Lipidi. Filomena Fezza 2018/19

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1 Lipidi

2 LIPIDI Componenti cellulari insolubili in acqua (idrofobici) Riserva energetica (uomo di 70 kg: kcal trigliceridi, kcal proteine, 600 kcal glicogeno e 40 kcal glucosio) Protezione termica Protezione meccanica (tessuto adiposo) Funzione strutturale (membrane) Funzioni regolatorie (ormoni steroidei, prostaglandine) 2

3 glicerolo glicerolo sfingosina sfingosina lipidi neutri lipidi polari gliceridi steroidi fosfolipidi glicolipidi monogliceridi digliceridi trigliceridi glicerofosfolipidi sfingolipidi acido grasso acido grasso acido grasso acido grasso acido grasso fosfato base acido grasso fosfato base acido grasso zucchero 3

4 Possono essere classificati in: semplici (ad es. trigliceridi) negli alimenti e nel tessuto adiposo complessi (ad es. fosfolipidi): nelle strutture cellulari e nel plasma 4

5 Acidi Grassi Sono acidi carbossilici con lunghe catene idrocarburiche di C Possono essere saturi ed insaturi Insaturi: non coniugati con configurazione cis (o Z) Contengono un numero pari di atomi di carbonio Non sono ramificati 5

6 Gruppo carbossilico ACIDI GRASSI Catena idrocarburica numero di atomi di carbonio presenza o meno di doppi legami (insaturi) numero e posizione dei doppi legami 6

7 Nomenclatura -nomi comuni - numero di atomi di C, numero di doppi legami e posizione del primo doppio legame a partire dal metile terminale (noppure ) (16 : 0) N atomi di carbonio N di doppi legami 7

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9 acido grasso serie nomenclatura fonte alimentare prevalente palmitico saturo 16:0 grassi animali oleico -9 18:1 ( -9) oli vegetali linoleico -6 18:2 ( -6) oli vegetali a-linolenico -3 18:3 ( -3) oli vegetali eicosapentaenoico -3 20:5 ( -3) olio di pesce 9

10 Acidi grassi TRANS I grassi non saturi naturali si trovano normalmente nella forma cis. Una piccola quantità di grassi trans è però presente nel cibo poiché si forma nello stomaco dei ruminanti a causa dell'azione di determinati batteri. Perché fanno male: La geometria lineare degli acidi trans: 1) rende più rigide le membrane cellulari. Alcuni studi mostrano che la percentuale di grassi trans nelle membrane di cellule umane arriva fino al 20%. 2) Consente una maggiore densità anche a 37 C, facilitando la formazione di complessi solidi che possono alterare il lume dei vasi. 3) Una variazione della geometria degli acidi grassi essenziali blocca l'enzima in grado di sintetizzare le prostaglandine, leucotrieni ed eicosanoidi. Ecco perché non solo un'assunzione insufficiente di acidi grassi insaturi, ma anche un'assunzione eccessiva di trans può provocare malattie croniche o degenerative. 10

11 Il processo di raffinazione degli oli vegetali, a causa delle alte temperature di certi processi, può introdurre una percentuale di grassi trans. Le temperature ottenute nei processi di raffinazione si ottengono facilmente anche friggendo per qualche decina di minuti un olio vegetale. Ecco perché i fritti a partire da oli vegetali ricchi di grassi polinsaturi sono comunque dannosi. Ecco alcuni dati medi: Burro, latte, carne: 4% dei grassi presenti Margarina: 15-50% Oli vegetali raffinati: 2-7% Dolci di pasticceria con grassi vegetali idrogenati: 30-60% Oli parzialmente idrogenati usati nei fast food: 15% Patate fritte (fast food): 45% 11

12 ACIDI GRASSI ESSENZIALI Acido linoleico (famiglia degli ω-6) Acido linolenico (famiglia degli ω-3) devono essere necessariamente introdotti con la dieta poiché non possono essere sintetizzati dal nostro organismo Importanti in quanto precursori delle prostaglandine e dei leucotrieni mediatori di numerose risposte cellulari 12

