APLASIE MIDOLLARI. Insufficienza midollare totale Costituzionale: A. di Fanconi

Transcript

1 APLASIE MIDOLLARI Insufficienza midollare totale Costituzionale: A. di Fanconi Acquisita: Idiopatica Secondaria Insufficienza midollare parziale Costituzionale: Ipoplasia eritroblastica(a. di B.D.) Trombocitopenia amegacariocitica Neutropenia costituzionale Acquisita: Eritroblastopenia ( PRCA) Agranulocitosi Bicitopenia

2 ANEMIA DI FANCONI (AF) Forma di aplasia midollare congenita Trasmissione autosomica recessiva M/F 2:1 Frequenza 1/ nati Espressione fenotipica eterogenea

3 EZIOPATOGENESI AF Aumentata fragilità cromosomica che si evidenzia dopo esposizione ad agenti clastogenici (DEB o Mitomicina). Alterazione dei meccanismi di riparazione del DNA. Aumentata suscettibilità al danno indotto dai radicali liberi generati da O2.

4 EZIOPATOGENESI AF Difetto molecolare a livello di più geni FANCA,FANCC,XRCC9 che codificano per proteine che concorrono a formare un complesso proteico che interagisce con le proteine codificate da BRCA1 e BRCA2 proteggendo la cellula dal danno di svariati tossici Ridotta o assente crescita dei progenitori emopoietici, dovuta all accumulo delle cellule in G2 del ciclo cellulare ( forse secondaria ad una iperproduzione di TNF- ).

5 CLINICA AF L aumentata fragilità cromosomica a livello di vari organi si manifesta con: Pancitopenia: anemia, infezioni, sindrome emorragica Anomalie morfo-funzionali congenite a carico del: Rene: ipoplasia, agenesia, rene a ferro di cavallo Scheletro: alterazioni a carico del radio, e del metacarpo, microcefalia

6 CLINICA AF S.N.C e oculare:, ritardo mentale, idrocefalo strabismo, microftalmia Endocrino: ritardo della crescita staturale, ipotiroidismo, iperinsulinismo App. Genitale:ipogenitalismo,ipospadia, infertilità Cute: iperpigmentazione da depositi di melanina Cuore: Coartazione aortica Propensione a sviluppare neoplasie (LAM o neoplasie al fegato, incidenza pari al 20%)

7 ESAMI DI LABORATORIO AF Anemia normo-macrocitica Granulicitopenia,piastrinopenia Reticolocitopenia Mielodisplasia fino all aplasia all aspirato midollare/biopsia osteomidollare

8 DIAGNOSI AF Evidenza aumentata fragilità cromosomica mediante studio citogenetico su linfociti s.v.p dopo esposizione al diepossibutano (DEB) o mitomicina Studio genetico

9 DECORSO E PROGNOSI AF Prognosi infausta Decessi entro la II decade di vita per le conseguenze dell aplasia o per l evoluzione in LAM o altre neoplasie

10 TERAPIA AF Trapianto di midollo osseo allogenico quando possibile. Supporto trasfusionale Terapia con androgeni (derivati del testosterone es. oxymetholone)

11 APLASIA MIDOLLARE ACQUISITA EZIOLOGIA Sconosciuta, nel 50-70% dei casi Nel 30% dei casi, dovuta a: - agenti chimici - agenti fisici - agenti infettivi - varie patologie (EPN :25%) - gravidanza?

12 AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI DOSE DIPENDENTI :- Radiazioni ionizzanti - Benzolo e derivati - Antiblastici

13 AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI DOSE NON DIPENDENTI : Chemioantibiotici (CAF,As,Tetracicline, Sulfamidici) Antiepilettici (Idantoina) Analgesici,FANS (Pirazolone,Indometa cina,noramidopirina) Antitiroidei (Tiouracile) Antidiabetici (Tolbutamide) Sali d oro Antimalarici (Atebrina,Clorochina) Ticlopidina H2 antagonisti Inibitori pompa protonica

14 AGENTI MIELOAPLASTIZZANTI -VIRUS EPATITICI -EBV -CMV -HIV -PARVOVIRUS B 19 -GRAVIDANZA

15 APLASIA MIDOLLARE FISIOPATOLOGIA Proprietà delle cellule staminali: autorinnovamento differenziazione Per tali proprietà, necessari: cellule del microambiente midollare (fibroblasti, cellule endoteliali, adipose, macrofagi) fattori stimolanti (IL3, eritropoietina, fattori di crescita) integrità del sistema immunitario

