IL CARCINOMA DELLO STOMACO

Transcript

1 ASCO 2006 Annual Meeting Atlanta, 2-6 giugno 2006 IL CARCINOMA DELLO STOMACO Alfredo Falcone Stefano, la chirurgia del carcinoma gastrico da sempre è un argomento assai dibattuto; i giapponesi ci insegnano l importanza prognostica di un corretto approccio chirurgico nei pazienti con tumore gastrico. Qual è, secondo te, la percezione del problema nel resto del mondo? Stefano Cascinu Un analisi condotta dai chirurghi canadesi ha dimostrato che nel mondo occidentale, all inizio del ventunesimo secolo, la chirurgia del carcinoma gastrico è ancora un problema 1. Infatti meno del 10% dei chirurghi che ha partecipato allo studio si riteneva sicuro e consapevole del tipo di intervento che stava per eseguire, sia sul tumore primitivo che sui linfonodi regionali. Questa è per certi versi una sorpresa, visto che il Canada è ritenuto un paese con una buona scuola chirurgica a livello formativo. Dal questionario utilizzato per lo studio si nota anche che appena il 18% dei chirurghi opera 5 o più casi l anno di carcinoma gastrico; questo gruppo ha una probabilità significativamente maggiore rispetto al totale degli intervistati di eseguire una linfadenectomia adeguata (D2 p = 0.008). Il fatto che solo una minoranza dei chirurghi nel mondo occidentale effettui un intervento ottimale per un carcinoma gastrico può spiegare alcuni deludenti risultati ottenuti dalla chemioterapia adiuvante. Alberto Zaniboni Il paradosso di questo studio è che, a fronte dell inadeguatezza dei chirurghi, il 99% dei pazienti operati viene inviato all oncologo per una valutazione postoperatoria, nonostante i dubbi che ancora riguardano questo tipo di indicazione. Stefano Cascinu È come se si volesse sopperire agli esiti della chirurgia affidando il paziente all oncologo medico per le cure postoperatorie; sembra di rivivere la situazione nordamericana, in cui la chemio/radioterapia (CT/RT) adiuvante sembrava sopperire alle difficoltà dei chirurghi piuttosto che fornire un reale beneficio ai pazienti. Alfredo Falcone Per quanto riguarda il trattamento adiuvante del tumore gastrico in Europa la situazione appare molto diversificata; se prendiamo i dati inglesi con il regime ECF (Cunningham) e i dati francesi presentati da Ychou, i risultati in termini di sopravvivenza sono piuttosto deludenti, segno inequivocabile di una chirurgia non ottimale. Nello studio francese 224 pazienti sono stati randomizzati a ricevere chirurgia preceduta o meno da 2-3 cicli di CT neoadiuvante con lo schema CF 2. Una resezione completa del tumore è stata ottenuta nell 84% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia neoadiuvante contro il 73% di quelli trattati con sola chirurgia (p = 0.04).

2 2 Solo i pazienti responsivi alla neoadiuvante (54 in totale) venivano poi trattati anche con 2-3 cicli di terapia postoperatoria. Il dato di sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 5 anni presentato da Ychou è del 17%. A questo punto i dati italiani ottenuti dal braccio di sola chirurgia non sono poi così male a confronto con quelli inglesi e francesi, non ti pare Stefano? Stefano Cascinu Direi di sì; è sorprendente vedere una DFS a 5 anni del 17%, quando altri studi europei riportano sopravvivenze del 40-50%. Anche nel nostro studio con lo schema PELF in adiuvante la sopravvivenza libera da malattia a cinque anni si aggira intorno al 50%. Lo studio di Ychou rafforza, anche se su un numero di pazienti più limitato, il vantaggio in sopravvivenza (+13%) emerso dallo studio MAGIC con la chemioterapia preoperatoria (Figura 1) 3. Alfredo Falcone Un altro aspetto saliente dello studio francese riguarda la scarsa tollerabilità della chemioterapia adiuvante a base di cisplatino e di 5FU. Puoi dirci qualcosa in merito? Stefano Cascinu Lo studio non ha fatto altro che confermare quanto già noto in letteratura: i pazienti operati di carcinoma gastrico tollerano male gli sche- Survival rate Patients at risk CSC S Resectable gastric cancer: background MAGIC-trial: results Randomization: 3 cycles ECF prior to and after surgery (CSC) vs surgery alone Months from randomisation Events Modificata da Cunningham et al. 3 Total FIGURA CSC S Log-rank p-value = Hazard ratio = 0.75 (95% CI )

