di trombina meglio del Dabigatran, con maggiore soppressione dei normali meccanismi emostatici nel cervello e della trombosi patologica nei siti di rottura della placca aterosclerotica. Questo potrebbe spiegare sia la riduzione del tasso di Infarto Miocardico, sia un più alto tasso di emorragia intracranica con Warfarin rispetto a Dabigatran.

10 Follow up nella terapia con NOACs - 1 L'aderenza al trattamento con i NOACs è fondamentale per mantenere l'azione anticoagulante a causa della breve emivita e della rapida cessazione dell'effetto di questi farmaci. Dopo 1 mese, valutare aderenza e tolleranza alla terapia e monitorare un eventuale sanguinamento, che potrebbe manifestarsi già subito dopo l'inizio della terapia.

11 Follow up nella terapia con NOACs - 2 Ogni 6 mesi per 2 anni e poi ogni 6-12 mesi: valutare l' aderenza e la tolleranza alla terapia; monitorare per eventuali emorragie; sorvegliare la funzionalità renale, che può deteriorarsi gradualmente con l'età o rapidamente dopo una malattia acuta; valutare l'uso concomitante di farmaci, alcuni dei quali potrebbero essere controindicati o potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento; pianificare le interruzioni per gli eventuali interventi chirurgici.

12 Accertamenti con i NOACs Per i pazienti che sono in trattamento con NOACs è prudente sottoporsi a valutazione della funzione renale ogni 6-12 mesi, in quanto un suo peggioramento potrebbe giustificare un cambiamento della dose o il passaggio ad un altro NOAC o al Warfarin. Non sono richiesti, invece, test di funzionalità epatica di routine.

13 NOACs e test coagulativi - 1 Con i NOACs non serve effettuare controlli periodici della coagulazione né aggiustamenti di dosaggio. I test coagulativi potrebbero rendersi necessari in situazioni particolari, come in caso di emorragia, intervento chirurgico o stroke.

14 NOACs e test coagulativi - 2 Per valutare l'effetto del Dabigatran (inibitore diretto del fattore II attivato - Trombina) i test da utilizzare sono PTT (Tempo di Tromboplastina parziale) e TT (Tempo di Trombina). Per valutare l'effetto di Rivaroxaban e Apixaban (inibitori del fattore X attivato) i test da utilizzare sono PT (Tempo di Protrombina) e INR.

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16 Come vanno assunti i NOACs? - 1 Il Dabigatran causa dispepsia (autolimitante) nel 10% dei casi, per cui è meglio assumerlo durante i pasti. Il Rivaroxaban deve essere assunto durante il pasto per migliorarne l'assorbimento; le compresse possono anche essere schiacciate ed ingerite col cibo. L'Apixaban può essere assunto durante o indipendentemente dal pasto e le compresse possono essere schiacciate ed ingerite col cibo.

17 Come vanno assunti i NOACs? - 2 La dispepsia è meno comune con Rivaroxaban o Apixaban. Ranitidina o PPI potrebbero alleviare i sintomi gastrointestinali e non è noto se influenzino l'efficacia dei NOACs. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(3): Int J Clin Pharmacol Ther 2013;51(7): Br J Clin Pharmacol 2013;75(2): J Clin Pharmacol 2006;46(5): J Cardiovasc Pharmacol 2011;58(6):581-8.

18 Quali alimenti vanno evitati coi NOACs? Non sono al momento note restrizioni da suggerire ai pazienti. Come col Warfarin, va evitato l'eccesso di alcool per il pericolo di emorragie intestinali e cadute. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines - Chest 2012;141(2 Suppl):e44S-88S.

19 Si possono associare antiaggreganti? Come col Warfarin, l'uso a lungo termine di NOACs con ASA o altri farmaci antipiastrinici (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) va evitato, perché l'associazione aumenta il rischio di sanguinamento e non migliora l'effetto preventivo per stroke o tromboembolia. L'associazione può essere giustificata in pazienti selezionati (p.e. recente rivascolarizzazione). Eur Heart J2013;34(22): Circulation 2009;119(22): J Am Coll Cardiol 2013;61(18): N Engl J Med2012;366(1):9-19.