13 TRIGLICERIDI (triacilgliceroli) 3 molecole di acidi grassi esterificate a 1 glicerolo trigliceridi semplici e misti Grassi propriamente detti: solidi Oli: liquidi a temperatura ambiente Il punto di fusione dipende dalla natura degli acidi grassi L insaturazione rende l acido grasso più soggetto ad alterazione (ossidazione), se soggetto a luce, ossigeno (aria) e calore. 13

14 Semplici: tre acidi grassi uguali Misti: acidi grassi diversi tristearina 1-palmitoil-2-stearoil-3-oleoil-glicerolo 14

15 FOSFOGLICERIDI o FOSFOLIPIDI con teste polari e code non polari componenti delle membrane biologiche 15

16 R 1 R 2 R 1 e R 2 C 16 ; C 18 saturo C 16 ; C 18 insaturo X Formula - O idrogeno -H Etanolammina -CH 2 CH 2 NH + 3 Colina -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) + 3 Serina -CH 2 CH(NH 3+ )COO - Mio-Inositolo zucchero Glicerolo -CH 2 CH(OH)CH 2 OH 16

17 COLESTEROLO dieta da acetil-coa nel fegato Stretta relazione fra quantità di colesterolo assunta e colesterolo sintetizzato livello costante Dal fegato ai tessuti -> lipoproteina LDL Dai tessuti al fegato -> lipoproteina HDL 17

18 Membrane biologiche Vitamina D a livello della pelle Ormoni steroidei (progesterone, estrogeni, androgeni, (nelle gonadi), cortisolo e aldosterone (nella corticale del surrene) Sali biliari: sintetizzati nel fegato (solubilizzano i grassi assunti con la dieta e li rendono attaccabili dagli enzimi digestivi) I sali biliari sono anche la via di eliminazione del colesterolo che, a differenza di tutti gli altri composti non viene degradato a CO 2 ma viene eliminato con una struttura quasi intatta e ancora fisiologicamente importante. 18

19 I GRASSI ALIMENTARI IN RAPPORTO ALLA SALUTE Grassi influenzano sviluppo di malattie cardiovascolari: Ac. grassi saturi aumentano colesterolo ematico I più aterogenici sono: palmitico (C16:0) miristico (C14:0) laurico (C12:0) stearico (C18:0) Ac. grassi polinsaturi lo fanno abbassare -6 (linoleico, arachidonico) abbassano colesterolemia -3 (linolenico, eicosapentenoico, docosaesaenoico) abbassano trigliceridi plasmatici (Il rapporto ottimale tra gli omega-6 e gli omega-3 dovrebbe essere di 4:1, secondo quanto stimato dai LARN; Insaturi trans aumentano LDL-colesterolo riducono HDL-colesterolo 19

20 METABOLISMO DEI LIPIDI Grassi introdotti con la dieta emulsionati nell'intestino tenue assorbiti da cellule che rivestono l'intestino trasportati ai tessuti che li metabolizzano Lipidi di riserva in tessuti specializzati (adiposo) mobilizzati sotto l'azione di ormoni ac. grassi liberati -> cuore, muscolo, etc. glicerolo ossidato nella via glicolitica Lipidi sintetizzati in un organo ed esportati in un altro organo BETA-OSSIDAZIONE necessariamente aerobica 20

21 LIPIDI PLASMATICI ACIDI GRASSI LIBERI (sempre legati all albumina) LIPOPROTEINE PLASMATICHE (classificate in base alla densità) chilomicroni trasferiscono i trigliceridi dal canale alimentare al fegato; VLDL (very low density lipoprotein) trasportano trigliceridi endogeni dal fegato ai tessuti periferici; LDL (low density lipoprotein) trasportano colesterolo dal fegato ai tessuti (captato per endocitosi da specifici recettori); HDL (high density lipoprotein) trasporto di colesterolo dai tessuti al fegato Un alto rapporto LDL/HDL è un indicatore di rischio per danni cardiaci. 21