3 Il carcinoma dello stomaco 3 mi di chemioterapia adiuvante contenenti cisplatino e questo può influire negativamente sulla loro sopravvivenza. La possibilità di evitare l uso del cisplatino è stata esaminata in un poster presentato dai giapponesi, con una metanalisi di quattro studi randomizzati con UFT per un totale di 1500 pazienti: dallo studio è emerso un piccolo vantaggio in sopravvivenza nei pazienti trattati con il farmaco rispetto a quelli non trattati 4. Questo dato è in sintonia con i risultati della metanalisi del Mario Negri, in cui il vantaggio in sopravvivenza del trattamento adiuvante (4-5%) era da attribuire soprattutto al 5FU. Questo vantaggio, seppur piccolo, consentirebbe a una maggior percentuale di pazienti operati di ricevere un trattamento adiuvante rispetto all esiguo numero che può essere trattato con schemi aggressivi contenenti platino. Non va dimenticato che in Giappone la chirurgia è generalmente adeguata, in quanto la linfadenectomia D2 è considerata di routine; probabilmente i risultati di questa metanalisi risentono favorevolmente della buona chirurgia. Alfredo Falcone Uno scenario futuro potrebbe essere il seguente: schemi aggressivi contenenti platino nel preoperatorio, mentre in adiuvante le fluoropirimidine consentirebbero a una maggior percentuale di pazienti di poter essere trattata. Ma l esiguo vantaggio legato all uso delle fluoropirimidine è sufficiente per giustificare un approccio di questo genere, o bisogna aspettare ulteriori conferme? Stefano Cascinu Sicuramente i dati di sopravvivenza finora a disposizione non sono ancora sufficienti. Andrea Bonetti Da quanto detto finora, emerge la necessità di utilizzare nel carcinoma gastrico schemi di chemioterapia a misura di paziente, per poter coniugare al meglio il vantaggio in sopravvivenza con la tollerabilità. Cosa c è di nuovo in questa direzione? Stefano Cascinu È possibile individuare due filoni principali di ricerca: quello sull utilizzazione dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare e quello sulla miglior associazione possibile tra i chemioterapici di ultima generazione (oxaliplatino, irinotecan, capecitabina, docetaxel). Interessante, a tal proposito, l esperienza italiana con la tripletta FOLFOXIRI che, dopo gli importanti risultati ottenuti nel tumore del colon, sembra promettente anche nel carcinoma gastrico. La risposta obiettiva nel tumore gastrico localmente avanzato è un fattore determinante per l esito di un trattamento chirurgico; l alto tasso di risposte ottenuto dal FOLFOXIRI indica che questo può fornire una buona arma per aumentare l operabilità di questi pazienti e, possibilmente, la loro sopravvivenza. Riguardo ai farmaci biologici, l esperienza italiana con cetuximab è ancora in fase preliminare, ma è di un certo interesse. La PET si dimostra un buon fattore predittivo di risposta nei pazienti trattati con cetuximab 5 e può far selezionare i pazienti responsivi da quelli non responsivi già dopo le prime 4-6 settimane di trattamento.