16 APLASIA MIDOLLARE FISIOPATOLOGIA 1) Assenza o riduzione delle cellule staminali emopoietiche ( le colture cellulari midollari mostrano crescita assente o ridotta) 2) Difetto qualitativo delle cellule staminali Anemia di Fanconi EPN

17 APLASIA MIDOLLARE FISIOPATOLOGIA 3) Inibizione dell emopoiesi, mediata da: cellule (linfociti T) fattori umorali (immunoglobuline) 4) Difetti del microambiente midollare 5) Infezioni virali: attraverso la produzione di interferoni esplicano azione inibente sulle cellule staminali

18 APLASIA MIDOLLARE Incidenza: 3-6 casi/ persone/anno III decade, dopo 65 anni Esordio: acuto cronico Clinica: legata all insufficienza midollare

19 APLASIA MIDOLLARE CLINICA Riduzione dei Globuli Rossi: anemia (astenia, dispnea,tachicardia) Riduzione dei Globuli Bianchi: infezioni Riduzione delle piastrine: emorragie

20 APLASIA MIDOLLARE Criteri diagnostici Sangue venoso periferico: Hb < 10 gr./dl PMN < 1500/mmc Plts < /mmc Midollo osseo: Cellularità < 50% Riduzione degli elementi della serie: eritroblastica,granuloblastica,megacarioblastica presenza di linfociti e plasmacellule

21 APLASIA MIDOLLARE Esami utili per la diagnosi: Emocromo Reticolociti Es. dello striscio di sangue venoso periferico Agoaspirato midollare Biopsia ossea Studio del cariotipo Colture cellulari Test di Ham Fenotipo immunologico(cd55,cd59)

22 APLASIA MIDOLLARE S.V.P GRAVE MODERATA PMN < 500 >500 <1500 Reticolociti < > < Plts/mmc < > <

23 APLASIA MIDOLLARE TERAPIA ELIMINAZIONE AGENTE PATOGENO TERAPIA DI SUPPORTO TERAPIA ATTA A RIPRISTINARE LA MIELOPOIESI

24 APLASIA MIDOLLARE TERAPIA TERAPIA DI SUPPORTO Anemia -Trasfusioni di GR: filtrati,irradiati (in caso di grave anemia) Piastrinopenia - Concentrati piastrinici :filtrati e irradiati (in caso di emorragie e/o Plts<10.000) Agranulocitosi - Farmaci antinfettivi - Fattori di crescita,concentrati granulocitari

25 APLASIA MIDOLLARE TERAPIA Terapia mielostimolante - androgeni - fattori di crescita Terapia immunosoppressiva - siero antilinfocitario - corticosteroidi a dosi elevate - ciclosporina Trapianto di midollo osseo allogenico

26 ANEMIE APLASTICHE Assente o ridotta formazione di eritroblasti Anemia normocitica, normocromica Reticolociti ridotti o assenti Scarsi eritroblasti nel midollo

27 ANEMIE APLASTICHE Congenite Anemia di Diamond- Blackfan Acquisite Eritroblastopenia acquisita (PRCA)

28 ANEMIA DI DIAMOND-BLACKFAN Difetto genetico:autosomico dominante o recessivo 5/ in Europa. Nel 25% lesioni gene RPS 19 Diagnosi:nel 25% alla nascita nel 75% nel primo anno di vita Ridotta crescita in vitro dei progenitori eritroidi insensibili allo stimolo eritropoietinico Nel 30% dei pazienti malformazioni congenite(schele triche,oculari,renali,cardiache,gonadiche) o ritardo mentale.

29 ANEMIA DI DIAMOND-BLACKFAN Anemia normocitica, normocromica Reticolociti ridotti Riduzione eritroblasti Iperplasia eritroblastica con blocco maturativo Complicanze: emosiderosi posttrasfusionale, ritardo psicosomatico, LAM Terapia: corticosteroidi (60-80%) IL3 (10-20 %) ciclosporina,androgeni,t.trasfusionale cr. Trapianto allogenico di midollo Rare remissioni spontanee

30 PRCA (PURE RED CELL APLASIA) Primitiva :idiopatica Secondaria a: timoma (5-10 %) LNH,LLCr,M.M.,LMCr.,M.F. infezioni: Parvovirus B 19,HIV Carcinomi Esordio ed andamento: acuto (nell infanzia) cronico (nell adulto) Anemia normocromica.normocitica Reticolociti ridotti Riduzione o assenza di eritroblasti