22 LIPOGENESI (sintesi dei trigliceridi) A partire da glicerolo 3-fosfato e acil-coa -da diidrossiacetonefosfato (glicerolo-3-fosfato deidrogenasi) -da glicerolo (glicerolo chinasi) gruppo acile viene trasferito sul glicerolo 3-P dalla triacilglicerolosintetasi (reticolo endoplasmatico) Alcuni intermedi prodotti in questo processo vengono utilizzati come precursori per alcune classi di fosfolipidi. Enzima lipoproteina lipasi dei vari distretti tissutali regola il processo. DIGIUNO: attività dell enzima del tessuto adiposo aumenta attività dell enzima del tessuto muscolare 22

23 Stimolata dall insulina nel tessuto adiposo: 1) Favorisce la permeazione al glucosio e quindi aumento della sintesi del glicerolo 3-fosfato; 2) Determina una maggiore captazione degli acidi grassi favorendo la sintesi della lipoproteina lipasi (facilitando il rilascio degli acidi grassi dalle VLDL); 3) stimola la biosintesi degli acidi grassi; 4) inibisce l attività della lipasi adipolitica riducendo il contenuto di camp. 23

24 LIPOLISI Bilancio energetico negativo (condizioni di semidigiuno, digiuno, ecc) Esercizio muscolare prolungato e di moderata intensità Durante l esercizio fisico si ha un aumento dell adrenalina, che incrementa la liberazione di acidi grassi nel plasma favorendone il consumo a livello muscolare. Mobilizzati sotto l'azione di specifici ormoni: Adrenalina Noradrenalina Ormoni tiroidei Glucagone attivatori ACTH, GH e TSH Leptina Insulina Corpi chetonici Lattato inibitori 24

25 Enzima: lipasi adipolitica o lipasi ormone-sensibile acidi grassi liberi glicerolo circolano legati all albumina e utilizzati dai tessuti periferici rimosso dal sangue ad opera del fegato gluconeogenesi o via glicolitica 25

26 Sistema nervoso simpatico a-adrenergici b-adrenergici - + stato di riposo esercizio fisico 26

27 Esercizio moderato: primi minuti ho > captazione muscolare [ac. grassi] plasmatici diminuisce. Poi aumenta progressivamente in seguito all attivazione della lipolisi. Esercizio intenso (VO 2 max > 80%): [ac. grassi] plasmatici perché lipolisi assetto ormonale fibre muscolari > glicolisi > lattato in circolo CIRCOLO: [albumina], ac.grassi/albumina, flusso ematico Esercizio moderato costante aumenta aumenta > grassi liberi 27

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29 MUSCOLO: Catabolismo degli acidi grassi trigliceridi adiposo ac. grassi trigliceridi muscolari trigliceridi/vldl e chilomicroni lipasi lipoproteica (parete endoteliale dei fibre di tipo I > tipo II > tipo IIb soggetto allenato ha > TG intramuscolo capillari). Attivata da esercizio. ACIDI GRASSI 1) diffusione passiva 2) Fatty Acid Binding Proteins Acido grasso + coenzima A (CoA) + ATP ---> Acil-CoA + AMP + PPi 29

30 b-ossidazione Carnitina 30

31 CARNITINA E un amminoacido modificato non essenziale. I precursori sono l'amminoacido lisina che fornisce lo scheletro carbonioso e l'adenosilmetionina che fornisce i gruppi metilici. Il miocardio ha un contenuto di carnitina (1.5 mmol/g tessuto fresco) 2 volte superiore a quello epatico e 30 volte superiore a quello ematico. 31

32 FEGATO E RENI SANGUE ALTRI TESSUTI proteina metilata proteina metilata e-n-trimetilisina e-n-trimetilisina deossicarnitina deossicarnitina deossicarnitina carnitina carnitina carnitina

33 nutriente essenziale condizionato perché diventa essenziale in particolari condizioni (se non presente nell alimentazione dà tipiche sintomatologie da carenza). cuore, muscolo, reni, fegato e testicoli Tutti i tessuti sono in grado di formare la deossicarnitina ma solo il fegato ed i reni sono capaci di trasformare la deossicarnitina in carnitina. Quindi il fegato cattura la deossicarnitina dal sangue per riversarvi carnitna che assieme a quella assunta con gli alimenti viene captata dagli altri tessuti.

