L a r i v i s t a p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a. Corso 2 - Modulo 1 Corso 2 - Modulo 2

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1 12 crediti ECM scadenza 31/12/2012 con il patrocinio edizione di L a r i v i s t a p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a In caso di mancato recapito inviare a CMP VERONA per restituzione mittente previo pagamento resi. Corso 2 - Modulo 1 Corso 2 - Modulo 2 Attualità sulla celiachia: modalità diagnostiche e casistica clinica Autore: Prof. Francesco Marotta, Research Prof. Dept. of Human Nutrition & Food Science, Texas University, USA; co-founder of ReGenera, Milano Revisore scientifico: Prof. Roberto Catanzaro, docente di Gastroenterologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Catania, Catania Introduzione La malattia celiaca negli ultimi cinquant anni ha fatto registrare una enorme mole di conoscenze scientifiche che hanno finora svelato alcuni aspetti fisiopatologici importanti della malattia. È stato ben evidenziato il meccanismo di presentazione Dialisi: principi utili per il farmacista Revisione specialistica: Dott. Piergiorgio Messa, Direttore della Divisione di Nefrologia e Dialisi e Trapianto, Pad. Croff, Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena IRCCS, Milano Autori: Christy M. Gorbach, PharmD Candidate, Patricia L. Darbishire, PharmD, Clinical Assistant Professor of Pharmacy Practice, Director of Introductory Pharmacy, Practice Experiences; Brian M. Shepler, PharmD, Clinical Assistant Professor of Pharmacy Practice, Director of Advanced Pharmacy, Practice Experiences, Purdue University College of Pharmacy, West Lafayette, Indiana La malattia renale allo stadio terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) è la fase finale della malattia renale cronica (MRC o CKD, Chronic Kidney Disease) e insorge quando il livello di deterioramento dei reni è tale da mettere a Segue a pag. 2 Segue a pag. 17 Poste Italiane S.p.a. - Spedizione in abbonamento postale - 70% NE/VR C OMIT ATO SCIENT IFIC O Pro f. Gae t a n o Bigna r d i Pro f. U baldo Conte Pro f. Paolo Magni A NNO 9 N UMERO 3 B IMESTRALE G IUGNO/L UGLIO 2012

2 SANITANOVA è accreditata dalla Commissione Nazionale a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. OBIETTIVI: dopo aver completato la seguente monografia di aggiornamento, il Farmacista dovrebbe essere in grado di: conoscere epidemiologia e fattori eziologici della malattia celiaca; comprendere i meccanismi fisiopatologici della celiachia; discutere i sintomi caratteristici della celiachia e gli accertamenti diagnostici secondo la sintomatologia del paziente; descrivere le diverse forme cliniche e le complicanze della malattia celiaca; illustrare l approccio terapeutico al paziente celiaco. SCOPO DELL ATTIVITÀ: Fornire ai farmacisti la giusta formazione relativa a diagnosi, presentazione clinica e terapia della celiachia. Executive summary La malattia celiaca è un'enteropatia autoimmune causata, in individui geneticamente predisposti, da una risposta immune T-cellulare inappropriata che si scatena in seguito all'ingestione di glutine. Fino ad alcuni anni fa era considerata una malattia rara, prevalente in età infantile, con le manifestazioni classiche della sindrome da malassorbimento. La diagnosi di celiachia viene sempre più effettuata in età adulta e presenta un incidenza di 1/150 persone, mentre la prevalenza nella popolazione generale dei paesi occidentali è di circa l'1%. La malattia celiaca può presentarsi ad ogni età, tuttavia i sintomi compaiono solitamente diversi mesi dopo l'introduzione del glutine nella dieta. La terapia della celiachia è attualmente esclusivamente basata sulla dieta priva di glutine. del glutine ai T linfociti, alla stregua di un antigene esogeno, con risposta immune soprattutto di tipo IgA e conseguente flogosi cronica a carico dei villi intestinali, che ne sono gravemente danneggiati fino all atrofia: le conseguenze sono da un lato una sintomatologia diarroica assai frequente e, tuttavia, non sempre presente in modo assoluto. Esistono, infatti, le forme oligosintomatiche, senza diarrea né altre turbe dispeptiche, come ad esempio il meteorismo, anch'esso piuttosto frequente. La compromissione anatomica e funzionale dei villi intestinali comporta nel tempo una grave forma di malassorbimento, dal quale dipendono quasi tutte le complicanze della malattia. Inizialmente considerata malattia per lo più pediatrica, oggi la celiachia viene rivalutata soprattutto nell'età adulta, nella quale, per la cronicità del processo, si concretizzano poi tutte le complicanze a lungo termine. Nell'età pediatrica il dato più eclatante è la mancata crescita del bambino. Nell adulto, tra le complicanze della malattia sono ormai ben conosciute alcune come l anemia, l osteoporosi e la neuropatia periferica. Esistono tuttavia numerose segnalazioni di tante altre malattie che, seppure non considerabili come complicanze per la loro non univoca interpretazione fisiopatologica, si presentano associate alla malattia celiaca con una certa frequenza, che probabilmente è legata a sovrapposizione di meccanismi patogenetici non ancora del tutto noti. Fra queste ultime malattie associate trovano spazio numerose disendocrinopatie, come distiroidismi e insufficienza surrenalica, e anche numerose sindromi neuropsichiatriche come le sindromi depressive, la malattia delle gambe senza riposo e la sindrome da stanchezza cronica. Sono necessari ulteriori studi per mettere in rilievo le modalità fisiopatologiche con le quali si concretizzano tutte le conseguenze a lungo termine della celiachia e per chiarire le eventuali correlazioni genetiche con altre patologie. La seguente monografia rivede pertanto i meccanismi fisiopatologici della malattia celiaca, le complicanze e le condizioni morbose associate, per rivalutare una sindrome che ha ancora così tanti aspetti non ben noti né facilmente correlabili sul piano fisiopatologico. Presenta anche approfondimenti con una casistica clinica. 2

