I farmaci biologici. Michele Fimiani - Michele Pellegrino. - S. C. Dermatologia - Dipartimento di Medina Clinica e Scienze Immunologiche Applicate

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1 I farmaci biologici Michele Fimiani - Michele Pellegrino - S. C. Dermatologia - Dipartimento di Medina Clinica e Scienze Immunologiche Applicate SIENA

2 La psoriasi è una malattia ad andamento cronico recidivante che influisce negativamente sulle relazioni sociali e sulla qualità della vita del soggetto

3 Incidenza pari al 2,8 % Lieve prevalenza del sesso maschile di Italiani soffrono di psoriasi Dati Studio Praktis

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5 Predisposizione ereditaria + Influenza di fattori ambientali

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7 Litio Olanzapina Antimalarici FANS Betabloccanti ACE inibitori Candesartan Calcio antagonisti IFN-α Vaccino BCG Acetazolamide Terbinafina Metformina Glibenclamide Glucocorticoidi

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10 Farmaci biologici cosa sono? I farmaci biologici sono un gruppo di proteine prodotte mediante l ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante) in organismi viventi capaci di bloccare specifici step molecolari

11 Dove agiscono? I farmaci biologici: una nuova opportunità terapeutica per la psoriasi moderatasevera Il bersaglio è rappresentato dai linfociti T e dal pattern molecolare che ne regola la funzione, scenario nel quale il TNF-α gioca un ruolo chiave

12 1 Dna splicing 3 Linee cellulari ovaio criceto cinese Preparazione di plasmide contenente DNA ricombinante 2 Hamster chinese

13 5 Separazione mediante tecnica di cromatografia a scambio ionico Clonazione 4

14 Farmaci biologici disponibili: - Anticorpi monoclonali (-mab) - Proteine recettoriali di fusione (-cept)

15 Gli Ac monoclonali possono essere chimerici, umanizzati o umani. Nei primi la porzione Fc di una IgG1 umana è accoppiata a siti di legame derivati da Ac murini e successivamente reingenierizzati. Quando il numero di sequenze murine è ridotto ad una minima frazione (3-5 %) abbiamo un Ac umanizzato. Quelli umani sono privi di sequenze murina.

16 Le proteine recettoriali di fusione rappresentano la combinazione di 2 diverse componenti: siti di legame capaci di riconoscere una specifica proteina recettoriale sono coniugati alla porzione Fc di una IgG1 umana.

17 ximab = anticorpo monoclonale chimerico (Infliximab) zumab = anticorpo monoclonale umanizzato (Efalizumab) umab = anticorpo monoclonale umano (Adalimumab) cept = proteina di fusione recettoreanticorpo (Alefacept Etanercept)

18 I farmaci biologici registrati ed utilizzabili nel contesto del progetto PsoCare sono: Infliximab, Etanercept ed Efalizumab Altri farmaci biologici proposti, come Alefacept e Adalimumab, al momento, non sono ancora inseriti nel progetto Psocare e quindi non prescrivibili

19 Non vengono metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P-450, non causano interazioni farmacologiche. Necessitano di monitoraggio su un lungo periodo di tempo al fine di valutare l eventuale incremento del rischio di immunosoppressione e/o neoplasie.

20 Efalizumab (Raptiva ) Anticorpo monoclonale umanizzato capace di legarsi al CD11a, subunità dell LFA-1, sui linfociti T IgG 1 (uomo) k Sito di legame per LFA-1 k Inibizione dell attivazione e della migrazione dei linfociti T nel derma e nell epidermide

21 Si utilizza alla dose di 1 mg/kg sottocute una volta a settimana a partire dalla seconda somministrazione. La prima somministrazione prevede un dosaggio inferiore: 0,7 mg/kg Efalizumab(Raptiva )

22 Infliximab (Remicade ) Anticorpo monoclonale chimerico IgG1 Alta affinità di legame per il TNFα Lega sia la forma monomerica inattiva che la forma trimerica attiva del TNFα

23 Si somministra lentamente alla dose di 5 mg/kg per via endovenosa in cc di fisiologica al momento 0, dopo 2 e 6 settimane, quindi ogni 8 settimane Infliximab(Remicade )