4 4 FIGURA 2 REAL-2 study design Previously untreated patients with locally advanced or metastatic oesophago-gastric cancer Randomization Epirubicin Cisplatin Fuorouracil Epirubicin Cisplatin Xeloda (capecitabine) Epirubicin Oxaliplatin Fluorouracil Epirubicin Oxaliplatin Stratified for Xeloda (capecitabine) - Centre (63 centres mainly UK, 2 Aus) - Locally advanced versus metastatic - PS 0/1 versus 2 2 x 2 design Modificata da Cunningham et al. 6 Alfredo Falcone Andrea, sono stati presentati alcuni studi interessanti sul ruolo dell oxaliplatino e della capecitabina nel tumore gastrico. Che conclusioni possiamo trarre? Andrea Bonetti Innanzitutto va specificato che si tratta di studi che avevano come obiettivo primario quello di verificare la non inferiorità del trattamento sperimentale rispetto al braccio di controllo. Il più interessante è sicuramente il REAL 2 (Figura 2), di cui sono stati presentati i dati definitivi a un follow-up mediano di circa 17 mesi 6. REAL-2 è uno studio fattoriale 2 x 2 condotto su circa 1000 pazienti con carcinoma gastrico avanzato [Cunningham D et al, Proc ASCO 2006, LBA 4017]. L obiettivo principale era rendere lo schema standard ECF meno tossico e più maneggevole sostituendo l oxaliplatino al cisplatino (EOF vs ECF) e la capecitabina al 5FU in infusione continua (ECX vs ECF). Lo schema EOX è risultato vincente sia in termini di efficacia sia di tossicità, con una percentuale significativamente inferiore di neutropenia, alopecia e diarrea rispetto a ECF (Figure 3-5). La neuropatia periferica è risultata superiore, come ci si attendeva, nel braccio EOX, ma nella maggior parte dei casi era di grado 1. REAL 2 è il primo studio randomizzato a varcare, con gli 11.2 mesi raggiunti dallo sche-

5 Il carcinoma dello stomaco 5 Randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with 5FU and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer: the REAL-2 trial Cunningham D, Rao S, Starling N et al Proc ASCO 2006, LBA 4017 Background: obiettivo di questo studio multicentrico randomizzato era la valutazione dell attività della capecitabina e dell oxaliplatino in pazienti non pretrattati per un carcinoma esofageo o gastrico avanzato. Metodi: i pazienti venivano arruolati con diagnosi di carcinoma (adeno, squamoso o indifferenziato) dell esofago o dello stomaco e venivano stratificati in base al performance status e all estensione di malattia. La randomizzazione, secondo un disegno fattoriale 2 x 2, avveniva tra i seguenti 4 bracci: ECF, EOF, ECX o EOX. Le dosi dei farmaci erano le seguenti: E 50 mg/mq, C 60 mg/mq vs O 130 mg/mq e.v. ogni 3 settimane, F 200 mg/mq e.v. al giorno vs X 625 mg/mq 2 volte al giorno per os, cont., per 8 cicli. L obiettivo primario era la sopravvivenza assoluta misurata dal momento della randomizzazione. Con 1000 pazienti arruolati (250 per braccio) lo studio aveva la potenza sufficiente per dimostrare la non inferiorità di O rispetto a C e di X rispetto a F. L analisi intention-to-treat è stata effettuata con il log-rank test e la multivariata con il test di Cox. Risultati: sono stati arruolati 1002 pazienti (263 ECF, 245 EOF, 250 ECX, 244 EOX) in 61 centri. Le caratteristiche demografiche dei pazienti erano bilanciate (età media 63 anni, 81% maschi); l 89% dei pazienti aveva un PS 0-1, il 77% una malattia metastatica e il 40% un tumore gastrico primitivo. L 85% dei pazienti aveva un adenocarcinoma e il 48% dei casi aveva un tumore poco differenziato. A un follow-up mediano di 17.1 mesi si sono verificati 850 eventi; 11 pazienti sono risultati ineleggibili e altri 27 sono usciti dallo studio prima di iniziare il trattamento. Non ci sono state differenze in termini di risposte tra ECF ed EOF e tra ECX ed EOX (41%, 42%, 46% e 48%, rispettivamente); la tossicità non ematologica di grado 3-4 si è verificata, rispettivamente, nel 36%, 42%, 33% e 45%. La neutropenia di grado 3-4 è stata del 42% nel braccio ECF, del 30% nell EOF (p = rispetto ad ECF), del 51% nell ECX (p = 0.043) e del 28% nell EOX (p = 0.001). Conclusioni: la capecitabina può sostituire il 5FU e l oxaliplatino può sostituire il cisplatino in regimi a 3 farmaci nel trattamento del carcinoma esofago-gastrico. Sopravvivenza (confronto 2 x 2) 1 anno (%) 95% IC Mediana (mesi) HR 95% IC 5FU: ECF + EOF Capecitabina: ECX + EOX Cisplatino: ECF + ECX Oxaliplatino: EOX + EOF Regimi (ITT) ECF (n = 263) EOF (n = 245) ECX (n = 250) EOX (n = 244) * *p = a confronto con ECF FIGURA 3 Best overall response Response (%) ECF ECX EOF EOX n = 249 n = 241 n = 235 n = 239 Evaluable CR 4.1% 4.2% 2.6% 3.9% PR 36.6% 42.2% 39.8% 44.0% CR + PR 40.7% 46.4% 42.4% 47.9% 95% CI ( ) ( ) ( ) ( ) p-value vs ECF SD 31.3% 32.1% 15.2% 27.8% PD or died 28.0% 21.5% 24.7% 24.4% Modificata da Cunningham et al. 6