31 PRCA Ab IgG inibenti precursori eritroidi (timomi,hd,malattie autoimmuni) Linfociti T(T8,NK) inibenti la crescita di precursori eritroidi Ab IgG con attivita anti EPO (terapia con EPO alfa)

32 PRCA Chirurgica (timoma = 50% di guarigioni) Forme acute risoluzione spontanea Forme croniche :Immunosoppressori (corticost., ciclofosf.) Sopravvivenza media > 10 aa Exitus :emosiderosi,complicanze legate alla immunosoppressione

33 PRCA Eliminare agenti eziologici Guarigione spontanea (10-15%) Risposta ai corticosteroidi (40% in 4 sett.) ATL.,Immunosoppressori. Ab CD20 IGHD EV Emotrasfusioni + Ter. Ferrochelante

34 AGRANULOCITOSI GRANULOCITI NEUTROFILI < 500/mmc IATROGENA VOLUTA (CHT) ACCIDENTALE CONGENITA

35 AGRANULOCITOSI ANTIBIOTICI: penicilline,cefalosporine.,caf,cotrimoxazolo,gentamicina ANTIARITMICI: amiodarone,procainamide ANTIEPILETTICI: carbamazepina,fenilidantoina FANS: ibuprofene,indometacina,diclofenac,noramidopirina FENOTIAZINE: clorpromazina ACE-INIBITORI: captopril,enalapril TIOURACILE : metiltiouracile,propiltiouracile SULFONILUREA: gibenclamide,tolbutamide VARI: ticlopidina,nifedipina,idralazina,ranitidina,cimetidina,metildopa, idroclorotiazide,salicilati,inibitori pompa protonica

36 AGRANULOCITOSI INIBIZIONE DIRETTA e/o ANTICORPO MEDIATA A LIVELLO DEI PRECURSORI MIDOLLARI o DEI NEUTROFILI PERIFERICI NON SEMPRE DOSE DIPENDENTE SINTOMI - FEBBRE - FARINGOTONSILLITI - STOMATITI - PROCESSI BRONCOPNEUMONICI - SEPSI

37 ANAMNESI FARMACOLOGICA ANEMIA VARIABILE NEUTROPENIA<500/mmc AGRANULOCITOSI DIAGNOSI MIDOLLO:- GRAVE IPOPLASIA GRANULOBLASTI CA o > PROMIELOCITI EVENTUALE LINFOPLASMOCITOSI

38 AGRANULOCITOSI TERAPIA SOSPENSIONE IMMEDIATA FARMACI SOSPETTI ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO CORTICOSTEROIDI (FATTORI DI CRESCITA :GCS F) GUARIGIONE > 80 % dei casi MORTALITA %

39 AGRANULOCITOSI CONGENITE A. INFANTILE DI KOSTMANN S. DI SCHWACHMANN DIAMOND DISCHERATOSI CONGENITA (ZINSSER ENGMAN COLE)

40 AGRANULOCITOSI INFANTILE DI KOSTMANN AUTOSOMICA DOMINANTE o RECESSIVA ARRESTO MATURATIVO A PROMIELO-MIELOCITA NEUTROFILI < 200/mmc ELEVATA MORTALITA PER INFEZIONI SE NON RESPONSIVI AL GCS-F TRAPIANTO ALLOGENICO

41 S. di SCHWACHMANN DIAMOND AUTOSOMICA RECESSIVA NOTEVOLE RIDUZIONE CELLULE STAMINALI NEUTROPENIA CRONICA ASSOCIATA AD INSUFFICIENZA PANCREATICA SPESSO ANCHE ANEMIA E PIASTRINOPENIA STEATORREA E INFEZIONI SPESSO BASSA STATURA,STRABISMO,SINDATTILIA,MICROCEFALIA,PALATOSCH ISI TERAPIA: ENZIMI PANCREATICI,STEROIDI,GCS-F RARI CASI DI EVOLUZIONE IN LAM

42 DISCHERATOSI CONGENITA LEGATA AL CR. X NEUTROPENIA NON GRAVE CHE PUO EVOLVERE DOPO MOLTI ANNI 20-30)IN APLASIA GLOBALE SPESSO ASSOCIATA A LESIONI CUTANEE E MUCOSE (LEUCOPLASIA) E IPOGONADISMO

43 EMOPOIESI NORMALE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE DISPLASIE SECONDARIE REVERSIBILI SINDROMI MIELODISPLASTICHE CITOPENIE IMMUNI IMMUNI APLASIE MIDOLLARI LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI