Danno cellulare ipossico ed ischemico

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Filomena Giuliano
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1 Danno cellulare ipossico ed ischemico ipossia: meno ossigeno, ma nutrienti costanti ischemia: mancato apporto ematico = ossigeno + nutrienti (substrati glicolisi), oppure ostacolo al deflusso venoso in un tessuto/distretto. Reversibile, fino a che non si danneggia irreparabilmente l apparato energetico della cellula mitocondri deplezione cellulare di ATP ed incapacità di generare composti ad elevata energia: Persistenza dello stimolo: danno da ischemia-riperfusione accumulo di Na + intracellulare, con fuoriuscita di K + rigonfiamento cellulare, per entrata netta di soluti aumento della pressione osmotica intracellulare esaurimento dei depositi di glicogeno (glicolisi anaerobia) riduzione ph intracellulare danno alle membrane cellulari, specialmente lisosomiali modificazioni nucleari ROS disfunzioni mitocondriali

Reversibile, fino a che non si danneggia irreparabilmente l apparato energetico della cellula mitocondri deplezione cellulare di ATP ed incapacità di generare composti ad elevata energia: Persistenza

2 RISPOSTA CELLULARE ALL ISCHEMIA: ischemia deficit ossigeno e substrati ossidabili (glucosio) apoptosi blocco sintesi proteine deplezione ATP insufficienza pompa Na + /K + ATPasica rigonfiamento mitocondri ingresso Na e H 2 O Ca 2+ citosolico attivazione fosfolipasi danno di membrana ingresso H 2 O liberazione enzimi lisosomi necrosi

/K + ATPasica rigonfiamento mitocondri ingresso Na e H 2 O Ca 2+ citosolico

3 RISPOSTE DEI TESSUTI AL DANNO: lesione tissutale da necrosi cellulare infiammazione acuta cellule labili/stabili cellule perenni l agente lesivo persiste rigenerazione guarigione per riparazione infiammazione cronica ripristino normale struttura e funzione formazione di cicatrice perdita di funzione specializzata no eliminazione agente lesivo? si

guarigione per riparazione infiammazione cronica ripristino normale struttura e

4 Infiammazione = flògosi = reazione/processo infiammatorio Si tratta di un automatismo biologico che si attiva in risposta ad un danno tissutale, è una reazione locale della componente vasculo-connettivale. reazione del microcircolo caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido e leucociti dal sangue (essudato infiammatorio) espressione del tentativo di eliminare cellule lese, corpi estranei, microorganismi 100 a.c. Celso segni cardinali dell inf. acuta: rubor, calor, dolor, tumor. Agenti eziologici Cause endogene immunologiche (ipersensibilità, autoimmunità) chimiche (metaboliti intermedi, es. acido urico) Cause esogene biologiche (batteri, miceti, virus, parassiti) fisiche (temperatura, traumi, corpi estranei, radiazioni, corrente elettrica) chimiche (basi o acidi forti, sostanze irritanti, tossine o veleni, alcuni metalli e minerali)

reazione del microcircolo caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido e leucociti dal sangue (essudato infiammatorio) espressione del tentativo di eliminare cellule lese, corpi estranei,

5 Esito del danno tissutale Restitutio ad integrum del tessuto leso se L infiammazione acuta: è in grado i eliminare l agente lesivo elimina i detriti necrotici, inoltre, se le cellule del tessuto proliferano. Altrimenti: guarigione per fibrosi o infiammazione cronica persistente. Infiammazione acuta vs. infiammazione cronica in base alla durata in base al prevalere della risposta vasculo-essudativa o cellulare: alterazioni vascolari infiltrati cellulari alterazioni stromali acuta vasodilatazione? permeabilità GRANULOCITI non proliferano minime cronica minime MACROFAGI proliferano proliferazione cellulare fibrosi

infiammazione cronica in base alla durata in base al prevalere della risposta vasculo-essudativa o cellulare: alterazioni vascolari infiltrati cellulari

6 Inf. acuta, o angioflògosi o flògosi vasculo-essudativa accumulo di liquido e costituenti del plasma nel tessuto leso (essudato infiammatorio) cellule: granulociti netrofili Inf. cronica, o istoflògosi o flògosi produttiva cellule: plasmacellule, linfociti, sopr. macrofagi (derivati dai monociti circolanti) 2 tipologie: diffusa - interstiziale localizzata, es. granulomi cellule e mediatori dell inf. acuta e cronica

cronica, o istoflògosi o flògosi produttiva cellule: plasmacellule, linfociti, sopr.

7 Infiammazione (flògosi) acuta processo localizzato relativamente aspecifico rimozione cellule necrotiche eliminazione agente patogeno accesso difese immunitarie risposta della componente vascolare (microcircolo) e connettivale del tessuto leso controllata da produzione e liberazione di mediatori chimici. Microcircolo = vasi interposti tra piccole arterie e piccole vene: arteriole pre-capillari, capillari e venule post-capillari. Legge di Starling Nel sangue la pressione idrostatica, in condizioni normali, è quasi controbilanciata dalla pressione oncotica delle plasmaproteine. passaggio continuo di liquido tra il comparto vascolare (arteriole pre-capillari) e i tessuti (interstizi) da cui viene eliminato per riassorbimento vascolare (venule postcapillari) e per drenaggio dai vasi linfatici. N.B. trasudato, no proteine o cellule pressione idrostatica (PI) pressione oncotica (PO) tende a fare uscire liquido dai vasi tende a far rientrare liquidi nei vasi

Microcircolo = vasi interposti tra piccole arterie e piccole vene: arteriole pre-capillari, capillari e venule post-capillari.