6 6 FIGURA 4 Grade 3/4 haematogical toxicities Toxicity (% of patients) ECF ECX EOF EOX n = 236 n = 229 n = 231 n = 232 Leucopenia Anaemia * 8.6 Thrombocytopenia Neutropenia * 29.9** 27.6** Febrile neutropenia *p <0.05 in comparison with ECF **p <0.01 in comparison with ECF Modificata da Cunningham et al. 6 FIGURA 5 Non-haematological grade 3/4 toxicities Toxicity (% of patients) ECF ECX EOF EOX n = 234 n = 234 n = 225 n = 227 Diarrhoea ** 11.9** Stomatitis * 2.2 Hand foot reaction * Nausea/vomiting Peripheral neuropathy ** 4.4** Lethargy * Alopecia (grade 2) ** 28.8** Thromboembolism ** 8.4** *p <0.05 in comparison with ECF **p <0.01 in comparison with ECF Modificata da Cunningham et al. 6 ma EOX, la soglia degli 11 mesi di sopravvivenza mediana nel carcinoma gastrico avanzato (Figura 6). Alberto Zaniboni Aggiungerei che il regime EOX si candida prepotentemente come un nuovo standard nel trattamento palliativo del carcinoma gastrico avanzato e come regime di confronto per gli studi futuri. Alfredo Falcone Il ruolo dell oxaliplatino nel carcinoma gastrico esce rafforzato anche dallo studio randomizzato di fase III che ha confrontato lo schema FLP (5FU, acido folinico, cisplatino) con lo schema FLO (5FU, acido folinico, oxaliplatino) (Figura 7) 7. Cosa ne pensi, Andrea? [Al-Batran S et al, Proc ASCO 2006, LBA 4016]

7 Il carcinoma dello stomaco 7 FIGURA 6 Survival by regimen (ITT) 100 Arm OS (m) 1 year survival p-value HR (95% CI) (95% CI) ECF ( ) 1 EOF ( ) ( ) ECX ( ) ( ) EOX ( ) ( ) Probability of survival (%) Time since randomisation (years) ECF EOF ECX EOX 3 Modificata da Cunningham et al. 6 Measurable metastatic or locally advanced gastric or EGJ adenocarcinoma Age 18 years old ECOG PS 2 Adequate hematological and biochemical parameters Signed written informed consent Randomize FIGURA 7 Study design FLO Oxaliplatin (85 mg/m 2 ) + FA (200 mg/m 2 ) + 5FU (2600 mg/m 2 ) 24h d1, 15, 29, 43; qd57 Pharmacogenomics/tumor infiltrating T-cells/EGFR FLP Cisplatin (50 mg/m 2 ) d1, 15, 29; + FA (200 mg/m 2 ) 2h + 5FU (2000 mg/m 2 ) d1, 8, 15, 22, 29, 36; qd50 Tumor assessments planned every 6 weeks in both arms Cycles repeated until progression or limiting toxicity Modificata da Al-Batran et al. 7

