Farmaci antiepilettici

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1 Farmaci antiepilettici

2 Epilessia

3 Diffusione dell epilessia per less than more than 275

4 EPILESSIA

5 CLASSIFICAZIONE DELL EPILESSIE Le crisi convulsive originano da siti corticali di uno o di entrambi gli emisferi Epilessie parziali (60%) Epilessie generalizzate (40%)

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7 EZIOLOGIA DELL EPILESSIA 1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidenti 2. Sintomatiche: esistenza di una causa primaria Danni Vascolari Traumi Malformazioni congenite Disturbi metabolici Neoplasie Infezioni Farmaci Ipertermia in età pediatrica Ictus (50/ pazienti)

8 CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI IN USO 1. Riducono la frequenza e/o la severità delle convulsioni nei pazienti epilettici 2. Trattano i sintomi delle convulsioni ma non la condizione che è sottesa all epilessia 3. Hanno come obiettivo quello di ottimizzare la qualità della vita, riducendo le convulsioni e gli effetti collaterali

9 Diagnosi

10 EEG nell epilessia

11 Accessi tonico-clonici

12 Assenze epilettiche

13 Flusso ematico regionale durante un attacco epilettico

14 Tutte le forme Tutte le Parziali Generalizzate (tonico-cloniche) Assenze Parziali tonico-clonico Generalizzate (tonico-cloniche) Tutte le forme

15 CENNI STORICI ante-1857 Folklore (epilessia: prendere possesso; malattia sacra) 1857 Bromuri 1912 Fenobarbitale 1938 Fenitoina 1951 Etosuccimide Anni 60 /70 Anni 90 Carbamazepina, Benzodiazepine, Valproato Nuovi antiepilettici: Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Oxcarbazepina

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20 Strategie terapeutiche

21 Meccanismo d azione

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23 BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (1) GABA Glutammato

24 BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (2) Meccanismi neurochimici coinvolti: 1. attività sinaptica eccitatoria (neurotrasmissione glutammatergica)

25 BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (3) 2. attività sinaptica inibitoria (neurotrasmissione GABAergica)

26 Sistema glutammatergico e canali al Na + topiramatoo

27 MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: BLOCCO DEI CANALI DEL Na + VOLTAGGIO-DIPENDENTI E AL Ca+ Alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Ca+ e Na + Blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggiodipendenza

28 Sistema GABAergico Acido valproico + Acido valproico Etosuccimide Acido valproico

29 Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali

30 Effetto non lineare del dosaggio della fenitoina sulla concentrazione plasmatica Assorbimento lento Si lega proteine plasmatiche (80-90%) (salicilati, fenilbutazone, valproato) Metaboliti inattivi < 5% escreto immodificato T ½ 24 ore Sonnolenza e letargia

31 Fenitoina: correlazione non lineare e concentrazione plasmatica tossica

32 ALTRI FARMACI IDANTOINICI : Fosfenitoina: Profarmaco della fenitoina Per via intramuscolare, e.v. Mefetoina: Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia Gengivale, Effetti Gastrointestinali Maggiore incidenza di gravi reazioni ematologiche ed epatite

33 Fenitoina induce P-450 Antibiotico Anticoagulante Antiulcera Antibatterico Antitubercolare

34 Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali

35 CARBAMAZEPINA CYP3A4 carbamazepina contraccettivi orali benzodiazepine antidepressivi antibiotici fenitoina Antiulcera Bloccante Ca+ Antibiotico Antitubercolare Analgesico corticosteroidi warfarin Metabolita 10,11-epossido: discrasie ematiche (leucopenia, anemia aplastica), tossicità epatica

36 Effetti collaterali della carbamazepina e dell oxcarbazepina

37 ACIDO VALPROICO (VP) Introdotto nel 1978 in USA Chimica: agisce in forma ionizzata Meccanismi d azione: 1. Potenziamento GAD 2. Inibizione GABA-T 3. Inibizione GAT-1 4. Blocco Canali del Ca+ e del Na+ 5. Attivazione canali del K+

38 Acido Valproico Farmacocinetica Assorbimento rapido 90% legame proteine plasmatiche Metabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450 Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3% Effetti collaterali Trombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento), teratogenesi, danno epatico Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide

39 Effetti collaterali dell acido valproico

40 EFFETTO DI ALCUNI FARMACI ANTIEPILETTICI SULLE SCARICHE NEURONALI RIPETITIVE

41 Etosuccimide Farmacocinetica Assorbimento rapido Non si lega a proteine plasmatiche 75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P % escreto immodificato Effetti collaterali Può esacerbare altre forme di epilessia Nausea e vomito Sedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia

42 MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: BLOCCO DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI E AL Ca+ Alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Ca+ Blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggiodipendenza

43 Barbiturici

44 MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA GABA

45 Fenobarbital e primidone Farmacocinetica Assorbimento rapido 75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P % escreto immodificato Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital Effetti collaterali Sedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo

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47 NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA E FARMACI ANTIEPILETTICI Bromuri Benzodiazepine Topiramato Barbiturici Acido Valproico aumentano le correnti mediate dal GABA A R perché il bromo permea meglio del cloro attraverso di esso aumentano l affinità del GABA per il GABA A R azione simile alle BZD, ma non bloccata dal flumazenil aumentano il tempo medio di apertura del GABA A R stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi

48 Durata d azione dei barbiturici

49 Effetti collaterali dei barbiturici

50 RAPPORTO FRA DOSE LETALE E DOSE EFFICACE

51 Meccanismo nuovi farmaci antiepilettici (terapia aggiuntiva) riduzione del campo visivo, Ca+L channel Na+, GABA, NMDA Na+, Ca+, GABA tossicità epatica e midolo osseo anemia, Leviracetam (SV2A) Zonisamide (Na+, Ca+)

52 PRINCIPALI MECCANISMI D AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI

53 Vantaggi terapeutici Svantaggi terapeutici

54 PROBLEMI SPECIFICI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA 1.RESISTENZA 2.TERAPIA ANTICONVULSIVA IN GRAVIDANZA

55 Farmaco o classe di farmaci Effetti avversi a livello del feto Percentuale di rischio di teratogenicità Acido Valproico Spina bifida, difetti del SNC, microcefalia, difetti cardiaci Fenitoina Sindrome fetale da idantoine: arco nasale basso, strabismo, orecchie basse, bocca larga, fontanelle grandi, anormalità scheletriche, microcefalia e ritardo mentale, neuroblastoma, difetti cardiaci, labbro leporino Benzodiazepine Labiopalatoschisi (primo trimestre). Apnea, ipotonia, ipotermia, sindrome da astinenza neonatale con segni e sintomi di eccitabilità neuromuscolare (in prossimità del parto). Carbamazepina Aumento del rischio di anomalie a carico del tubo neurale 1-2% di spina bifida 5-10% 1%

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