20 Si possono associare FANS? L'uso di FANS a lungo termine va evitato perché l'associazione aumenta il rischio di sanguinamento; tuttavia, l'assunzione contemporanea di un NOAC con un FANS per pochi giorni è probabilmente sicura (p.e. nel trattamento di dolori articolari acuti). Il Paracetamolo è preferibile ai FANS per dolori articolari, mal di testa, sintomi simil-influenzali perché non ha effetti antipiastrinici e non causa ulcera peptica. Thromb Haemost 2012;108(1): Thromb Res 2012;130(2):

21 NOACs e terapia odontoiatrica In caso di pulizia gengivale, estrazione dentaria e cure canalari, i NOACs possono essere proseguiti previo trattamento emostatico locale. Solo se si prevedono emorragie rilevanti, i NOACS vanno sospesi da 1 a 2 giorni prima dell'intervento e ripresi la sera successiva. Tali accorgimenti sono validi anche per interventi di piccola chirurgia cutanea, iniezioni o intervento per cataratta. CurrPharm Des 2010;16(31): Emerg Med J 2013;31(2):163-8.

22 NOACs ed interventi chirurgici - 1 La gestione deve essere individualizzata a seconda del NOAC utilizzato, il tipo di intervento (maggiore o minore rischio di sanguinamento) e il tipo di anestesia (generale, spinale, o regionale); i tempi dell'interruzione dipendono dal rischio sanguinamento e dalla filtrazione glomerulare. CurrPharm Des 2010;16(31): Emerg Med J 2013;31(2): Clinical guides. Hamilton, ON: Thrombosis Canada: Website

23 NOACs ed interventi chirurgici - 2 Dopo un intervento chirurgico il trattamento con i NOACs va ripreso con cautela. La loro rapidità di azione (da 1 a 3 ore) può aumentare il rischio di sanguinamento se si instaura la terapia troppo precocemente, soprattutto dopo interventi chirurgici importanti (p.e. protesi di anca o ginocchio); è, quindi, opportuno aspettare almeno 24 ore. [website]. Clinical guides. Hamilton, ON: Thrombosis Canada. Available from: Accessed 2014 Sep 23.

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25 NOACs e test pre-operatori Non è necessario effettuare test della coagulazione prima dell'intervento in caso di chirurgia elettiva, a condizione che si segua un corretto programma preoperatorio di interruzione; in tal modo l'effetto anticoagulante residuo al momento dell'intervento chirurgico dovrebbe essere minimo. ThrombHaemost 2010;103(6): Thromb Haemost 2010;103(4): Am J Hematol 2010;85(3):185-7.

26 Sospensione di NOACs ed eparina Nel caso si renda necessaria un'interruzione del trattamento, una terapia transitoria con eparina è superflua perché l'effetto dei NOACs inizia e termina molto rapidamente. Curr Pharm Des 2010;16(31):

27 Che fare nelle emorragie minori? Come col Warfarin, in caso di sanguinamento un congiuntivale, gengivale, nasale o emorroidario, i NOACs di solito possono essere continuati, in quanto questi episodi sono in genere autolimitanti. Non è necessario, in tali casi, eseguire esami di laboratorio, in quanto ininfluenti per la gestione di questo tipo di emorragie. Curr Pharm Des 2010;16(31): Emerg Med J 2013;31(2):163-8.