34 Il trasporto della carnitina nel miocardio è inibito dalla tossina difterica e in altre miopatie. Un'anomalia nel trasporto di carnitina può indurre steatosi miocardica, gli acidi grassi non potendo reagire con la carnitina reagiscono con il glicerolo-3-fosfato formando trigliceridi che si accumulano provocando steatosi. Ruolo fondamentale della carnitina (oltre a quello di trasportare gli acidi grassi nei mitocondri) è di "tamponare" l'eccesso di gruppi acetilici che si formano durante l'esercizio (quando la formazione di acetil-coa eccede la velocità del ciclo di Krebs) Per esercizi con intensità al di sotto del 30% della VO 2 max l'acetilcarnitina non si forma. 34

35 b-ossidazione rimozione di idrogeni (legati ad una molecola di FAD) addizione di una molecola di acqua rimozione di idrogeni (legati ad una molecola di NAD) tiolasi scinde l'acido grasso, liberando acetil-coa + acil-coa accorciato di due atomi di carbonio, che ricomincia il ciclo. 35

36 Questo schema metabolico viene seguito da quasi tutti gli acidi grassi esistenti in natura, fatta eccezione per gli acidi grassi con un numero dispari di atomi di carbonio e per i cosiddetti acidi grassi insaturi (che hanno doppi legami). La principale limitazione nell utilizzazione dei grassi è la velocità di sintesi dell ATP. Questa limitazione implica che l ossidazione dei grassi può fornire ATP ad una velocità sufficiente per mantenere esercizi ad un intensità pari al circa il 60% VO 2 max. 36

37 RESA ENERGETICA Attivazione dell acido palmitico cicli di b-ossidazione 7 FADH 2 (x 1,5 ATP) 7 NADH + H + (x 2,5 ATP) 28 8 acetil~scoa (Ciclo di Krebs) 8 x 10 ATP 80 TOTALE ATP PRODOTTO

38 CORPI CHETONICI Si formano nel fegato quando l acetil-coa è in eccesso. Diabete, digiuno prolungato, diete ipoglucidiche. Alcuni intermedi del ciclo di Krebs utilizzati per sintetizzare glucosio. Acetil-CoA condensa in: acido acetoacetico, acido b-idrossibutirrico, acetone muscolo scheletrico cuore corteccia surrenale cervello per soddisfare la richiesta energetica di questi tessuti eliminato con la respirazione 38

39 Se la produzione è molto elevata, l'accumulo di corpi chetonici nel sangue (chetosi) porta ad una drastica diminuzione del ph, generando la condizione nota con il nome di acidosi che può portare al coma e alla morte. 39

40 BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI Nel fegato, tessuto adiposo e ghiandola mammaria. Enzimi diversi da quelli della b-ossidazione. Avviene nel citoplasma anziché nel mitocondrio. Si parte da acetil-coa, mediante un complesso, costituito dalla proteina trasportatrice di acili e da 6 enzimi, che prende il nome di acido grasso sintetasi. 40

41 prima addizione di idrogeni (forniti dal NADPH, che si trasforma in NADP); rimozione di una molecola di acqua; seconda addizione di idrogeni (sempre forniti dal NADPH) reazioni successive inseriranno i doppi legami per creare gli acidi grassi insaturi. Da questi poi si procede per sintetizzare tutte le altri classi di lipidi. 41