8 Durante l inf. acuta: aumenta la pressione idrostatica (PI) diminuisce la pressione oncotica (PO) aumenta la permeabilità vasale Il risultato è la formazione di edema, essudato ricco di proteine + cellule ematiche. Edema = rigonfiamento Non-infiammatorio, es.: edema polmonare da insufficienza cardiaca ( sindrome nefrosica ( pressione oncotica). pressione idrostatica) Infiammatorio, es.: danno diretto irreversibile (es. ustione) aumento permeabilità vascolare (effetto di mediatori su venule post-capillari) Fasi: 1. vasodilatazione dei capillari adiacenti all'area lesa 2. transitorio del flusso, poi rallentamento 3. retrazione cellule endoteliali 4. permeabilità vascolare: fuoriuscita acqua, sali e proteine (fibrinogeno) 5. adesione granulociti circolanti a cell endoteliali (marginazione) e fuoriuscita dai vasi (diapedesi) 6. successivamente fuoriuscita pochi monociti (macrofagi) e linfociti

Edema = rigonfiamento Non-infiammatorio, es.: edema polmonare da insufficienza cardiaca ( sindrome nefrosica ( pressione oncotica). pressione idrostatica) Infiammatorio, es.

9 Fasi della reazione infiammatoria acuta Inizio Formazione essudato stimolo (danno) alterazioni del microcircolo variazioni strutturali fuoriuscita leucociti migrazione granulociti nei tessuti Amplificazione attivazione e amplif. di mediatori solubili e di cellule dell infiammazione Spegnimento per inibizione specifica o per esaurimento dei mediatori condizioni fisiologiche: il trasudato si forma e viene riassorbito infiammazione acuta: si forma e si accumula essudato (edema)

di mediatori solubili e di cellule dell infiammazione Spegnimento per inibizione specifica o per esaurimento dei

10 Evoluzione temporale degli eventi che determinano la composizione dell essudato infiammatorio

11 Infiammazione acuta vaso normale aumento della permeabilità adesione granulociti a cellule endoteliali diapedesi migrazione

12 Infiammazione acuta

13 Mediatori chimici dell infiammazione acuta amine vasoattive: istamina, serotonina vasodilataz., aumento permeabilità vasale sistema del complemento (immunità innata): C3a, C5a aumento permeabilità vasale, rilascio di istamina chinine: bradichinina aumento permeabilità vasale, dolore cascata coagulativa trombina, fattore Xa cascata fibrinolitica metaboliti dell acido arachidonico: leucotrieni vasocostrizione, vasopermeabilizzazione, prostaglandine vasodilatazione, trombossano A 2 vasocostrizione, attivazione aggregazione piastrinica PAF (fattore di attivazione delle piastrine) vasopermeabilizzazione, chemiotassi citochine (TNF, IL-1 ) febbre, chemiotassi, reclutamento ed attivazione leucociti, e chemochine chemiotassi NO (ossido nitrico) vasodilatazione, danno tissutale ROS danno tissutale proteasi lisosomiali rilasciate dai leucociti neuropeptidi: sostanza P dolore danno tissutale

coagulativa trombina, fattore Xa cascata fibrinolitica metaboliti dell acido arachidonico: leucotrieni vasocostrizione, vasopermeabilizzazione, prostaglandine vasodilatazione, trombossano A 2

14 Esiti dell infiammazione acuta ripristino normale permeabilità vascolare drenaggio edema dai linfatici oppure pinocitosi da macrofagi fagocitosi dei granulociti necrotici da parte dei macrofagi fagocitosi detriti da parte dei macrofagi eliminazione macrofagi

macrofagi fagocitosi dei granulociti necrotici da parte dei

15 Esiti dell infiammazione acuta

16 Esiti dell infiammazione acuta inizio amplificazione evoluzione A. risoluzione = rimozione totale di essudato, di tessuto necrotico e rigenerazione tissutale B. riparazione per lesione estesa e rimozione essudato incompleta: da connettivo circostante, angiogenesi pochi fibroblasti = tessuto di granulazione rete capillari in matrice lassa con scomparsa capillari e tessuto connettivo fibroso = cicatrice, in qualsiasi organo o tessuto C. inf. cronica: persistenza dello stimolo lesivo interferenza con i normali processi di guarigione. L infiammazione cronica si può considerare un infiammazione di lunga durata, in cui l infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione o rigenerazione procedono simultaneamente. es. artrite reumatoide, aterosclerosi, TBC, malattie polmonari croniche

capillari e tessuto connettivo fibroso = cicatrice, in qualsiasi organo o tessuto C. inf. cronica: persistenza dello stimolo lesivo interferenza con i normali processi di guarigione.

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