24 Etanercept (Enbrel ) Proteina chimerica di fusione costituita da due recettori del TNF p75 uniti alla porzione di coda (Fc) di una Ig G1. Capace di legare specificamente il TNF-alfa solubile (forma trimerica attiva)

25 Si somministra per via sottocutanea alla dose di 50 mg 2 volte a settimana per 12 settimane (fase di induzione) e successivamente alla dose di 25 mg 2 volte a settimana per ulteriori 12 settimane Etanercept(Enbrel )

26 Casistica clinica farmaci biologici Progetto PsoCare Siena

27 Paz 36 anni Psoriasico dall età di 20 anni In carico presso il nostro centro da circa 5 anni Comparsa di artropatia da 1 anno Resistente a tutte le terapia sistemiche (CyA, Retinoidi, MTX) Peggiora in corso di terapia con UVB. Scarsamente sensibile alla terapia con PUVA e Re-PUVA

28 Infliximab (Remicade ) Aspetto clinico ddlle lesioni dopo 8 settimane dall inizio della terapia (eseguite n 3 sedute infusionali alla dose 5mg/kg ev)

29 Paziente di 45 anni, psoriasico dall età di 12 anni. In carico presso il nostro centro da oltre 20 anni. Da 2 anni comparsa di importante artropatia Sviluppa ipertensione importante in corso di terapia con CyA Resistente alla fototerapia UVB n.b. ai retinoidi e al MTX

30 Etanercept (Enbrel ) Aspetto clinico delle lesioni dopo 6 settimane di terapia alla dose di 50 mg x2 volte a settima s.c. (fase di induzione)

31 Paziente di 35 anni, psoriasico dall età di 30 anni. In carico presso il nostro centro da 2 anni. Ipercolesterolemia.Assenza di artropatia. Resistente alla fototerapia UVB n.b. ai retinoidi e al MTX

32 Efalizumab (Raptiva ) 1mg/kg a sett. s.c. Aspetto clinico dopo 24 settimane di terapia

33 Quando usarli?? Pazienti con psoriasi moderata severa in cui: La terapia topica è inefficace o impraticabile Pazienti che sono resistenti o intolleranti alle terapie sistemiche tradizionali Pazienti con controindicazioni alle terapie tradizionali Pazienti per cui le terapie tradizionali non sono praticabili Pazienti con grave alterazione della qualità di vita Pazienti disabili che non possono fare terapia topica o UV

34 Collaborazione attiva MMG e Dermatologo Informazione al paziente onde evitare false aspettative e richieste di trattamento non motivate; Identificazione di pazienti candidabili ad un trattamento sistemico; Collaborazione con la rete ospedaliera nel monitoraggio della malattia, degli eventi avversi e di patologie concomitanti.

35 Effetti collaterali comuni Infezioni vie aeree superiori valutazione clinico/laboratoristica per eventuale infezione batterica e relativa terapia antibiotica Sintomi simil-influenzali Paracetamolo Reazione infiammatoria al sito di iniezione consigliare di cambiare continuamente il sito di inoculazione, di iniettare più lentamente e di assicurarsi che il farmaco sia a temperatura ambiente Leucocitosi neutrofila (anche > mm3) di nessun significato clinico (si riscontra in corso di terapia con Efalizumab)

36 Effetti collaterali Infezioni opportunistiche e/o riattivazione della infezione tubercolare; Attivazione di malattie deminielinizzanti Comparsa di anticorpi anti-nucleo Trombocitopenia Peggioramento della psoriasi Infezioni Aumento del rischio tumorale Slatentizza artropatia

37 Vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati (Morbillo, rosolia, parotite, varicella, febbre gialla, tifo) Vietata per tutti i farmaci biologici Vaccinazione con vaccini acellulari (Influenza, tetano, pertosse) Consentita per gli anti-tnfalfa Vietata per Efalizumab (eventualmente sospendere 2 mesi prima e riprendere 2 settimane dopo)

38 Le pazienti in età fertile che fanno terapia con biologici devono utilizzare adeguati metodi anticoncezionali e sospendere la terapia in caso di gravidanza gli anticorpi passano la barriera placentare

39 Si consiglia l interruzione del trattamento nel caso di interventi di chirurgia maggiore. Riprendere dopo la guarigione della ferita.

40 Il pollo Farmaco biologico = farmaco naturale miracoloso!!!!

41 La città ideale Piero delle Francesca