3 Definizione e epidemiologia della malattia celiaca Keywords Celiachia definizione, celiachia epidemiologia Key Point La malattia celiaca è un'enteropatia autoimmune causata, in individui geneticamente predisposti, da una risposta immune T-cellulare inappropriata che si scatena in seguito all'ingestione di glutine. La malattia celiaca è un'enteropatia autoimmune causata, in individui geneticamente predisposti, da una risposta immune T-cellulare inappropriata che si scatena in seguito all'ingestione di glutine, la componente proteica delle farine di frumento, orzo, segale, farro, avena e altri cereali minori 3. Fino ad alcuni anni fa era considerata una malattia rara, prevalente in età infantile con le manifestazioni classiche della sindrome da malassorbimento. Oggi la diagnosi di celiachia viene sempre più effettuata in età adulta e presenta un incidenza di 1/150 persone, mentre la prevalenza nella popolazione generale dei paesi occidentali è di circa l'1% e risulta elevata non solo nell'europa occidentale ma anche nel nord America e in Australia. Solo in Italia sono stimate persone affette e ogni anno vengono diagnosticati nuovi casi. Esistono due picchi, tra 1-5 anni e anni, con un rapporto F/M di 2:1. Esiste, infine, una forte evidenza che genitori e fratelli di celiaci hanno un aumentato rischio di sviluppare la malattia, con una prevalenza che va dal 6 al 12% 4. Eziologia La malattia celiaca riconosce un eziologia multifattoriale che deriva dall interazione tra patrimonio genetico dell ospite, fattori ambientali e immunologici 5. Fattori Genetici. La predisposizione genetica è determinata soprattutto da molecole di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità o MHC (Major Histocompatibility Complex), in particolare dagli antigeni HLA-DQ 2 e HLA-DQ 8. Le molecole HLA-DQ 2 /DQ 8 devono essere presenti ma anche avere una particolare conformazione tra loro, cioè formare una sorta di sito molecolare nel quale la gliadina viene perfettamente posi- 3 Keywords Celiachia eziologia, celiachia fattori genetici, complesso maggiore di istocompatibilità, MHC, antigene leucocitario umano, HLA, celiachia fattori ambientali, glutine, prolamine, gliadine, glutenine, secalina, ordeina, adenovirus, rotavirus Key Point La malattia celiaca riconosce un eziologia multifattoriale che deriva dall interazione tra patrimonio genetico dell ospite, fattori ambientali e immunologici. zionata sulle cellule presentanti l antigene (APC, Antigen-Presenting Cells); essendo un peptide, si comporta come un antigene, che viene presentato ai T linfociti come tale e evoca così una risposta immune anti-gliadina. Infatti cellule T isolate dalla mucosa intestinale di celiaci riconoscono i frammenti di gliadina solo se questi sono presentati da APC che portano gli HLA-DQ 2 o HLA-DQ 8, altrimenti non si attivano. Essi sono necessari ma non sufficienti per lo sviluppo della malattia, ovvero se mancano sia il DQ 2 sia il DQ 8 non vi è quasi nessuna possibilità di sviluppare la malattia; viceversa, se sono presenti, la malattia è possibile. Infatti il ruolo particolare dell'hla spiega soltanto il 30-40% del rischio genetico 6. Per ben comprendere questo particolare processo fisiologico nel quale è coinvolta la gliadina che viene recepita come antigene non self è necessario richiamarne le modalità di svolgimento. L'HLA (Human Leukocyte Antigen, antigene leucocitario umano) è noto come MHC. Esso rappresenta una regione di geni altamente polimorfici, cioè per ogni locus esistono molte forme diverse o alleli di ogni gene, derivanti dal riassemblamento dei geni presenti sui cromosomi materno e paterno, codificanti glicoproteine di membrana cellulare coinvolte nel riconoscimento cellulare e nella discriminazione tra self e non self. Gli antigeni di istocompatibilità svolgono pertanto un ruolo importante nello sviluppo delle risposte immunitarie, di tipo sia umorale sia cellulare. Le molecole HLA di classe I (comprendono i gruppi A, B, C) sono esposte sulla superficie di tutte le cellule nucleate. La loro funzione è quella di legare antigeni e presentarli ai linfociti T CD8+ che hanno attività citotossica.

4 Le molecole HLA di classe II (che comprendono i gruppi DR, DQ, DP) sono esposte sulla superficie delle cellule APC e cioè linfociti B, macrofagi, cellule endoteliali e linfociti T attivati. La loro funzione è quella di legare gli antigeni e presentarli ai linfociti T helper CD4+ che attivano la produzione di citochine capaci di controllare sia la formazione di anticorpi sia la risposta cellulare. In altri termini sia la risposta immunitaria umorale sia quella cellulo-mediata vengono fisiologicamente effettuate con tali modalità 7. Ogni cellula possiede una coppia (eterodimero) formata da due alleli, la coppia DQ 2 è formata dagli alleli DQB1*O2 e DQA1*05, mentre la coppia DQ 8 è formata dagli alleli DQB1*0302 e DQA1*0301. L'aplotipo DQ 2 è stato osservato nel 90-95% dei pazienti, mentre l'aplotipo DQ 8 è presente in circa 15%. È anche vero che esiste una quota di pazienti celiaci (meno del 2%) che non possiede né il DQ 2 né il DQ 8. Da ciò possiamo dedurre che la ricerca degli aplotipi DQ2 e DQ8 presenta un valore predittivo altamente possibile ma non assoluto per la diagnosi di malattia celiaca 8. Secondo le linee guida del 2004, pubblicate dalla North American Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, l'indagine genetica va eseguita come test di screening di primo livello per escludere una celiachia nei gruppi a rischio asintomatici (familiari di primo grado dei pazienti celiaci, pazienti con diabete mellito insulino dipendente, soggetti con sindrome di Down, ecc.) e in tutti quei casi nei quali l'esame istologico della mucosa intestinale di pazienti sintomatici abbia evidenziato un quadro a "lesioni minime" o normale. Quindi la presenza accertata degli aplotipi HLA- DQ 2 /DQ 8 può essere utilizzata per la diagnosi di celiachia non sic et simpliciter, ma solo se vi sono altri elementi concreti, sul piano clinico e soprattutto su quello istologico, di malattia celiaca. Fattori ambientali. Il glutine rappresenta il fattore ambientale più importante nella celiachia. In particolare sono le proteine in esso contenute (gliadine e glutenine, dette prolamine) responsabili della comparsa della malattia. Il glutine presenta due componenti: la frazione gluteninica idrosolubile, poco coinvolta nella tossicità, e la frazione gliadinica alcol-solubile che appare implicata nella patogenesi della malattia. Le prolamine che possono causare la malattia sono la gliadina per il frumento, la secalina per la segale e l'ordeina per l'orzo; esse presentano un elevato contenuto in glutamina (>30%) e prolina (>15%). Le prolamine del frumento sono suddivise in α-, ß-, γ- e ω-gliadine; alle α-gliadine appartiene la gliadina A che sembra essere la frazione più direttamente responsabile dell'insorgenza della malattia. A causa del loro alto contenuto di glutamina, le prolamine sono ottimi substrati per la deaminazione da parte della transglutaminasi. È stato dimostrato che l allattamento al seno e l'introduzione del glutine dopo il sesto mese svolgono un effetto protettivo verso lo sviluppo della malattia celiaca. Dal momento che l'alimentazione umana è costituita principalmente dal grano e altri cereali, il glutine, contenuto in essi, costituisce in un certo senso un fattore ambientale inevitabile (almeno finché non si acquisisce coscienza di malattia). Tuttavia per lo sviluppo della malattia celiaca vengono chiamati in causa altri probabili fattori eziologici. Infatti, alcuni studi hanno indicato le infezioni intestinali da adenovirus e soprattutto da rotavirus come possibile fattore ambientale scatenante l'infiammazione e quindi l'induzione di una risposta immunitaria Th1 mediata. In pratica gli anticorpi di pazienti celiaci con malattia attiva sono in grado di riconoscere un peptide che presenta omologia con la proteina VP 7 di rotavirus, con la regione C-terminale della transglutaminasi tissutale, con le Heat Shock Protein (HSP, proteine da shock termico), con TLR 4 (Toll Like Receptor, così definiti per l analogia strutturale con il gene Toll notevole in lingua germanica - identificato da Volhard nel 1985 e che definisce una classe di recettori transmembrana a singolo segmento che riconoscono molecole comuni a numerosi microrganismi patogeni) e con desmogleina I. Attraverso l'interazione con TLR4 questi anticorpi attivano i monociti stimolando la produzione di citochine pro-infiammatorie. Inoltre, sono in grado di alterare la permeabilità cellulare e, attraverso l'interazione con HSP60, inducono citotossicità nelle cellule epiteliali dell'intestino. Seconda un'altra ipotesi l'adenovirus 12, che presenta omologia di sequenza tra gliadina A e la sua proteina E 16, può indurre la malattia in soggetti geneticamente predisposti, per un errore del sistema immune che risponderebbe contro le gliadine presenti nell'intestino senza però riuscire a distruggere il virus. Un'altra ipotesi è legata al 4