42 Regolazione reciproca della b-ossidazione e della biosintesi degli acidi grassi Regolazione a lungo termine: cambiamenti in [enzimi] contenuto epatico degli enzimi (hanno una breve emivita) è regolato da attività fisica e da condizioni nutrizionali. Digiuno o attività fisica: i livelli ormonali portano ad un aumento graduale degli enzimi coinvolti nell ossidazione dei grassi e una diminuzione graduale degli enzimi coinvolti nella biosintesi degli acidi grassi. Eccesso di glucidi: stimola la sintesi degli enzimi adibiti alla lipogenesi, favorendo la conversione dei glucidi in lipidi. L attività fisica regolare è, quindi, un arma importante nella lotta contro l obesità. Mentre un esercizio fisico sporadico non è in grado di indurre e mantenere la modificazione a lungo termine della concentrazione enzimatica che favorisce il consumo dei grassi rispetto alla loro produzione. 42

43 Regolazione a breve termine: L adrenalina, glucagone e l insulina, i tre ormoni implicati anche nella regolazione del metabolismo glucidico, iniziano la cascata di reazioni che portano alla fosforilazione/defosforilazione di enzimi specifici. Glucagone ed adrenalina (rilasciati in seguito alla diminuzione della glicemia) cellule del fegato tramite il camp attiva gli enzimi chiave per l ossidazione degli acidi grassi e sopprime la produzione di acidi grassi (inattivazione dell enzima acetil-coa carbossilasi) Insulina effetto opposto attiva gli enzimi chiave per la produzione degli acidi grassi 43

44 Disponibilità del substrato NADH e acetilcoa (inibiscono la b-ossidazione); Trasporto degli acidi grassi nei mitocondri ed esportazione dell acetil-coa dai mitocondri; Inibizione della carnitina aciltrasferasi I da parte del malonil-coa (il primo intermedio per la biosintesi degli acidi grassi); Quando il fegato dispone di molto glucosio e sta sintetizzando i trigliceridi dallo zucchero in eccesso rallenta la velocità di ossidazione degli acidi grassi. 44

45 Esercizio fisico leggero-moderato di breve durata: l energia viene ricavata in ugual misura dall ossidazione dei grassi e dei carboidrati. Esercizio fisico leggero-moderato protratto (un ora o più): i carboidrati iniziano a scarseggiare, si ha un graduale aumento dell ossidazione dei grassi. 45

46 Esercizi molto prolungati -circa l 80% dell energia totale deriva dall ossidazione dei grassi. -diminuzione del glucosio ematico e della conseguente secrezione di glucagone. -concentrazioni ematiche di adrenalina e cortisolo aumentano e stimolano l utilizzazione dei lipidi. Nel muscolo a lavoro la captazione di acidi grassi aumenta durante un esercizio continuo e moderato. La lipolisi viene stimolata dall esercizio, ma questo processo è graduale, inoltre non si interrompe subito dopo la fine dell esercizio. 46

47 Glicogeno muscolare (in bianco) Ac.grassi plasmatici (in nero) 7% 26% 8% TG muscolari (in rosso) Glucosio plasmatico (in grigio) Sono necessari glucidi perché forniscono intermedi ciclo di Krebs (ossalacetato, a-chetoglutarato). Quando c è deplezione di glicogeno c è fatica muscolare anche se ci sono ac. grassi a sufficienza. 47

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49 Allenamento di resistenza e metabolismo lipidico Aumento della densità capillare Migliora ossigenazione e distribuzione di substrati al muscolo. Densità mitocondriale capacità ossidativa è raddoppiata rispetto ai sedentari (> b-ossidazione e catena di trasporto degli elettroni), attività lipoproteina lipasi è stimolata -> migliore captazione VLDL da parte del muscolo. Anche le riserve intramuscolari di trigliceridi sono maggiori. Aumento del numero dei recettori b-adrenergici nel tessuto adiposo aumenta la sensibilità dei processi lipolitici all azione ormonale. Bassi livelli di insulina e lattato promuovono ulteriormente la lipolisi. Utilizzazione più rapida dei trigliceridi intramuscolari promuovendo l ossidazione dei grassi risparmia le riserve glucidiche e i lipidi vengono utilizzati con la massima efficienza. 49