28 Che fare nelle emorragie maggiori? - 1 In caso di sanguinamento maggiore (o pericolo di vita) occorre controllare l'emorragia e provvedere a eventuale trasfusione e/o apporto di liquidi. Inoltre sono sicuramente indicati: i test di coagulazione (TAP, PTT, TT) per valutare se esistono un eccessivo effetto anticoagulante dei NOACs o altre cause di coagulopatia acquisita, l'emocromo per dosare emoglobina e piastrine, la creatininemia per stabilire l'emivita dei NOACs. Eur Heart J 2013;34(7):489-98b. Emerg Med J 2013;31(2):163-8.

29 Che fare nelle emorragie maggiori? - 2 La vitamina K non annulla l'effetto dei NOACs e non è provata l'utilità di plasma fresco congelato. In caso di emorragia intracranica o altra emorragia grave gli effetti dei NOACs potrebbero essere antagonizzati da concentrati complessi di protrombina che contengano i fattori della coagulazione II VII, IX, X; tuttavia la loro efficacia per prevenire morbilità e mortalità non è ancora provata. Circulation 2011;124(14): Thromb Haemost 2012;108(2): Stroke 2012;43(7):

30 Che fare nelle emorragie maggiori? -3 Nella maggior parte dei casi l'effetto anticoagulante dei NOACs finirà rapidamente a causa della loro breve emivita; i pazienti con grave insufficienza renale costituirebbero un'eccezione, ma in costoro i NOACs sono controindicati e non andrebbero mai prescritti. Eur Heart J 2013;34(7):489-98b. Emerg Med J 2013;31(2):163-8.

31 Che fare in caso di stroke o ACS? In caso di sospetto stroke o sindrome coronarica acuta (ACS) in pazienti che assumono NOACs, le gestione dovrebbe essere come per altri pazienti con tali patologie. Sarà necessario il ricovero in un idoneo reparto d'urgenza, tenendo presente che l'uso di NOACs non preclude la trombolisi per lo stroke ischemico né la trombolisi o la rivascolarizzazione percutanea nella sindrome coronarica acuta. Cerebrovasc Dis 2012;34(3): Cerebrovasc Dis 2010;30(5): Acta Neurochir (Wien) 2012;154(1):87. Cerebrovasc Dis 2011;32(6):614-5.

32 NOACs e FA nella patologia valvolare Al momento non ci sono prove sull'efficacia dei NOACs nei pazienti con stenosi mitralica e FA: in tal caso è indicato l'uso del Warfarin. I NOACs sono, invece, controindicati nei pazienti con protesi valvolare meccanica perché il rischio di tromboembolia o emorragia è risultato maggiore rispetto al Warfarin. In caso di protesi valvolare biologica e FA, i NOACs possono essere usati come in altri pazienti con FA. J Am Coll Cardiol 2012;60(17): Am Heart J 2012;163(6):931-7.e1.

33 NOACs e DVT in pazienti con neoplasia Il trattamento ideale è costituito da 3 6 mesi (o anche più) di terapia con eparine a basso peso molecolare. Anche se i NOACs potrebbero rappresentare un'interessante alternativa, al momento non esistono prove circa la loro efficacia. American College of Chest Physicians Evidence-based clinical practice guidelines: Chest 2012;141(2 Suppl) Chest 2012;142(6):

34 Indicazioni in scheda tecnica Dabigatran (Pradaxa) Apixaban (Eliquis) Rivaroxaban (Xarelto) 110mg 150mg 2,5mg 5mg 10mg 15mg 20mg Prevenzione primaria di episodi trombo-embolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio. n n Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP) e embolia polmonare (EP); prevenzione recidive di TVP ed EP negli adulti. n n n n n Prevenzione di ictus e embolia sistemica in adulti con FA non valvolare ed uno o più fattori di rischio: - pregresso ictus o TIA n n n n n n - pregressa embolia sistemica n n n - età > 75 anni n n n n n n - diabete mellito n n n n n n - ipertensione n n n n n n - insufficienza cardiaca NYHA > II n n n n - frazione di eiezione VS < 40% n - insufficienza cardiaca congestizia n n - età 65 anni associata a diabete mellito, coronaropatia o ipertensione. n