5 possono essere alterazioni dell'umore con irritabilità ed apatia. L addome può presentarsi globoso ed espanso, tale da contrastare nettamente con la magrezza degli arti inferiori. Forma atipica. La forma atipica è più tardiva e si presenta con prevalenza di sintomi extraintestinali senza diarrea. La condizione fisiopatologica comune, in questo contesto di flogosi (poco evidente perché manca la diarrea) e di compromissione anatomica e funzionale dei villi intestinali, è il malassorbimento intestinale. Nei bambini le conseguenze più evidenti sono la scarsa crescita ponderale e il ritardo dello sviluppo puberale negli adolescenti. Negli altri casi le conseguenze del malassorbimento possono essere più o meno evidenti: frequentissima è l'anemia sideropenica, per malassorbimento di ferro, che è microcitica, con capacità legante il ferro (transferrina) aumentata e con drastica diminuzione del ferro di deposito (ferritinemia molto bassa). Il malassorbimento di calcio, fosforo e vitamina D di provenienza alimentare induce iperparatiroidismo secondario con osteoporosi, rachitismo e ipoplasia dello smalto dentario. Anche i disturbi della sfera endocrina, neurologica e psichica possono dipendere da fenomeni compositi di malassorbimento di varie sostanze alimentari necessarie per siffatte funzioni. È da tenere presente che la carenza di ferro oltre che essere responsabile di anemia nell'età pediatrica, può compromette le capacità cognitive: infatti la ridotta concentrazione di emoglobina, quale conseguenza della carenza di ferro, appunto, è a sua volta responsabile di una ridotta capacità di trasporto di ossigeno. Ne consegue una ipossia tissutale che a livello dei vari tessuti si riflette sotto forma di picacismo (disturbo del comportamento alimentare caratterizzato dall'ingestione di sostanze non nutritive come terra, gesso, carta, ecc.), coilonichia (o unghia a cucchiaio ), stomatiti o cheiliti angolari e disturbi psichici; in particolare questi bambini presentano irrequietezza, irritabilità, mancanza di interesse, svogliatezza, riduzione del rendimento scolastico. Ancora più gravi sono le manifestazioni neurologiche quando i valori di emoglobina scendono sotto i 10 mg/dl, quali pseudotumor cerebri e paralisi dei nervi cranici. È ovvio che l'anemia sideropenica è presente anche nei celiaci adulti. Altri sintomi sono rappresentati da dolori addominali, bassa statura, alopecia, stomatite aftosa, sinfatto che il grano attualmente prodotto è molto diverso da quello di tanti anni fa, perché presenta instabilità genetica; da ciò ne deriva che il contenuto di glutine nel grano oggi è aumentato in maniera esponenziale. Inoltre alcuni soggetti manifestano i sintomi di celiachia in seguito a eventi "traumatici": stress, gravidanza, interventi chirurgici. Lo stress pertanto può slatentizzare la malattia. Ovviamente, anche l'immunità innata e acquisita sono indispensabili per l'espressione fenotipica della patologia 9. Presentazione clinica della celiachia in età pediatrica Keywords Celiachia segni e sintomi, celiachia forma tipica, celiachia forma atipica, celiachia forma silente, celiachia forma latente, celiachia forma refrattaria Key Point La malattia celiaca può presentarsi ad ogni età, tuttavia i sintomi compaiono solitamente diversi mesi dopo l'introduzione nella dieta del glutine. Approfondimenti sulla patogenesi disponibili on-line La malattia celiaca può presentarsi a ogni età, tuttavia i sintomi compaiono dopo l'introduzione di una dieta contenente glutine (quindi al mese di vita). Essa presenta un ampio spettro di manifestazioni cliniche, ma solitamente l'esordio avviene diversi mesi dopo l'introduzione del glutine nella dieta. Si possono riconoscere diverse forme cliniche di celiachia: 1) forma tipica 2) forma atipica 3) forma silente 4) forma latente 5) forma refrattaria Forma tipica. La forma tipica o classica si manifesta di solito tra i sei mesi e i due anni di vita. Il sintomo principale che caratterizza questa forma è la diarrea/steatorrea (le feci sono maleodoranti, presentano muco e alimenti non digeriti). Raramente si manifesta con stipsi ostinata. L'esordio può essere insidioso o acuto. Oltre alla diarrea si possono avere altri sintomi quali anoressia, dolori addominali, meteorismo, vomito, scarso accrescimento e calo ponderale. Vi 5