8 8 A randomised phase III trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with FLO vs FLP Al-Batran S, Hartmann J, Probst S et al Proc ASCO 2006, LBA 4016 Background: la chemioterapia contenente cisplatino è uno standard nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato/metastatico. I risultati sono tuttavia modesti, con un tempo a progressione di 3-4 mesi e una sopravvivenza mediana di 6-9 mesi. Inoltre, i regimi a base di cisplatino sono gravati da una tossicità notevole. FLO è un regime attivo nel carcinoma gastrico avanzato, con un profilo di tossicità favorevole (Al-Batran et al, J Clin Oncol, 2004). Lo scopo di questo studio randomizzato a 2 bracci era il confronto in termini di tempo a progressione e tossicità fra i regimi FLO ed FLP, comunemente impiegato in Germania. Metodi: i pazienti eleggibili avevano una malattia localmente avanzata o metastatica, almeno una lesione misurabile, un PS 0-2 e una funzione d organo ed ematologica normale. La randomizzazione è avvenuta tra il regime FLO (5FU 2600 mg/mq i.c. 24h, AF 200 mg/mq, OXAL 85 mg/mq ogni 2 settimane) e il regime FLP (5FU 2000 mg/mq i.c. 24h, AF 200 mg/mq settimanale, CDDP 50 mg/mq ogni 2 settimane). Una prima analisi preliminare è stata approvata dopo i primi 80 pazienti per una prima valutazione delle risposte e della tossicità. Endpoint primario era il tempo libero da progressione. Obiettivi secondari erano la valutazione della tossicità, il tempo a fallimento del trattamento, la durata delle risposte e la sopravvivenza. Il disegno dello studio prevedeva che per ottenere un guadagno in tempo a progressione a favore del braccio sperimentale di 1.5 mesi (da 3.5 a 5.0 mesi) fosse necessario un campione di 218 pazienti (log-rank test, p = 0.05). Risultati: 220 pazienti (FLO 112, FLP 108) sono stati arruolati tra agosto 2003 e gennaio L età media era 64 anni e il PS mediano 1. Al momento della presentazione 162 pazienti (FLO 80, FLP 82) sono andati in progressione e 25 sono ancora in corso di trattamento. Il tempo medio a progressione è di 5.7 mesi per FLO e 3.8 mesi per FLP (p = 0.081, log-rank test; p = 0.019, Wilcoxon test). Il tempo medio a fallimento della terapia è di 5.3 mesi per FLO e di 3.1 mesi per FLP (p = 0.028, log-rank test). Le risposte obiettive sono state superiori per il regime FLO rispetto a FLP (34% vs 27%) con, rispettivamente, il 15% ed il 30% dei pazienti in progressione dopo la prima rivalutazione di malattia. La durata media del trattamento è stata di 4.3 mesi per FLO e di 3 mesi per FLP; il regime FLO è caratterizzato da una minor incidenza di leucopenia, nausea, alopecia, fatigue e tossicità renale; FLP provoca invece minore neuropatia periferica (p <0.05). Gli eventi avversi seri correlati al trattamento sono risultati meno frequenti con FLO rispetto a FLP (8.9% vs 18.6% - p = 0.046). Conclusioni: il regime FLO è meglio tollerato e più efficace rispetto al FLP. Per questo motivo si candida per essere sperimentato nel carcinoma gastrico avanzato in associazione con le terapie target. Andrea Bonetti Anche in questo studio il braccio contenente oxaliplatino si è dimostrato più attivo e ha riportato un tempo alla progressione più lungo del braccio di controllo, senza però raggiungere la significatività statistica (p = 0,08) (Figura 8). FIGURA 8 Time to progression (ITT) Probability (%) Median TTP (months) TTP events HR 0.8 (95% CI: ) FLO FLP (71.4%) 81 (76.4%) log-rank: p = Wilcoxon: p = Months n. at risk FLO FLO FLP FLP Modificata da Al-Batran et al. 7

