TOSSICOLOGIA - 3 ADVERSE DRUG REACTIONS

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1 Corso di Farmacologia e Tossicologia, 2015 TOSSICOLOGIA - 3 ADVERSE DRUG REACTIONS Jean-Fran François DESAPHY

2 Variabilità Individuale Ciascuno individuo risponde in modo specifico alla somministrazione dei farmaci Variabilità quantitativa La risposta farmacologica è più o meno accentuata Variabilità qualitativa La risposta farmacologica è diversa Fattori di variabilità: inerenti al farmaco Interazioni tra farmaci Inerenti al paziente 2008 J.F. DESAPHY

3 Numero di Pazienti Variabilità ed Efficacia EFFICACIA Istogramma delle frequenze EVENTI AVVERSI NON RISPOSTA 5 5,6 6 6,7 7 7,8 8 8,9 dose di farmaco (g/kg) Un paziente potrà scartarsi dalla popolazione generale per meccanismi farmacocinetici (inadeguata [farmaco] al sito d azione) per meccanismi farmacodinamici (alterata interazione farmaco-recettore) 2012 J.F. DESAPHY

4 Non-responders 2012 J.F. DESAPHY

5 Reazioni Avverse da Farmaci ADR: Adverse Drug Reactions 80%: Prevedibili (tipo A) Si possono verificare in qualsiasi individuo tossiche: tossicità d organo, genotossicità... legate al meccanismo d azione: effetti collaterali: ulcera gastrica da aspirina effetti secondari: emorragia da warfarin da interazione tra farmaci ecc 20%: Imprevedibili (tipo B) dipendono dalla reattività individuale idiosincrasiche allergiche 2008 J.F. DESAPHY

6 Tipi di ADR Proprietà ADR tipo A (prevedibili) ADR tipo B (imprevedibili) Dose-dipendenza correlazione con la farmacologia Frequenza Severità mortalità Proporzione Determinazione chiara SI comuni variabile, spesso lievi bassa 80 % fase clinica I-III non semplice SI/NO rari variabile, ma più severi elevata 20 % fase clinica IV (farmacovigilanza) 2008 J.F. DESAPHY

7 ADR di Tipo B Reazioni allergiche Un farmaco o il suo metabolita si comporta da antigene o da aptene che, legato a proteine endogene, forma un complesso antigenico. Promuovono la produzione di immunoglobuline (IgM, IgG, IgA, IgE). Reazioni idiosincrasiche Un farmaco o il suo metabolita determina una reazione abnorme che si suppone essere determinata da fattori genetici presenti in una piccola percentuale della popolazione Acquisita non dipendente dalla dose Necessita la sensibilizzazione Manifestazioni cliniche uniformi attività antigenica dei farmaci Terapia standard (adrenaline, cortisone, antiistamici) Determinata geneticamente dose-dipendente Non necessita sensibilizzazione Manifestazioni cliniche variabili Nessun attività antigenica dei farmaci Possibile terapia con antagonisti 2008 J.F. DESAPHY

8 Principali caratteristiche Reazioni Allergiche Comparsa di manifestazioni morbosi dopo precedenti trattamenti ben tollerati Ripetitività delle manifestazioni con la somministrazione della stessa sostanza o di composti chimicamente analoghi (reazioni crociate) Induzione di risposte morbosi con quantità di sostanza non farmacologicamente attive Scomparsa della sindrome con la rimozione del farmaco Tipo di reazione allergica Anafillatica Citotossica Da immuno-complessi Cellulo-mediata meccanismo gli allergeni legano IgE su mastociti e basofili rilascio di mediatori dell infiammazione antigene associato alla cellula distruzione della cellula formazione di complessi antigene/anticorpo attivazione del complemento attivazione linfocitaria rilascio di mediatori dell infiammazione 2008 J.F. DESAPHY

9 Reazione Allergica di Tipo I 2008 J.F. DESAPHY

10 Reazione Allergica di Tipo II 2008 J.F. DESAPHY

11 Reazione Allergica di Tipo III Antigene solubile (reazioni da immunocomplessi) deposito macrofago Anticorpo circolante endotelio complemento lisi, edema, infiammazione 2008 J.F. DESAPHY

12 Reazione Allergica di Tipo IV Antigene fagocitosi (reazioni cellula-mediata) aptene proteine cellula di Langherans Reazione di tipo IV migrazione verso i linfonodi cellula APC Linfocita T helper attivato Reazione immunitaria completa Risposta umorale Risposta cellulare 2008 J.F. DESAPHY

13 Terapia antiallergica 2011 J.F. DESAPHY

14 Esempi di reazioni idiosincrasiche REAZIONI FARMACI DIFETTO GENETICO Anemia emolitica Acatalasia: fenomeni ulcerativi gangrenosi Porfiria acuta: coliche addominali e alterazioni neurologiche Cianosi Apnea prolungata Ipertermia maligna antimalarici, aspirina, paracetamolo,... acqua ossigenata barbiturici, estrogeni, fenitoina,... lidocaina, sulfamidici, antimalarici succinilcolina alotano, etere, succinilcolina G6PD catalasi uroporfirinogeno sintetasi metaemoglobina-reduttasi NADH-deidrogenasi ridotta affinità della pseudocolinesterasi canale del Ca 2+ rianodinico Comparsa di effetti tossici Isoniazide, procainamide polimorfismi della N-acetiltransferasi 2008 J.F. DESAPHY

15 Ipertermia maligna Reazione catabolica iperacuta scatenata nei muscoli scheletrici di individui geneticamente predisposti in seguito all esposizione ad alcuni anestetici Ereditarietà La suscettibilità è ereditaria e trasmessa in modo autosomico dominante: L incidenza è di circa 1/2000 persone in Europa Occidentale L incidenza è di 1/50000 anestesia negli adulti, 1/10000 nei bambini Fattori scatenanti Anestetici volatili: alotano > isoflurano > enflurano > metossiflurano Miorilassanti depolarizzanti: succinilcolina stress psico-fisico Senza un intervento immediato, più del 70 % dei pazienti muore! 2011 J.F. DESAPHY

16 Ipertermia maligna Fisiopatologia incrementato rilascio di ioni Ca2+ nel citoplasma: cattivo funzionamento del recettore rianodinico iperattività muscolare e metabolica consumo di ATP dalla contrazione e dal re-uptake del Ca2+ attivazione del metabolismo aerobico (produzione di calore e CO2) attivazione del metabolismo anaerobico (acidosi lattica) rabdomiolisi e febbre mialgia, mioglobinurea, ipercreatinemia, ipercalemia danno renale, aritmie cardiache Intervento acuto: sospensione immediata del farmaco iniezione e.v di dantrolene, inibitore del Rc rianodinico mortalità ridotta a <10 % 2011 J.F. DESAPHY

17 Ipertermia maligna Diagnosi preventiva non disponibile test funzionale IVCT: in vitro contracture test su biopsie di muscolo test genetico Gly341Arg in RyR1 presente nel 10 % dei casi caucasici Circa 60 mutazioni differenti nel gene RyR1 non si conosce la mutazione nel circa 50 % di casi Maggior challenge oggi Gene RYR1 Proteina: canale del calcio Cav1.1 Gene CACNA1S Proteina: canale del calcio Cav1.1 HPP HPP MH 2012 J.F. DESAPHY

18 2009 J.F. DESAPHY

19 Distribuzione delle ADR in Italia 2009 J.F. DESAPHY

20 Distribuzione delle ADR in Italia Periodo 2008 in Italia 2009 J.F. DESAPHY

21 Periodo 2008 in Italia antibiotico antineoplastico antivirale Antivirale, antineoplastico FANS antivirale antineoplastico 2009 J.F. DESAPHY

22 Periodo 2008 in Italia ipoglicemizzante anticoagulante orale FANS FANS antibiotico antibiotico FANS agente di contrasto radiologico antineoplastico antineoplastico FANS antibiotico antineoplastico antibiotico 2009 J.F. DESAPHY

23 Variabilità Individuale Ciascuno individuo risponde in modo specifico alla somministrazione dei farmaci Variabilità quantitativa La risposta farmacologica è più o meno accentuata Variabilità qualitativa La risposta farmacologica è diversa Fattori di variabilità: inerenti al farmaco Interazioni tra farmaci Inerenti al paziente 2008 J.F. DESAPHY

24 Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco Formulazione farmaceutica La stessa quantità di principio attivo somministrata per la stessa via può produrre risposte farmacologiche diverse secondo la formulazione farmaceutica che ne modifica la biodisponibilità. variazione della biodisponibilità per os: soluzione sospensione capsula compressa compressa rivestita variazione della biodisponibilità per iniezioni i.m.: Volume, ph, osmolarità, viscosità Schema terapeutico stabilisce la via di somministrazione, le dosi, l intervallo tra 2 assunzioni, e la durata del trattamento J.F. DESAPHY

25 Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco 2008 J.F. DESAPHY

26 Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco 2011 J.F. DESAPHY

27 Interazioni tra Farmaci Interazioni farmacodinamiche Interazioni dirette: antagonisti o agonisti Ipocalemia indotta dai diuretici favorisce l effetto dei glicosidi cardioattivi Inibitori delle MAO aumentano i livelli di NA nelle vescicole presinaptiche e favoriscono l azione di farmaci che rilasciano il neurotrasmettitore (efedrina, tiramina) Azione sinergica dei sulfamidici (inibizione della sintesi dell acido folico) e del trimetoprim (inibizione della conversione dell acido folico in tetraidrofolato) 2008 J.F. DESAPHY

28 Interazioni farmacocinetiche Assorbimento Farmaci che inibiscono la motilità gastrointestinale (atropina, oppiacei) Farmaci che stimolano la motilità gastrointestinale (metoclopramide) Interazioni tra due farmaci nel tratto gastrointestinale (calcio e tetracicline) (resine con molti farmaci) Uso di adrenalina per favorire l effetto locale degli anestetici Variazione del ph gastrico (effetto antiacido dell omeprazolo) Inibizione della flora intestinale (antibiotici e vari farmaci) Interazioni a livello dei trasportatori di efflusso (glicoproteine P, BRCP,...) Distribuzione Spiazzamento dai siti di legame plasmatici o tessutali (spaziamento della bilirubina dal legame con albumina: aspirina, sulfamidici) Metabolismo Interazioni tra Farmaci Escrezione 2008 J.F. DESAPHY

29 Interazioni tra Farmaci Interazioni farmacocinetiche da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, J.F. DESAPHY

30 Interazioni tra Farmaci Interazioni farmacocinetiche da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, J.F. DESAPHY

31 Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente Età, gravidanza Nel neonato Assorbimento modificato (ph gastrico più elevato, svuotamento gastrico rallentato, peristalsi intestinale irregolare) Ridotta capacità di legame alle proteine plasmatiche Ridotta attività di alcuni enzimi metabolici Minore flusso ematico renale e ridotta filtrazione glomerulare Negli anziani Incremento del grasso corporeo e riduzione dell acqua corporea Riduzione della concentrazione di albumina Ridotta attività di alcuni enzimi epatici e ridotta funzionalità renale Ipersensibilità recettoriale nel SNC iposensibilità adrenergica del SNA Riduzione dei riflessi cardiovascolari(rischi di ipotensione ortostatisca) Durante la gravidanza Stato ormonale in grado di modificare l attività di enzimi metabolici Disturbi della funzione epatica e renale 2008 J.F. DESAPHY

32 Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente Fattori dietetici stile di vita Interazioni farmacocinetiche Assorbimento modificato degli alimenti (chelazione da cationi divalenti di alcuni antibiotici) Riduzione degli affetti avversi dei farmaci sul tratto gastrointestinale duarnte i pranzi (FANS, levodopa) Inibizione dell isoforma 3A4 del cit. P450 dal succo di pompelmo (eritromicina, diidropiridine) Interazioni farmacodinamiche Assunzione di vit K (cavolo, fegato, broccoli) con farmaci anticoagulanti (warfarin) Dieta ricca di Sali di potassio può modificare la risposta ai digitalici Dieta iperproteica può saturare i sistemi di trasporti degli aminoacidi (levodopa) 2008 J.F. DESAPHY

33 Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente Stati patologici Insufficienza epatica (ridotti metabolismo e escrezione biliare) Insufficienza renale (ridotta filtrazione glomerulare, ridotta capacità di legame plasmatico, variazione del ph sistemico e dei volumi di distribuzione) patologie gastrointestinali (variazioni di ph nel lume intestinale in caso di pancreatite cronica) Insufficienza cardiaca (alterato flusso ematico verso i tessuti muscolari, cutanei, e gastrointestinale) insufficienza polmonare (ipossia con conseguenti alterazioni emodinamiche) Ipertiroidismo influenza la farmacocinetica di vari farmaci 2007 J.F. DESAPHY

34 Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente Fattori genetici Farmacogenetica: studio delle variazioni nella sequenza del DNA (polimorfismo o mutazione) che determinano delle variazioni nella risposta farmacologica Farmacogenomica: disciplina medica emergente derivata dalla farmacogenetica con lo scopo di applicare le conoscenze sul genoma allo sviluppo di nuovi farmaci e all individualizzazione della terapie One-drug-fits-all da Lee et al., The Oncologist, 2005 The right drug for the right patient at the right dose and the right time 2007 J.F. DESAPHY

35 Variazioni individuali del DNA Progetto genoma umano (2003), progetto HapMap (2005) 90 % della variabilità polimorfismi da singolo nucleotide (SNP) > % Inserzioni Delezioni Ripetizioni a tandem ecc Aplotipo combinazione di varianti alleliche lungo un cromosoma, strettamente associati tra di loro, e spesso ereditati insieme 2007 J.F. DESAPHY

36 2013 J.F. DESAPHY

37 Polimorfismi Un variante allelico o polimorfismo deve presentare un cambio nella sequenza di acidi nucleici che modifica la trascrizione, lo splicing, la traduzione, la maturazione posttrascrizionale o post-traduzionale, o modifica almeno un amino acido Possono essere dovute a sostituzioni di singole basi (SNP), inserzioni e delezioni, ed a variazioni nel numero di tandem repeats J.F. DESAPHY

38 Farmacogenetica Il polimorfismo predispone l individuo alla mancanza di risposta farmacologica o all insorgenza di reazioni avversi, quindi riguarda geni coinvolti nei processi farmacocinetici o farmacodinamici del farmaco in esame Polimorfismo genetico Farmacocinetica Farmacodinamica assorbimento distribuzione metabolismo escrezione recettori canali ionici enzimi Sistema immunitario 2007 J.F. DESAPHY

39 Farmacogenomica da Marsh et al., Human Mol Genet, J.F. DESAPHY

40 Inquinanti in base all uso Farmaci - Effetto terapeutico versus Effetti avversi: Indice terapeutico Farmaci citotossici antineoplastici - Uso improprio: errori, intossicazioni involontarie o volontarie Da Goodman & Gilman, Le basi Farmacologiche della Terapia: il manuale, 1 edizione, McGraw-Hill 2008 J.F. DESAPHY

41 FINE 2007 J.F. DESAPHY