6 dromi emorragiche, ipertransaminasemia idiopatica, miocardite autoimmune, dermatite erpetiforme, disturbi neurologici (epilessia, atassia, polineuropatie). I segni più frequenti della forma atipica sono comunque: anemia sideropenica, bassa statura e anoressia. Forma silente. La forma silente viene riscontrata in pazienti apparentemente sani, ma che presentano lesioni della mucosa intestinale tipiche della celiachia, le quali solitamente regrediscono con dieta aglutinata, senza modifiche sintomatologiche, essendo fondamentalmente silente. Si tratta per lo più di soggetti sottoposti a screening in quanto parenti di primo grado di pazienti celiaci, o pazienti con diabete di tipo I. Forma latente. La forma latente è caratterizzata da pazienti che risultano positivi allo screening per gli anticorpi anti-endomisio (EMA, Anti- Endomysial Antibodies) o anti-transglutaminasi tissutale (anti-ttga, anti-tissue TransGlutaminase Antibodies), ma con mucosa intestinale normale. In questi casi è importante monitorare nel tempo tali soggetti per poterli identificare e trattare, prima che compaiono le complicanze che potrebbero rappresentare la prima manifestazione clinica della malattia. Forma refrattaria. La forma refrattaria si ha quando il paziente non risponde alla terapia. Si distinguono una forma primaria, se il paziente non risponde fin dall'inizio alla dieta aglutinata, e una forma secondaria, se dopo un periodo di risposta alla dieta senza glutine, il paziente diventa non più responsivo. In questi casi è fondamentale stabilire la causa della non responsività: essa può essere legata a introduzione inavvertita o involontaria del glutine, intolleranza proteica, insufficienza pancreatica o ad altre cause di malassorbimento intestinale 14 Manifestazioni cliniche nell età adulta Keywords Celiachia segni e sintomi, celiachia fattori scatenanti Key Point Generalmente la modalità di presentazione più frequente nell'adulto è la forma classica caratterizzata da diarrea persistente oltre le 3 settimane, spesso notturna. Keywords Celiachia segni e sintomi, dermatite erpetiforme di Duhring celiachia e, psoriasi celiachia e, diabete mellito celiachia e, tiroidite autoimmune celiachia e, artrite reumatoide celiachia e, celiachia complicanze, anemia celiachia e, osteoporosi celiachia e, malattie endocrine celiachia e, fertilità celiachia e, depressione celiachia e, atassia celiachia e, neuropatia periferica celiachia e, neoplasie celiachia e Generalmente la modalità di presentazione più frequente nell'adulto è la forma classica, caratterizzata da diarrea persistente oltre le 3 settimane, spesso notturna; altri segni sono steatorrea, meteorismo, vomito, epigastralgia, dispepsia, dolori addominali, calo ponderale, depressione, infertilità. Spesso è identificabile un fattore scatenante (parto, viaggio all'estero, intervento chirurgico, situazione di stress) (vedi Tabella di pag. 7). Manifestazioni dell'età avanzata (l'anziano e la malattia celiaca) Negli ultimi anni c è stato un discreto aumento di casi di malattia celiaca negli adulti e negli anziani ma ciò è dovuto alle maggiori conoscenze e alla disponibilità di test di screening sempre più sensibili e specifici. In questi casi il sintomo maggiore è il malassorbimento, tanto più grave quanto maggiore è l'estensione delle lesioni intestinali. Uno studio basato sulla popolazione ha dimostrato un aumento della prevalenza e alta incidenza della malattia celiaca in un gruppo di 2815 soggetti di 55 anni di età. Dallo studio è emerso che la prevalenza della malattia celiaca era alta negli anziani, ma i sintomi erano scarsi. La selezione ripetuta ha rilevato cinque nuovi casi durante tre anni; ciò indica che la malattia può svilupparsi anche negli anziani. Gli studi sulla popolazione anziana si basano su poche casistiche: ricordiamo quella di Kirby e Fielding che ha considerato 18 pazienti e solo 3 avevano oltre 60 anni. In un altro studio sono stati studiati 42 pazienti e in questi la diagnosi avrebbe potuto essere posta già molto tempo prima: 7 pazienti infatti avevano manifestato dermatite erpetiforme e 6 pazienti precedentemente diagnosticati come affetti da colite o da intestino irritabile lamentavano una sintomatologia da circa 9 anni. 6

7 Key Point Tra le malattie che accompagnano la celiachia si possono distinguere condizioni associate, ovvero malattie che spesso vengono diagnosticate frequentemente nei soggetti celiaci, ma che si pensa non siano correlate all'ingestione del glutine, e complicanze che possono a sua volta essere distinte in complicanze legate a diagnosi tardiva e quelle non legate a diagnosi tardiva. A tale riguardo bisogna ricordare che, in assenza di dati bioumorali e istologici, è piuttosto difficile sul piano clinico la diagnosi differenziale tra celiachia e sindrome da intestino irritabile, tanto più quanto già essa si accompagna a sintomi neurologici, quali la nevrosi d ansia o la sindrome ansioso-depressiva con somatizzazione, condizioni queste che peraltro, sia pure in un rapporto causa/effetto diverso e addirittura opposto, sono frequenti in entrambe le patologie 15. Tuttavia, a causa dell'elevato polimorfismo clinico, possiamo dire che tutti gli apparati possono essere coinvolti (vedi Tabella 1). Distinguiamo pertanto condizioni associate, ovvero malattie che spesso vengono diagnosticate frequentemente nei soggetti celiaci, ma che si pensa non siano correlate all'ingestione del glutine, e complicanze che possono a loro volta essere distinte in complicanze legate a diagnosi tardiva e complicanze non legate a diagnosi tardiva. Tra le condizioni patologiche associate alla celiachia si trova la dermatite erpetiforme di Duhring, considerata la celiachia della cute. Si tratta di una patologia caratterizzata da lesioni simmetriche eritemato-papulose localizzate su superfici estensorie degli arti, capo, glutei e dorso, estremamente pruriginose e rispondenti alla dieta priva di glutine. La biopsia cutanea è indispensabile per la diagnosi e in oltre l 80% dei casi sono presenti le alterazioni tipiche a carico dei villi intestinali. La localizzazione cutanea si ritiene sia in rapporto con disfunzioni delle cellule di Langerhans e con iperdeposizione distrettuale di IgA (vedi figura 1 e 2 di pag. 13). La correlazione con la psoriasi è parimenti nota ma non se ne conosce il motivo, probabilmente si tratta di comuni associazioni genetiche. Anche le malattie autoimmuni sono spesso chiamate in causa, tra queste le più frequenti sono il diabete mellito di tipo I, le tiroiditi autoimmuni e l artrite reumatoide. Si tratta di Tabella 1. Manifestazioni cliniche della malattia celiaca Organi/apparati Cutaneo Emopoietico Scheletrico Reumatologia Immunologia Sistema nervoso Clinica dermatite erpetiforme psoriasi alopecia prurito diffuso anemia sideropenica ipoprotrombinemia ecchimosi fratture spontanee osteoporosi artriti non specifiche sacro-ileite artrite reumatoide giovanile lupus eritematoso sistemico sindrome di Sjögren sindrome da anticorpi antifosfolipidi immunodeficienze transitorie ritardata guarigione malattie infettive deficit assoluto di lga epilessia con calcificazioni occipitali sindromi atassiche sindromi cerebellari angiomatosi calcificante atrofie cerebrali e cerebellari neuropatie periferiche sindrome tensione-fatica sclerosi multipla (dubbia) disturbi del comportamento depressione schizofrenia Endocrino bassa statura isolata (10%) ritardo puberale tiroidite diabete di tipo I morbo di Addison poliendocrinopatia tetania recidivante iperparatiroidismo ipoparatiroidismo Odontostomatologia lesioni dello smalto dentario afte buccali recidivanti ulcere orali persistenti 7

8 malattie frequentemente associate alla celiachia sia per probabile condizione genetica favorente, sia per la permissività nei riguardi delle malattie autoimmuni, legate a una incapacità dei linfociti T suppressor di sopprimere i cloni linfocitari produttori di auto-anticorpi; la celiachia presenta una componente autoimmune, ma il ruolo principale è dato dall'eccessiva persistenza di una risposta immune di fatto non modulata, cioè senza limitazioni, come invece avviene nelle normali risposte immuni nelle quali a un certo punto l'anticorpo anti-idiotipo blocca fisiologicamente i meccanismi effettori della risposta umorale. L associazione con tiroidite autoimmune, artrite reumatoide, sacro-ileite e altre patologie autoimmuni è basata su una comune tendenza disreattiva verso le patologie autoimmuni, la cui patogenesi è a tutt'oggi non chiara. Con il diabete di tipo I le correlazioni sono molte: uno studio condotto su animali ha messo in evidenza che il 50% dei casi di diabete di tipo I è correlato alla dieta e che il glutine è il principale responsabile; infatti non solo risultano aumentati gli anticorpi contro le proteine del grano, ma sembra proprio che questi svolgano un ruolo centrale anche nell'infiammazione delle isole beta del pancreas. Tra le complicanze derivanti invece da una diagnosi tardiva, vanno annoverate quelle il cui endocrine l'iperparatiroidismo è facilmente spiegabile per il malassorbimento di calcio, fosforo e vitamina D; l'ipotiroidismo forse è dovuto a malassorbimento di iodio, mentre l iposurrenalismo non trova a tutt oggi una esauriente spiegazione fisiopatologica se non quella basata sull'ipotesi di turbe genetiche associate. Anche le turbe della fertilità sono state messe in correlazione con la celiachia e quasi sicuramente sono dovute a malassorbimento di sostanze utili alla riproduttività, come il ferro, lo zinco, l'acido folico e le proteine. Le donne presentano aborti spontanei e i feti ritardo di crescita intrauterina. Si sa che la gravidanza richiede un maggiore apporto di calcio e ciò potrebbe rappresentare un problema per quelle donne in cui la diagnosi di malattia celiaca è stata effettuata in età adulta, quando presumibilmente i depositi di calcio sono già stati compromessi dalla malattia stessa. Anche gli uomini affetti da malattia celiaca riferiscono una riduzione della potenza sessuale e problemi di sterilità legati probabilmente al ridotto numero di spermatozoi, che solitamente si risolvono dopo aver seguito una dieta aglutinata. In ogni caso gli studi effettuati hanno dato risultati piuttosto controversi per cui i meccanismi fisiopatologici alla base del processo non sono oggi ben chiari 16. La maggior parte delle turbe neurologiche e neuropsichiatriche meccanismo fisiopatologico di base è facilmente sono legate alla cronicità identificabile, in quanto rappresenta la conseguenza diretta del danno dei villi intestinali e del malassorbimento di sostanze fondamentali, utili per l'integrità dei sistemi e per lo sviluppo psicofisiologico del soggetto. L anemia è sovente sideropenica, ipocromica microcitica, dovuta a malassorbimento di ferro e perciò si associa a riduzione della sideremia e della ferritina e ad aumento della transferrina. dell anemia e al malassorbimento di sostanze utili alla neurotrasmissione, come per esempio il litio, la vitamina B 12 e i folati. È possibile che altri elementi chimici malassorbiti e quindi carenziali possano contribuire a determinare l'espressività di malattie neurologiche e psichiche che hanno multifattorialità eziopatogenetica. Tra le complicanze di tipo neurologico rivestono particolare importanza per frequenza di Altre volte per il concomitante malassorbimento associazione: epilessia, sindromi depressive, di vitamina B 12 e folati, si ha un anemia megaloblastica macrocitica, ma è anche possibile che le due condizioni associate e sovrapposte diano sindromi cerebellari e atassiche, neuropatie periferiche. Per quanto concerne le sindromi depressive, le luogo ad anemia ipocromica normocitica. possibili condizioni patogenetiche sarebbero L osteoporosi è legata al malassorbimento di calcio, fosforo e vitamina D, condizioni tutte queste che fanno scattare un iperparatiroidismo secondario con perdita consequenziale di matrice ossea e quindi osteopenia-osteoporosi, che si presentano ovviamente con maggiore gravità nelle donne, quando associate alla fisiologica carenza di estrogeni tipica della menopausa. Tra le malattie rappresentate da bassi livelli di dopamina, serotonina e noradrenalina nel liquor; gli stessi autori che hanno fatto questa segnalazione ritengono che il deficit dipenda da difetti enzimatici intestinali piuttosto che da danni del SNC. Per quanto concerne le sindromi atassiche, in uno studio condotto nel 1998 sono stati descritti 28 pazienti con caratteristiche peculiari per cui fu proposto il 8

9 termine "atassia da glutine": tutti manifestavano atassia dell'andatura e degli arti. La gravità dell'atassia era correlata alla durata di malattia. La valutazione attraverso risonanza magnetica evidenziò un quadro di atrofia cerebellare in 6 pazienti. Lo studio necroscopico effettuato in due pazienti dimostrò un'infiltrazione linfocitaria del cervelletto, un danno a livello dei cordoni posteriori del midollo e un'infiltrazione linfocitaria asimmetrica dei nervi periferici. Per tali reperti si ipotizzò che l'atassia da glutine, apparentemente idiopatica, in realtà è causata da un meccanismo immunomediato a carico del cervelletto, dei cordoni posteriori, del midollo spinale e dei nervi periferici. La polineuropatia viene invece considerata come una complicanza più comprensibile della malattia celiaca in quanto è proprio il malassorbimento di vitamina B 12, folati, vitamina E, vitamina C e altre sostanze trofiche dei nervi periferici a generare neuropatia periferica. Nel 1956 Daynes osservò che i bambini celiaci sottoposti a dieta senza glutine non erano più irritabili, negativisti e dispettosi, mentre gli adulti celiaci andavano incontro a una sindrome caratterizzata da cefalea, insonnia e depressione, se non sottoposti a dieta priva di glutine 17. Sicuramente tra tutte le manifestazioni cliniche associate e dipendenti dalla celiachia le più temute sono l adenocarcinoma dell intestino tenue e il linfoma gastrico. Il rischio di sviluppare un linfoma intestinale (linfoma non Hodgkin a cellule T) nei soggetti affetti da malattia celiaca è di volte maggiore rispetto al rischio per la popolazione normale; quello di adenocarcinoma del tenue è ancora più elevato probabilmente per la persistenza della flogosi. Da uno studio è emerso che gli enterociti di soggetti celiaci presentano una over-espressione di interleuchina 15, la quale a sua volta svolge un ruolo importante nell'attivazione di segnali antiapoptotici a carico dei linfociti intraepiteliali; da ciò deriverebbe una crescita incontrollata dei linfociti T intraepiteliali, con probabile esito in linfoma 18. Diagnosi Keywords Celiachia diagnosi, anticorpi anti-reticolina, ARA, anticorpi anti-gliadina, AGA, anticorpi anti-endomisio, EMA, anticorpi anti-transglutaminasi, ttg, DGP-AGA 2, anticorpi anti-actina, biopsia intestinale, classificazione di Marsh. Key Point La diagnosi della malattia celiaca si basa innanzitutto sull anamnesi. Le indagini di primo livello da utilizzare nella malattia celiaca sono i marker anticorpali e la biopsia intestinale. Italiana Celiachia (AIC), il quale prevede tre diversi percorsi diagnostici a seconda che ci si trovi di fronte a: Anticorpi anti-gliadina (AGA, Anti-Gliadin Antibodies). In passato erano i principali marker Per quanto riguarda la diagnosi, essa si basa innanzitutto sull anamnesi. In presenza di un fondato diagnostici, mostrando una sensibilità del 73% e sospetto, è utile seguire le linee guida suggerite dal una specificità dell'87%. Col tempo si è visto che Comitato Scientifico Nazionale dell Associazione numerosi falsi positivi venivano riscontrati 9 1) 2) 3) pazienti con elevato sospetto clinico di celiachia (malassorbimento franco con diarrea e calo ponderale); pazienti con moderata-bassa probabilità di celiachia (casi mono o paucisintomatici); familiari di 1 grado. Indagini di primo livello Le indagini di primo livello da utilizzare nella malattia celiaca sono i marker anticorpali e la biopsia intestinale. I test anticorpali si basano sulla ricerca di anticorpi appartenenti alla classe IgA in quanto quelli della classe IgG hanno mostrato una più elevata percentuale di falsi positivi e per questo la loro utilità è limitata all'identificazione dei soggetti con malattia celiaca e deficit di IgA. Tra i marker anticorpali utilizzati per la diagnosi della malattia celiaca figurano: a) anticorpi anti-reticolina (ARA) b) anticorpi anti-gliadina (AGA) c) anticorpi anti-endomisio (EMA) d) anticorpi anti-transglutaminasi (ttg). Anticorpi anti-reticolina (ARA, Anti-Reticulin Antibodies). L'uso di anticorpi anti-reticolina è stato introdotto nel Il test non ha avuto ampio sviluppo, per le difficoltà di lettura del pattern, che registrava poca sensibilità, variabile dal 16 al 76%, ma con una specificità intorno al 100%.

10 soprattutto in pazienti con malattie gastrointestinali, con dermatite atopica e anche in soggetti sani. Questi anticorpi, infatti, indicano un danno recente, anche modesto, della mucosa intestinale. Pertanto non sono specifici di celiachia e tendono ad aumentare con l'età nei soggetti normali. Tuttavia, mentre negli adulti la sensibilità è del 50-80%, nel bambino sotto i due anni la sensibilità è di circa il 100% e la specificità di circa il 97% ed è per questo che gli AGA sono ancora il test più utile per lo screening della celiachia nella prima infanzia. Anticorpi anti-endomisio (EMA, Anti- Endomysial Antibodies). Le IgA anti-endomisio posseggono una sensibilità del 90% e una specificità del 100%. Essi però presentano tre svantaggi: 1) la loro lettura in immunofluorescenza indiretta (IFI) è critica e dipende dall'esperienza dell'osservatore, per cui l'affidabilità delle risposte dipende strettamente dal livello di accuratezza e di esperienza diagnostica dei vari laboratori; 2) il 3-10% dei celiaci presentano deficit di IgA con conseguente rischio di falso negativo; 3) il substrato utilizzato è l'esofago di scimmia, con conseguenti problemi sia di etica che di costo; recentemente grazie all' uso del cordone ombelicale umano si è potuto eliminare quest'ultimo problema. Per questi motivi gli EMA vengono utilizzati come test di conferma nei casi positivi per gli anti-ttg. Anticorpi anti-transglutaminasi tissutale (ttg, tissue Transglutaminase). Si tratta di anticorpi specifici per l enzima transglutaminasi tissutale; essi hanno una maggiore sensibilità (90-98 %) di quella degli EMA, mentre la specificità (94-97 %) è inferiore. Infatti, falsi positivi vengono ritrovati in pazienti con allergia alimentare, giardiasi (infezione del parassita Giardia lamblia), infezioni intestinali virali e batteriche, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa e patologia epatica cronica. Tuttavia si raccomanda il dosaggio degli anti-ttg di classe IgG per quei pazienti con deficit selettivo di IgA (IgA sieriche < 5 mg/dl) e a quelli con valore degli anti-ttg di classe IgA molto vicino allo 0. Sono anche disponibili test rapidi, eseguiti su goccia di sangue, per la ricerca degli anti-ttg. Questi test hanno un accuratezza diagnostica inferiore a quella dei marker sierologici tradizionali, per cui il risultato dovrebbe essere sempre controllato con la ricerca degli anti-ttg in ELISA. Riassumendo possiamo dire che non sono previsti questi test di screening a causa del fatto che: la determinazione degli anticorpi anti-endomisio (EMA) ha una scarsa attendibilità; può, tuttavia, essere effettuata nei casi dubbi come test di conferma; la determinazione degli anticorpi anti-gliadina (AGA) ha una scarsa sensibilità e specificità; il loro dosaggio è consigliabile, in aggiunta alla ricerca degli anti-ttg, nei bambini di età inferiore ai due anni, dal momento che la risposta anticorpale verso la gliadina è la prima a comparire dopo l'introduzione del glutine. DGP-AGA 2. Si tratta di un marcatore scoperto recentemente la cui sensibilità è dell'84% sia per gli anticorpi di classe IgA sia IgG, mentre presenta specificità per la classe IgG del 99%. Di conseguenza sebbene i DGP-AGA mostrino una sensibilità inferiore rispetto agli EMA e agli anti-ttg, la loro specificità per la classe IgG, è così elevata da raggiungere quella degli EMA IgA e da superare quella degli anti-ttg IgA. Anticorpi anti-actina. L actina è il maggior componente dei microfilamenti che costituiscono il citoscheletro degli enterociti. Questi anticorpi danno indicazioni sulla severità del danno della mucosa intestinale con specificità del 95%. Quindi la loro ricerca è più utile come indicatore di danno istologico che non di malattia 19. Biopsia intestinale con esame istologico. È sicuramente il test diagnostico più accurato. Alla biopsia duodenale devono essere inviati tutti i soggetti anti-ttg positivi oppure i soggetti anti-ttg negativi ma con clinica suggestiva di celiachia. L'endoscopia (EGDS, Esofago-Gastro-Duodenoscopia), rispetto all'impiego della metodica con la capsula di Crosby-Watson, è la procedura di scelta, in quanto presenta: maggiore tollerabilità, maggiore rapidità di esecuzione, possibilità di eseguire prelievi bioptici multipli, possibilità di valutare visivamente ampi tratti di intestino, possibilità di identificare alcuni pattern endoscopici altamente suggestivi di malattia celiaca, maggiore accuratezza diagnostica. Il prelievo bioptico va eseguito in regione duodenale distale (II e III porzione) con almeno quattro campioni. L'endoscopista deve essere in grado di riconoscere sulla mucosa intestinale i segni macroscopici di celiachia, quali lesioni a "chiazze" 10

11 (alternanza di aree di mucosa atrofica con aree pressoché normali) ed eseguire biopsie mirate, eventualmente anche digiunali, se sono riscontrate lesioni in tale sede. Le lesioni istologiche elementari sono rappresentate da: aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL), atrofia dei villi, enterociti diminuiti in altezza e vacuolizzati, iperplasia delle cripte. Aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL, Intra- Epithelial Lymphocytes). Il numero elevato di IEL può rappresentare in una mucosa normale l'unico dato anomalo. Tale incremento è il più sensibile indice di danno indotto dal glutine e pertanto è il dato singolo più rilevante nella malattia celiaca. I linfoci T intraepiteliali si sviluppano almeno in parte nell'intestino e non nel timo e le loro funzioni non sono ancora chiare. Per la diagnosi di malattia celiaca si contano cellule epiteliali e gli IEL osservati vengono espressi come IEL/100 cellule epiteliali (EC, Epithelial Cell). Normalmente la mucosa intestinale contiene sino a 40 IEL/100 EC, pertanto un valore >40 è indice di reazione immunologica in corso. L'incremento di IEL non è esclusivo della malattia celiaca, ma si riscontra anche nell'enteropatia da intolleranza proteica al latte vaccino, nella sindrome post-enterite, nella sprue tropicale, nell'enteropatia autoimmune. Talora un aumento di IEL si osserva anche in pazienti senza apparenti patologie. Enterociti. Gli enterociti sono ridotti in altezza solo negli stadi più avanzati. Se la mucosa appare piatta, l'epitelio superficiale si presenta spesso cuboidale e basofilo. L'epitelio delle cripte presenta un elevato indice mitotico e si ritiene che l'aumentata proliferazione sia un compenso al danno epiteliale. Iperplasia delle cripte. È il primo cambiamento. Le cripte all'inizio sono allungate e rivestite da villi apparentemente normali, che si assottigliano sempre più con il progredire delle lesioni. L'iperplasia delle cripte ghiandolari sembra essere stimolata da fattori di crescita. Atrofia dei villi. Rappresenta la lesione più severa. Si possono riscontrare vari aspetti: parziale atrofia dei villi (accorciamento dei villi), atrofia subtotale dei villi (atrofia marcata con aspetti di mucosa piatta), Tipo Marsh-Oberhuber O I II III a III b III c 11 Tabella 2. Classificazione istologica delle lesioni intestinali della malattia celiaca secondo Marsh-Oberhuber IEL: linfociti intraepiteliali Alterazioni istologiche Normale architettura della mucosa e dei villi Infiltrativa: normale architettura della mucosa e dei villi, aumentato numero IEL (>25/100 enterociti) Ipertrofia e iperplasia delle cripte Parziale atrofia dei villi (riduzione altezza dei villi, infiltrazione linfocitaria lieve, iperplasia delle cripte) Atrofia subtotale dei villi (villi chiaramente atrofici ma ancora riconoscibili, cripte allargate con cellule immature, iniziale infiltrato infiammatorio) Totale atrofia dei villi (completa perdita dei villi, severa iperplasia delle cripte, infiltrato infiammatorio) totale atrofia dei villi (assenza di villi) 20. Nella diagnosi istologica vengono impiegate due classificazioni, la classificazione di Marsh e la classificazione di Marsh modificata da Oberhuber. Classificazione di Marsh. La classificazione di Marsh identifica tre distinte entità: 1) infiltrativa: villi normali ma incremento patologico del numero dei linfociti intraepiteliali (> 25/100 cellule epiteliali); 2) iperplastica, in cui all'incremento del numero dei linfociti intraepiteliali si associa anche un'iperplasia delle cripte ghiandolari; 3) distruttiva, in cui all'incremento del numero dei linfociti intraepiteliali e alla iperplasia delle cripte ghiandolari si associa un'atrofia dei villi di grado variabile. Classificazione di Marsh modificata da Oberhuber. Oberhuber ha proposto una modifica alla

12 classificazione di Marsh proponendo che la lesione di tipo 3 o distruttiva venga ulteriormente suddivisa in tre sottogruppi (vedi Tabella di pag.11), in base all'entità dell'atrofia: IIIA con atrofia di grado lieve; IIIB con atrofia di grado moderato; IIIC con atrofia di grado severo. Classificazione Corazza-Villanacci. Si tratta di una versione molto più semplice allo scopo di facilitare il rapporto tra patologi e clinici. Le lesioni che caratterizzano la malattia celiaca sono state divise in due categorie: non-atrofiche (grado A) atrofiche (grado B) e quest'ultima è stata ulteriormente suddivisa in: a) grado B1, nella quale il rappotto villo/cripta è minore di 3/1, con villi ancora individuabili, b) grado B2 in cui i villi non sono più individuabili. Terapia Keywords Celiachia terapia, dieta priva di glutine, prolil-endopeptidasi Key Point La terapia della celiachia è attualmente esclusivamente basata sulla dieta priva di glutine. Per questo motivo negli ultimi anni la dieta senza glutine ha trovato ampio sviluppo nell'industria alimentare e nella ristorazione. Approfondimenti sulle indagini di secondo livello disponibili on-line La terapia della celiachia è attualmente esclusivamente basata sulla dieta priva di glutine: è vero che negli ultimi anni la dieta senza glutine ha trovato ampio sviluppo nell'industria alimentare (ad esempio con la disponibilità di pasta di mais o di riso etc.) e nella ristorazione (pizza senza glutine, cibi speciali, persino dolci senza glutine), tuttavia molte sono ancora le difficoltà pratiche poiché il glutine e i cereali che lo contengono trovano tantissime modalità di impiego in cucina, correlati con l'uso comunemente esteso delle farine. Tra le terapie future più all'avanguardia, al fine di migliorare la qualità di vita dei pazienti celiaci, permettendogli di tanto in tanto di mangiare cibi contenenti glutine, è rappresentata dall'impiego di un enzima capace di digerire gli epitopi tossici; si tratta delle cosiddette "prolil-endopeptidasi", in associazione o da sole, permetterebbero la detossificazione del glutine. Un altro possibile trattamento è l'inibizione della zonulina. Ciò ci permetterebbe di prevenire l'aumento di permeabilità delle parete intestinale e quindi l'evoluzione della malattia. Dato che la malattia celiaca è comunque il risultato del legame fra peptidi deamidati di gliadina e il sito di legame DQ 2 /DQ 8, è possibile che in futuro il progresso dell'ingegneria genetica possa consentire l'isolamento, con tecniche di eluizione e l'identificazione del peptide ancorato al sito di legame delle molecole HLA di soggetti affetti. La sua sequenza, confrontata in banca dati potrebbe identificare gli eventuali agenti patogeni che sono stati coinvolti nel meccanismo con l apporto dei loro antigeni e capaci di attivare le cellule T responsabili dell'autoaggressione. Inoltre, peptidi con alta affinità per una determinata molecola potrebbero essere disegnati per bloccare l'aggancio di peptidi patogenici in quella che oggi si chiama "blocking peptide therapy". Grandi passi avanti si stanno compiendo e, tra questi, l'ultimo in ordine di scoperte risale al 2010, quando un gruppo di ricercatori è stato finalmente in grado di identificare le tre molecole tossiche responsabili della malattia, ovvero i peptidi del glutine che scatenano la reazione immunitaria nei pazienti. È già stata avviata una prima sperimentazione con lo scopo di ottenere un vaccino che può bloccare la malattia prima che l'intestino venga danneggiato. Gli esperti australiani hanno arruolato 200 pazienti. Dopo sei giorni dall ingestione dei cereali, tramite un prelievo di sangue, hanno isolato le cellule immunitarie artefici della reazione al glutine ingerito. Poi i ricercatori hanno fatto 'incontrare' i linfociti T con 2700 peptidi sospetti ed hanno trovato che tre di essi in particolare si accoppiano più saldamente alle cellule. Tali tre composti sono quindi i peptidi che più di tutti scatenano la reazione immunitaria e ora sono oggetto di sperimentazione in un test per vedere se, somministrando in piccolissime quantità i tre peptidi ai pazienti, questi pian piano si desensibilizzano nei confronti del glutine". In futuro è auspicabile che conoscendo meglio il meccanismo patogenetico si possa approntare una terapia farmacologica che possa essere ben tollerata in quanto non aggravata da effetti collaterali e iatrogeni rilevanti. Casi clinici disponibili on-line 12