9 Il carcinoma dello stomaco 9 I dati di sopravvivenza non sono stati presentati perché non ancora maturi. In termini di tossicità, il cisplatino si è reso responsabile di più nausea, vomito, alopecia e fatigue rispetto al regime con oxaliplatino. Alfredo Falcone Il terzo studio di fase III è stato condotto in Corea e ha confrontato uno schema a base di cisplatino e capecitabina (XP) con lo standard cisplatino-5fu (FP) 8 ; come esce la capecitabina da questo confronto? Andrea Bonetti Gli autori concludono che la capecitabina può sostituire il 5FU senza alcuna riduzione significativa dell efficacia e con un profilo di tossicità sovrapponibile (Figure 9-10). Nella discussione si è sottolineato che la chemioterapia di prima linea del carcinoma gastrico avanzato ha fatto progressi enormi, tanto da raggiungere tassi di risposta vicini a quelli del colon. Purtroppo, la sopravvivenza rimane infausta a causa dell andamento prognostico sfavorevole di questa neoplasia, che pregiudica l efficacia delle terapie di seconda e terza linea. Alberto Zaniboni Stefano, ritieni che lo studio REAL 2 possa di fatto cambiare la pratica clinica nel trattamento del carcinoma gastrico? Stefano Cascinu Lo studio è importante per varie ragioni; inoltre essere riusciti ad arruolare oltre mille pazienti in tempi brevi in una realtà difficile come quella anglosassone denota un grande spirito di collaborazione, cosa di cui noi italiani dovremmo far tesoro. Ho la sensazione che il risultato in sopravvivenza ottenuto dal regime EOX conduca non a un cambiamento radicale bensì a una ottimizzazione del trattamento standard, che deve ancora contenere un antraciclina, un derivato del platino e una fluoropirimidina. Non siamo ancora ai livelli del carcinoma del colon, ma è il segno che qualcosa si muove: lo schema EOX è molto attivo, ben tollerato e consente alla sopravvivenza mediana di questi pazienti, finora ferma a 9-10 mesi, di fare un ulteriore passo avanti (Figura 11). Alberto Zaniboni Lo schema EOX lascia fuori due farmaci che hanno dimostrato la loro attività nel carcinoma gastrico: docetaxel e irinotecan. Dunque le armi attualmente a disposizione nel carcinoma gastrico sono tante, senza considerare i biologici. Pensi, Stefano, che una strategia come la terapia di mantenimento o l early switch, che coinvolga da subito tutti i farmaci attivi, possa condurre a qualche vantaggio nel carcinoma gastrico? Stefano Cascinu Penso di sì, visto che i trattamenti successivi alla prima linea sono il più delle volte fallimentari. L esperienza di Alfredo Falcone, con doppiette di farmaci in sequenza senza attendere la progressione, appare promettente nel carcinoma del colon e ha, secondo me, buone possibilità di successo anche nel carcinoma gastrico.

10 10 FIGURA 9 Primary endpoint met: progression-free survival HR 0.81 Estimated probability Median PFS months (95% CI) XP (n = 139) 5.6 ( ) FP (n = 137) 5.0 ( ) HR = 0.81 (95% CI: ) Compared to HR upper limit 1.25, p = Months Per protocol analysis Modificata da Kang et al. 8 FIGURA 10 Progression-free survival: robust results in subgroups Favors XP Favors FP Per protocol population 276 Prior chemotherapy 28 No prior chemotherapy 248 Male 185 Female years 238 >65 years 38 KPS <80% 30 KPS 80% metastatic site 98 2 metastatic sites Hazard ratio and 95% CI Ethnicity did not influence outcome Modificata da Kang et al. 8

11 Il carcinoma dello stomaco 11 FIGURA 11 Cytotoxic chemotherapy: gastroesophageal vs colon More classes of agents work in GE than CRC Taxanes, anthracyclines Similar regimens have similar response rates FOLFIRI, FOLFOX Bevacizumab, cetuximab being tested in GE We re doing better in CRC Why aren t we doing better in GE? TTP OS 1 y r. srvl 2 y r. srvl GE % 15% CRC % 40% Modificata da Cunningham et al. 6 Alberto Zaniboni Una domanda pratica: visto che i pazienti gastroresecati vengono trattati sempre più spesso con schemi contenenti farmaci orali, esistono ancora delle perplessità sul loro assorbimento in questi pazienti? Stefano Cascinu Visto che gli studi di farmacocinetica nei pazienti gastroresecati sono pochi, penso che siano importanti i dati ottenuti dagli studi clinici. Le esperienze di fase II e III di David Cunningham sul confronto capecitabina verso 5FU parlano addirittura di un piccolo vantaggio a favore della terapia orale (Figura 12). Nello schema EOX la capecitabina ha vinto la sua battaglia perché ha fatto superare le perplessità legate alla convinzione che un farmaco orale non possa funzionare in pazienti gastrectomizzati. Alberto Zaniboni Passando al docetaxel, visto che siamo prossimi alla registrazione del regime DCF secondo la schedula di Ajani, qual è la vostra opinione su questa nuova combinazione a tre farmaci nel carcinoma gastrico? Stefano Cascinu Un problema potrebbe derivare dal suo uso indiscriminato, poiché questa schedula può essere estremamente tossica in pazienti fragili. Penso che la sua maggiore utilità sia nella malattia localmente avanzata, per ottenere una risposta obiettiva e inviare il paziente all intervento chirurgico. Non va mai dimenticato l uso contemporaneo dei fattori di crescita leucocitari. È stato fatto qualche tentativo per modificare la schedula di Ajani, che prevede sia docetaxel che cisplatino somministrati ogni 21 giorni, e qualcosa di interessante è emerso nel corso di queste giornate. Uno studio australiano ha messo a confronto uno schema a 3 farmaci (DCF con

