Gravidanza e trapianto renale

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1 2/ 2005 RIASSUNTO Dopo il primo successo, riportato oltre 40 anni fa, di una gravidanza, in una donna trapiantata con il rene della sorella omozigote, senza quindi terapia immunodepressiva, il sogno di una gravidanza in una trapiantata di rene è diventato realtà, e, ad oggi, sono segnalate circa gravidanze in donne trapiantate. Quasi il 35% delle gravidanze non progredisce oltre il primo trimestre, ma in quelle che lo superano il successo è stato osservato in oltre il 90% dei casi. In questa rassegna sono analizzate, da un lato, le conseguenze che la gravidanza può avere sull andamento del rene e sulla morbilità materna (modificazioni emodinamiche, problemi immunologici, ipertensione e pre-eclampsia, infezioni delle vie urinarie ed eventuale interferenza negativa sulla funzionale renale a lungo termine) e dall altro l influenza del rene trapiantato sulla gravidanza e sul feto (mortalità perinatale, prematurità, ritardo di crescita, ridotto peso alla nascita, malformazioni e handicap, problemi immunologici a breve e lungo termine). Viene inoltre discusso il ruolo dei farmaci immunodepressori usati per il trapianto di rene. Una gravidanza può avere un andamento favorevole se vengono rispettate alcune linee-guida: buona funzione renale preconcezionale, assenza di ipertensione, intervallo trapianto-concepimento di almeno due anni. In sintesi le pazienti in età fertile che hanno ricevuto un trapianto di rene debbono ricevere un adeguato consiglio preconcezionale relativo alle possibilità e ai rischi di una gravidanza. Piero Stratta 1 Gianfranca Cabiddu 2 1 Direttore Cattedra di Nefrologia, Università del Piemonte Orientale SCDU Nefrologia e Trapianto Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità, Novara 2 Dirigente Medico Divisione di Nefrologia Dialisi e Trapianto Azienda Ospedaliera G. Brotzu, Cagliari Gruppo di Studio Rene e Gravidanza della SIN Parole chiave Gravidanza, trapianto renale, andamento fetale. Pregnancy and kidney transplantation SUMMARY Since the first successful case of a pregnancy reported 40 years ago in a woman receiving a kidney transplant from her identical twin sister who did not receive immunosuppressive medications, the dream of a pregnancy in a renal recipient has became reality and now more than 15,000 pregnancies in 12,000 transplanted women have been reported. Approximately 35% of pregnancies do not progress beyond the first trimester, but the success rate is more than 90% after the first trimester. In this review, different aspects of this topic are discussed: the consequences of pregnancy on renal grafts and maternal morbidity (hemodynamic changes, immunological problems, hypertension/pre-eclampsia, urinary tract infections, and renal damage progression) and the influence of renal graft on pregnancy (perinatal mortality, prematurity, intrauterine growth retardation, low birth weight, malformations, handicaps and immunological problems) and the role of drugs used for renal transplants. A pregnancy can have successful outcome if preconceptional graft function is good, if hypertension is absent and if the interval from grafting is at least 2 years. In conclusion, women of childbearing age who have had renal transplantation should counselled before conception about possibility and risks of pregnancy. Key words Pregnancy, kidney transplantation, fetal outcome. 53

2 Introduzione L uremia nella donna è spesso accompagnata da alterazioni della fertilità con ritorno nella maggioranza dei casi, dopo un trapianto di rene favorevole, ad un normale ciclo ovulatorio in un periodo variabile da 1 a 20 mesi, con la possibilità perciò di iniziare una gravidanza. La prima esperienza in questo senso risale al 1958 quando venne riportata da Murray 1 la prima gravidanza in una donna trapiantata dalla sorella omozigote, in assenza pertanto di terapia immunodepressiva: successivamente fu descritta solo una gravidanza da una donna che riceveva immunodepressori nel , tuttavia il sogno di condurre a termine una gravidanza dopo un trapianto iniziava a diventare realtà 3. Che cosa è cambiato oggi dal pessimistico editoriale di Lancet