12 12 Overall survival (per-protocol): fluoropyrimidine comparison Probability of survival (%) n. at risk 5FU Capecitabine HR 0.86 ( ) Capecitabine Time since randomisation (years) FU HR for ITT population = 0.88 ( ) p = Modificata da Cunningham et al. 3 FIGURA 12 N Median 1 year 95% CI 5FU % Capecitabine % docetaxel settimanale) versus 2 farmaci (docetaxel settimanale + capecitabina) su un centinaio di pazienti, confermando il vantaggio delle triplette, come già stabilito dall analisi del Cochrane Collaboration Group 9 [Tebbutt N et al, Proc ASCO 2006, abstr. 4067]: le risposte obiettive del regime DCF superano il 50%, come nello studio di Ajani, ma con una tossicità più limitata (8% neutropenia febbrile, 8% diarrea e 28% mucosite di grado severo); quindi si potrebbero apportare delle modifiche al regime DCF per ottenere uno schema ugualmente efficace, ma meno tossico e quindi più utilizzabile su larga scala. Alfredo Falcone Visti i risultati dello schema DCF, penso che il docetaxel possa aggiungersi alla lista dei farmaci che hanno saputo dimostrare un impatto sulla sopravvivenza nel carcinoma gastrico e sono d accordo sulla necessità di studiare schedule di docetaxel in associazione al cisplatino, più tollerabili. Bisogna perciò lavorare su due fronti: ottimizzare il trattamento della malattia localmente avanzata potenzialmente operabile, mantenendo alta la percentuale di risposte obiettive e minimizzando le tossicità; lo scopo è portare il maggior numero possibile di pazienti a una chirurgia con intento curativo. L altro filone è quello di ritardare il più possibile l evoluzione di una malattia non guaribile, migliorando il rapporto efficacia/tollerabilità dei trattamenti di

13 Il carcinoma dello stomaco 13 prima linea in una patologia in cui c è poco spazio per terapie di seconda o terza linea. In questo contesto i farmaci biologici troveranno la loro principale collocazione. Andrea Bonetti Ritieni che nella scelta del trattamento di chemioterapia si possa iniziare ad applicare lo stesso algoritmo del carcinoma del colon, dividendo i pazienti in quelli potenzialmente resecabili e in quelli non operabili? Alfredo Falcone Non solo, ma penso che nel carcinoma gastrico questo aspetto sia ancora più importante perché l efficacia di eventuali terapie di seconda o terza linea è notevolmente inferiore rispetto a quanto avviene nel carcinoma del colon-retto. Randomised phase II study evaluating weekly docetaxel in combination with cisplatin and 5FU or capecitabine in metastatic oesophagogastric cancer Tebbutt N, Gebski V, Strickland A et al Proc ASCO 2006, abstract 4067 Docetaxel (T), cisplatino (C) e 5-fluorouracile (F) sono farmaci attivi nel tumore gastroesofageo. Recentemente sono stati presentati i dati di uno studio di fase III con TCF che è riuscito a ottenere un incremento della sopravvivenza a fronte di una tossicità ematologica di grado 3-4 molto alta, con un 30% di neutropenie febbrili e infezioni gravi, e a una importante tossicità non ematologica (Moiseyenko et al, 2005 proc ASCO Abstr 4002). La somministrazione di docetaxel settimanale è associata a una tossicità ematologica inferiore. Questo studio di fase II ha lo scopo di testare T settimanale in un regime di combinazione per mantenere l efficacia della schedula trisettimanale riducendone la tossicità. Lo studio prevedeva l arruolamento di tumori metastatici dello stomaco o dell esofago confermati istologicamente, con un buon performance status e mai trattati. I malati venivano randomizzati o verso la tripletta o verso la combinazione capecitabina (X) + docetaxel. Dal punto di vista statistico è uno studio a due fasi: nella prima bisognava ottenere una risposta secondo i criteri RECIST in almeno 5 pazienti dei primi 21 arruolati; in caso di positività del primo gradino era previsto un arruolamento di 48 pazienti per braccio. La tossicità è stata valutata secondo i criteri del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versione 3.0 (NCIC CTCAE v3). Nel maggio 2006 il reclutamento è stato ultimato con 103 pazienti. Sono stati valutati 70 pazienti per la tossicità e 68 per la risposta. Tassi di risposta (n = 68 pz valutabili) wtcf (n = 34) wtx (n = 34) CR (%) 0 (0-10) 3 (0.5-15) PR (%) 44 (29-61) 18 (8-35) CR/PR (%) (95% CI) 44 (29-61) 20 (10-37) PD (%) (95% CI) 15 (6-30) 26 (15-43) wtcf d1 d8 d15 d21 5-FU continuous infusion 200 mg/m 2 /d T 30 mg/m 2 T 30 mg/m 2 C 60 mg/m 2 Tossicità di grado 3/4 (n = 70) wtcf wtx (n = 35), % (n = 35), % Diarrea 9 3 Sindrome mano-piede 6 3 Stomatite 23 0 Neutropenia febbrile 6 0 Vomito 9 0 wtx d1 d8 d15 d21 X 800 mg/m 2 bd d1-14 T 30 mg/m 2 T 30 mg/m 2 Schedula di somministrazione settimanale di wtcf e wtx. Nel poster presentato all ASCO viene riportata la sopravvivenza libera da progressione che è di 5.5 mesi per il braccio a tre farmaci (wtcf) e di 3.7 mesi per quello contenente capecitabina (wtx). Gli autori concludono che entrambi i regimi sono attivi. Il braccio contenente platino (wtcf) ottiene delle risposte paragonabili all analogo regime trisettimanale, ma con una tossicità ematologica di gran lunga inferiore. Il braccio wtx ha presentato una tossicità così limitata da poter essere proposto ai pazienti che non possono fare platino.

14 14 bibliografia 1. Helyer LK, O Brien C, Coburn NG et al: Improving the quality of surgery for gastric cancer: are surgeons aware of the relevant quality indicators? Proc ASCO 2006, abstract Ychou M, Pignon JP, Lasser P et al: Phase III preliminary results of preoperative 5FU and cisplatin versus surgery alone in adenocarcinoma of the stomach and lower esophagus. Proc ASCO 2006, abstract Cunningham D et al: Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower esophageal cancer: final results of a randomised, controlled trial (the MAGIC trial). Proc ASCO 2005, abstract Sakamoto J, Tsuburaya A, Morita S et al: Adjuvant chemotherapy with UFT for gastric cancer: a meta-analysis of centrally randomized clinical trials. Proc ASCO 2006, abstract Di Fabio F, Pinto C, Fanti S et al: 18FDG-PET in targeted therapy with cetuximab in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: first results of the italian FOLCETUX study. Proc ASCO 2006, abstract Cunningham D, Rao S, Starling N et al: Randomised multicentre phase III comparing capecitabine with 5FU and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer: the REAL-2 trial. Proc ASCO 2006, LBA Al-Batran S, Hartmann J, Probst S et al: A randomised phase III trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with FLO vs FLP. Proc ASCO 2006, LBA Kang Y, Kang WK, Shin DB et al: Randomised phase III trial of XP vs FP as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: efficacy and safety results. Proc ASCO 2006, LBA Tebbutt N, Gebski V, Strickland A et al: Randomised phase II study evaluating weekly docetaxel in combination with cisplatin and 5FU or capecitabine in metastatic oesophagogastric cancer. Proc ASCO 2006, abstract 4067.