del 1975 che sottolineava come: Children of women with renal disease used to be born dangerously or not at all, not at all if their doctors had their way 4, tanto che recentemente è stato calcolato che siano circa le gravidanze in donne con trapianto renale 5? È cambiato ad esempio che, all inizio del terzo millennio, tutte le donne in età fertile, che hanno ricevuto un trapianto di rene, dovrebbero essere consigliate per una decisione consapevole, prima del concepimento, sulle possibilità e i rischi di una gravidanza, con una attenta valutazione di tutti gli aspetti di questo evento, considerando entrambi i lati della medaglia e cioè, l influenza che la gravidanza può avere sulla funzione e sopravvivenza del trapianto e sulla morbilità materna e viceversa, il ruolo che il trapianto può avere sull esito della gravidanza e sull andamento fetale a breve e lungo termine 3. Influenza della gravidanza sulla funzione e sopravvivenza del trapianto e sulla morbilità materna La gravidanza può provocare problemi immunologici, avviare sul rene un danno non immunologico da aumento della filtrazione, favorire l urostasi e l infezione urinaria e la comparsa di ipertensione arteriosa. 1. Rigetto acuto. L ipotesi della gravidanza come stato di tolleranza immunologica è in linea con diversi studi controllati che dimostrano una incidenza di rigetti acuti non superiori all atteso anche se alcuni dati riportano frequenze superiori dal momento del concepimento fino a tre mesi dopo il parto: esiste tuttavia un consenso comune che questo rischio non sia superiore all usuale, se la gravidanza è affrontata in stato di quiescienza immunologica con terapia immunodepressiva ben stabilizzata, e senza modificarne le dosi, con l avvertenza di incrementare la posologia di steroidi, anche a boli, nell immediato post-partum 3. 54

3 2. Prognosi renale a distanza. La maggior parte degli studi 6,7 non evidenzia differenze della prognosi renale a lungo termine nel confronto tra trapiantate senza e con gravidanza, neppure con gravidanze ripetute 8 e solo uno studio controllato a lungo termine segnala una sopravvivenza renale significativamente inferiore a 10 anni nelle pazienti trapiantate con gravidanza (rispettivamente 69% e 100% 3 ). Le evidenze disponibili suggeriscono che per l andamento della gravidanza siano di particolare importanza i livelli di Crs al concepimento e l intervallo trapianto-gravidanza. I risultati migliori sono riportati con Crs < 1,5 mg% e con intervallo trapianto-gravidanza di almeno due anni in donne in terapia con steroidi e azatioprina (ancora migliore sembrerebbe la prognosi con Crs < 1,4mg/dl e intervallo trapianto-gravidanza di 5 anni) 9. Altri fattori di rischio per l andamento del rene sono rappresentati dall ipertensione arteriosa, dalla proteinuria > 1 g e dalla dilatazione delle vie escretrici Altre complicanze materne. La comparsa/aggravamento dell ipertensione è riportata nel 30-40%, una pre-eclampsia sovrapposta nel 20-30%, ma va tenuto presente che in queste valutazioni sono comprese anche casistiche non recenti, con una frequenza maggiore nelle pazienti trattate con CyA; le infezioni delle vie urinarie in toto sono riportate fino al 40%, ma quelle sintomatiche dai dati raccolti dal gruppo di studio Rene e Gravidanza della SIN risultano del 4,2%. Influenza del trapianto sulla gravidanza e sull andamento fetale a breve e lungo termine Un esito favorevole (nascita di un bambino vivo) è riportata nel 66% dei casi, ed in oltre il 90% delle gravidanze che hanno superato il primo trimestre. Una interruzione della gravidanza è riportata mediamente nel 34% (spontanea nel 14% e terapeutica nel 20%). Nel 50 % delle donne il parto è pre-termine. I principali problemi fetali sono: ritardo di crescita (20-30%), parto prematuro (40-50%), aumentata mortalità perinatale (8-10%), anomalie congenite (3-5%). La sintesi dei dati disponibili dimostra che, analogamente all andamento materno, anche per la prognosi fetale è importante la funzione renale al concepimento (sopravvivenza fetale del 96% e 75% rispettivamente nelle donne con Crs < e > 1,4 mg/dl), la proteinuria, l ipertensione, l intervallo trapianto-gravidanza e la situazione immunologica ben stabilizzata e con farmaci a dosaggio di mantenimento 3. Tuttavia la situazione del feto appare più complessa, in quanto anche ottimizzando i parametri indicati esiste un potenziale effetto negativo rappresentato dai farmaci immunodepressori che, attraversando la placenta, possono essere responsabili di prematurità, ritardo di crescita intrauterina, alterazioni del sistema immunitario, malformazioni e specifica tossicità organica 3. Certamente la conclusione 55

4 dai dati oggi disponibili 3 è che la maggioranza dei neonati esposti ha un decorso non complicato, tuttavia la possibile insorgenza di questi problemi non può essere esclusa in modo assoluto su tutti i nati da donne trapiantate, soprattutto ora che osservazioni a più lungo termine sembrano evidenziare talora la possibilità di deficit dello sviluppo e alterazioni immunologiche persistenti. È evidente che di questi rischi deve essere avvisata la paziente trapiantata che Informare che la gravidanza può avere un esito positivo (circa l 80-90%), con morbilità neonatale da parto pre-termine nel 50% dei casi circa; ricordare i possibili effetti negativi sul rene, e la possibilità di ridurre il rischio renale e fetale in base all adozione al concepimento dei criteri seguenti: Tabella I. Raccomandazioni pregravidanza Buone condizioni cliniche generali con stabilità immunologica ben funzionante da almeno 2 anni per il trapianto da donatore cadavere (un anno dopo trapianto da vivente) 2. Nessuna evidenza di rigetto 3. Funzione renale stabile con Crs < 1,5 mg/dl 4. Terapia immunosoppressiva a dosi contenute, ad esempio: a. prednisone < 15 mg die b. azathioprina < 2 mg die c. ciclosporina 2-4 mg die d. micofenolato e sirolimus sono controindicati e dovrebbero essere sospesi sei settimane prima del concepimento 5. Ipertensione assente o ben controllata (soltanto un farmaco) 6. Proteinuria assente o moderata (< 500mg/die) 7. Non dilatazione delle vie escretrici. intende affrontare una gravidanza, all atto del consiglio preconcezionale (tabella I). Consigli pratici Prima della gravidanza La trapiantata che vuole intraprendere una gravidanza, e che soddisfa i requisiti indicati nella tabella I, deve sospendere i farmaci potenzialmente teratogeni, quali gli ACE-inibitori e gli inibitori del recettore dell angiotensina. Il trattamento immunodepressivo, se comprende il micofenolato ed il sirolimus, deve essere rivalutato e questi farmaci sospesi circa sei settimane prima del concepimento. Gestione della gravidanza (tabella II) Durante la gravidanza la paziente deve essere sottoposta ad una stretta monitorizzazione clinico-laboratoristica con controlli nefrologici ed ostetrici. La gestione della gravidanza comprende: 56

5 a) Monitorizzazione della funzione renale e delle urine Una valutazione seriata della funzione renale è indispensabile fin dall inizio della gravidanza. È da tenere presente che anche nel trapianto è evidente il fisiologico incremento del filtrato glomerulare, che è tanto maggiore quanto più alto è il filtrato pre-gravidanza 7 : questo ritorna ai livelli valori precedenti la gravidanza a partire dal terzo trimestre. Una proteinuria compare o si incrementa a partire dal termine del secondo trimestre nel 40% dei casi. b) Controllo della pressione arteriosa È necessario effettuare uno stretto monitoraggio pressorio durante la gravidanza ed una ottimizzazione del suo trattamento. Come ricordato è stato dimostrato che l ipertensione arteriosa prima della gravidanza è un fattore di rischio per basso peso alla nascita, soprattutto in pazienti trattate con ciclosporina. Nel 3 trimestre la comparsa di ipertensione arteriosa e proteinuria, in precedenza assenti, può porre problemi di diagnosi differenziale tra una patologia renale sottostante (rigetto, recidiva glomerulonefritica, nefrite interstiziale) e la pre-eclampsia, che si può manifestare in circa il 30% dei casi. La diagnosi può, in questo contesto, essere difficoltosa e talora anche richiedere la biopsia renale. In questa situazione infatti l iperuricemia, utile marker di pre-eclampsia, può anche non Pre-trapianto Vaccinazione per la rosolia Tabella II. Monitoraggio e gestione della trapiantata in gravidanza 10,13,14. Pre-gravidanza Compatibilità Rh con il rene trapiantato Determinazione dei marker HBV, HCV, herpes simplex, CMV, toxoplasmosi e rosolia Sospendere gli ACE-inibitori e/o gli inibitori del recettore dell angiotensina Sospendere il micofenolato e il sirolimus Durante la gravidanza Mensilmente Creatininemia, clearance della creatinina, proteinuria delle 24 ore Emocromo, elettroliti Urinocultura, esame urina Livelli ematici di ciclosporina o tacrolimus Visita nefrologica ed ostetrica Esame ecografico renale ed ostetrico Trimestralmente IgG e IgM per CMV e toxoplasma Ultimo trimestre IgM per herpes simplex Sorveglianza fetale Stretto controllo pressorio 57

6 essere utile per le possibili interferenze farmacologiche (ciclosporina e tacrolimus). L acido acetilsalicilico a basse dosi dalla 16 a settimana può essere utilizzato come trattamento preventivo. Dai dati delle ultime metanalisi è emerso che la profilassi con 100 mg/die di ASA è indicata nelle donne ad alto rischio di pre-eclampsia precoce e di ritardo di crescita fetale 11. c) Diagnosi precoce di rigetto L incidenza di rigetto acuto in gravidanza, come già ricordato, non è superiore a quella attesa nelle trapiantate non in gravidanza: tuttavia una sua comparsa richiede una diagnostica tempestiva e necessita anche della biopsia renale per le problematiche differenziali, come sopra segnalato. Rappresentano fattori di rischio per il rigetto acuto gli elevati livelli di creatininemia al concepimento ed eventuali modificazioni dei livelli di immundepressori. d) Terapia immunosoppressiva: raccomandazioni La terapia immunosoppressiva basata in linea generale su ciclosporina o tacrolimus, steroidi e azatioprina deve essere naturalmente continuata durante tutta la gravidanza e generalmente mantenuta alle dosi pre-gravidanza 3. È da considerare che il migliore andamento è associato con le più basse dosi di steroidi o con la loro assenza, e che le dosi di CyA debbono essere modificate in base ai livelli ematici (tabella I). Per quest ultimo farmaco infatti durante la gravidanza ci può essere una riduzione dei livelli plasmatici dovuta sia ai cambiamenti nel volume di distribuzione, sia ad un aumentato metabolismo del farmaco 12 ed è pertanto necessario adeguarne i dosaggi. È buona norma non effettuare conversioni, durante la gravidanza o nei primi tre mesi del post-partum, Sandimmun-Neoral o CyA-Tacrolimus a causa della differente biodisponibilità, al fine di non correre rischi di sottodosaggio farmacologico e quindi di rigetto. e) Controllo della anemia L anemia può rappresentare un rischio fetale aggiuntivo: la World Health Organization definisce anemia in gravidanza una Hb = 11 g/dl, anche se molti clinici indicano come limite una Hb = 10 g/dl. In caso di necessità può essere utilizzata l eritropoietina, dopo che il deficit di ferro è stato corretto: il suo utilizzo in gravidanza, alla luce dei dati attualmente disponibili 12, sembra essere non solo efficace, ma anche sicuro. f) Monitoraggio delle infezioni Le trapiantate in gravidanza hanno un aumentato rischio di infezioni, e queste rappresentano, come l anemia, un fattore ulteriore di rischio fetale che si aggiunge a quello del trattamento immunodepressivo. 58

7 La gestione dei problemi delle pazienti con insufficienza renale evolutiva in età fertile deve essere avviata già ben prima della fase della terapia sostitutiva. È il caso ad esempio della siero-negatività per la rosolia, che deve essere affrontata con vaccinazione prima del trapianto, in quanto dopo il trapianto l uso dei vaccini è controindicato 12, a causa dei movimenti immunitari che può indurre. Dal punto di vista del monitoraggio delle possibili complicanze infettive è indispensabile il controllo, ogni 3 mesi, della sierologia (IgG/IgM) per cytomegalovirus (CMV), e per il toxoplasma; nell ultimo trimestre poi è raccomandata la determinazione della sierologia per herpes simplex. Per quanto riguarda l infezione da CMV se l intervallo trapianto-gravidanza è superiore ai 2 anni, il periodo di maggiore rischio per l infezione dovrebbe essere trascorso. Nelle donne con infezione primaria o riattivazione intra-gravidica da CMV, l infezione può essere trasmessa al feto nel 20-40% dei casi, con serie complicanze nel 10% dei neonati infetti, quali: morte perinatale, microcefalia, sordità, ritardo mentale. Non è stata dimostrata l efficacia del ganciclovir o delle globuline iperimmuni per prevenire le patologie fetali. Dosi doppie a quelle utilizzate in clinica risultano dannose per il feto in modelli animali 14. Per quanto riguarda l infezione da toxoplasma, dal momento che una infezione congenita è dimostrata occasionalmente anche in caso di riattivazione intra-gravidica della toxoplasmosi in pazienti immunodepresse è stato suggerito di trattare con sulfadiazina e pirimetamina o spiromicina non solo l infezione primaria, ma anche l aumento del titolo anticorpale nelle pazienti trapiantate, sia pure in assenza di malattia. L infezione primaria da toxoplasma comporta una infezione fetale nel 25-65% 14. L infezione primaria o la riattivazione dell herpes durante la gravidanza comporta il rischio di trasmissione fetale verticale intra-partum, se l infezione si manifesta o persiste durante il 3 trimestre. Se si ha una cultura cervicale positiva per herpes simplex prima del parto è indicato il parto cesareo al fine di ridurre il rischio di herpes neonatale. L acyclovir può essere usato in gravidanza, ma quando l infezione si manifesta prima della 20 a settimana di gestazione è descritto un aumentato rischio di aborto. Tra le altre forme infettive si ricorda soprattutto il rischio di infezioni urinarie e pielonefriti acute. Pertanto è necessario effettuare mensilmente l urinocoltura e trattare anche le batteriurie asintomatiche 14. Gestione del parto Raccomandazioni. L obiettivo è l espletamento del parto per vie naturali, anche se il ricorso al taglio cesareo è elevato per problemi ostetrici. Nel 50% dei casi il parto è pre-termine (< 37 settimane) sia per ragioni ostetriche, sia per la rottura prematura delle membrane correlata verosimilmente alla protratta terapia steroidea. 59

8 Periodo perinatale. Si consiglia di intensificare la terapia steroidea nel peri-partum e peri-abortum per evitare il rischio di rigetto. Allattamento. Evitare l allattamento materno in quanto è stato dimostrato il passaggio dei farmaci nel latte. Monitoraggio neonatale. Affidare il neonato al controllo del neonatologo. I principali problemi neonatali sono: il ritardo di crescita (< 2500g) e la prematurità (< 37 settimane) nel 50% dei casi 10,14. BIBLIOGRAFIA 1. Murray JE, Reid DE, Harrison JH, Merril JP. Successful pregnancies after human renal transplantation. N Engl J Med 1963; 15: Board JA, Lee HM, Draper DA, Hume DM. Pregnancy following kidney homotransplantation from a non-twin. Report of a case with concurrent administration of azathioprine and prednisone. Obstet Gynecol 1967; 29: Stratta P, Canavese C, Giacchino F, Mesiano P, Quaglia M, Rossetti M. Pregnancy in kidney transplantation: satisfactory outcomes and harsh realities. J Nephrol 2003; 16: Editorial. Pregnancy and renal disease. Lancet 1975; 25: Davison JM. Comunicazione personale. 17th Congress of International Society of Nephrology. Berlin, June First MR, Combs CA, Weiskittel P, Miodovnik M. Lack of effect of pregnancy on renal allograft survival or function. Transplantation 1995; 59: Sturgiss SN, Davison JM. Effect of pregnancy on the long-term of renal allograft: an update. Am J Kidney Dis 1995; 26: Miranda CTBC, Melaragno C, Camara NO, Pacheco-Silva A, Medina-Pestana PJO. Adverse effects of pregnancy on renal allograft function. Transplant Proc 2002; 34: Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Philips LZ, McGrory CH, Coscia LA. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl 2000: EBPG Expert Group on renal transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Pregnancy in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (suppl 4): S Leitich H, Egarter C, Husslein P, Kaider A, Schemper MA. A meta-analysis of low dose aspirin for the prevention of intrauterin growth retardation. Br J Obstet Gynecol 1997; 104: Hou S. Pregnancy in renal transplant recipients. Adv Ren Replace Ther 2003; 10: Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1999; 33: Linee Guida della Società Italiana di Nefrologia. Rene e Gravidanza. 60