13 Considerazioni conclusive Nei capitoli precedenti abbiamo riesaminato la malattia celiaca nei suoi aspetti fisiopatologici, clinico-diagnostici e terapeutici e abbiamo enumerato le numerose complicanze e le ancor più numerose malattie associate, delle quali ancora il nesso patogenetico con la celiachia sfugge. Non vi è dubbio che, pur trovando una spiegazione fisiopatologica semplice, qual è quella legata alla capacità della gliadina di rappresentare uno stimolo antigenico che evoca una risposta anticorpale specifica e una flogosi quale conseguenza di essa con successivo malassorbimento intestinale cronico, non altrettanto semplice sono le possibili spiegazioni delle numerose complicanze che abbiamo esaminato e parimenti sfugge ancora la ragione profonda delle malattie associate alla celiachia. Il malassorbimento intestinale rimane ovviamente il fulcro patogenetico della malattia, poi è ovvio che altri fattori ambientali e comportamentali facciano sentire un loro diverso peso, che si riflette sulle complicanze. Ad esempio, l'associazione con le sindromi depressive può dipendere da carente assorbimento intestinale di litio ma anche da carenza di assorbimento di altre sostanze coinvolte nel meccanismo della trasmissione serotoninergica. Non vanno trascurate neppure le sommazioni di situazioni patologiche, come ad esempio quelle derivanti dall'anemia quale processo patologico cronico che sicuramente favorisce la comparsa di alcune sindromi patologiche psichiatriche e anche di altre manifestazioni della malattia. Particolare interesse infine desta l'associazione con i tumori, in particolare con l'adenocarcinoma intestinale, neoplasia piuttosto rara nei soggetti normali ma che ha una significativa incidenza nei celiaci e che è probabilmente correlata allo stato di flogosi cronica cui sono sottoposte le strutture anatomiche (ghiandole e mucose dell'intestino tenue), e con il linfoma, che si presume legato alla cronica iperstimolazione cui sono sottoposti i linfociti intestinali a seguito del continuo e massiccio insulto antigenico da parte della gliadina recepito come antigene. Auspichiamo che in futuro sia messa in campo una terapia farmacologica adegua ta (oggi non ancora disponibile), un'eventuale vaccinazione, con possibilità di desensibilizzare il soggetto dalla risposta anticorpale anomala, proprio per prevenire le gravi complicanze (che ovviamente sono anche legate alla difficoltà pratica di attuare una dieta veramente e totalmente priva di glutine). L'altro auspicio è che l'approfondimento delle conoscenze della fisiopatologia della malattia celiaca, soprattutto sugli aspetti genetici ed immunologici, possa aiutare nei tre obiettivi di diagnosi certa e precoce (anche in casi oligosintomatici), prevenzione della malattia e prevenzione delle complicanze. La sensibilità al glutine La sensibilità al glutine ( gluten sensitivity ) è una nuova condizione recentemente identificata. Prevalenza e incidenza della Gluten Sensivity sono, al momento, tutte da verificare; al momento, la diagnosi di sensibilità al glutine è una diagnosi di esclusione, posta quando siano state eliminate altre cause come la malattia celiaca, l'allergia al grano e altre malattie come il diabete mellito tipo 1, le malattie infiammatorie intestinali e l'infezione da Helicobacter Pylori. Chi utilizza dieta glutinata senza diagnosi medica e sotto controllo medico si espone però a dei rischi: l autodiagnosi unicamente effettuata su base sintomatica può infatti causare il mancato riconoscimento della celiachia stessa e di patologie correlate importanti. Figura 1: Dermatite erpetiforme di Duhring: presentazione clinica Figura 2: Dermatite erpetiforme di Duhring: presentazione clinica 13

14 Siti Internet Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfondimenti e informazioni aggiuntive presntiamo una valutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti internet segnalati. Oltre alla pertinenza dei contenuti presenti rispetto all argomento oggetto del corso, i criteri utilizzati sono: quantità e qualità delle informazioni e dei servizi proposti, chiarezza e precisione espositiva, aggiornamento e referenze dei dati proposti, facilità di navigazione. Se disponibili, viene fornita una valutazione prioritaria ai siti in lingua italiana. Associazione Italiana Celiachia Sito dell Associazione Italiana di Celiachia con diverse sezioni dedicate alla dieta senza glutine, alle norme e istituzioni, agli eventi e progetti disponibili sul tema e alle ricerche scientifiche, è inoltre disponibile per ogni regione italiana un sito specifico nei quali vengono indicati gli esercizi convenzionati con l AIC, i centri diagnostici ed ulteriori progetti locali. Celiachia.org Sito dedicato ai pazienti nel quale possono trovare le ricette di piatti senza glutine, i negozi dove poter acquistare prodotti adatti a loro, le ultime notizie pubblicate sull argomento ed un forum dove potersi confrontare. Celiac.com Primo sito internazionale dedicato alla celiachia, fondato negli Stati Uniti nel 1995 è diventato una risorsa preziosa per tutto il mondo le persone che cercano informazioni sulla celiachia e disturbi correlati o che semplicemente cercano supporto. Celiac.org Questa fondazione è nata nel 1990 ed è sempre stata in prima linea nella formazione della malattia celiaca, nella sensibilizzazione nel settore sanitario e nella ricerca. Su questo sito vengono pubblicate le nuove scoperte scientifiche sull argomento, i maggiori eventi formativi ed il paziente può trovare delle semplice schede in cui è spiegata la celiachia con le sue possibili complicazioni. Istruzioni per la compilazione questionario ECM Il corso di Obiettivo Farmacista è composto da 4 Moduli didattici; il superamento di ogni singolo corso eroga 12 crediti ECM; per ottenere i 12 crediti ECM è necessario rispondere ai questionari dei moduli di cui è composto il corso; la prova è superata con l 80% delle risposte esatte (11 su 13) per Modulo; scegliere una sola risposta per ogni domanda; attenzione: l ordine delle domande e delle risposte non corrisponde necessariamente all ordine delle domande e delle risposte del questionario disponibile online (come da nuova normativa ECM FAD). per lo studio e l attività didattica di ogni corso di Obiettivo Farmacista è previsto un tempo di 8 ore; se si dispone di computer connesso ad Internet accedere al sito e compilare il questionario ECM seguendo le istruzioni contenute all interno del sito; la pubblicazione dei questionari su Internet è contemporanea alla pubblicazione dei corsi sulla rivista; per qualsiasi dubbio sulle modalità di acquisizione crediti ECM qui indicate o per quesiti didattici chiamare attivo dalle 9 alle

15 Scheda di informazione al paziente La celiachia Cos è la celiachia? La celiachia è una malattia che causa problemi all intestino nel momento in cui si consumano cibi contenenti glutine, una proteina presente in farine di frumento, orzo, segale, farro, avena e altri cereali minori. Cosa provoca mangiare glutine nelle persone con celiachia? Il sistema immunitario della persona celiaca risponde alla presenza di glutine nell alimentazione danneggiando la parete intestinale nelle persone affette. Questo danneggiamento diminuisce la possibilità di assorbire i nutrimenti del cibo, incluse proteine, vitamine, calcio, carboidrati e altri componenti. L organismo ha quindi problemi dovuti alla carenza di nutrienti. Quali sono i sintomi principali della celiachia? I sintomi della celiachia sono diversi alle diverse età e per la differente gravità della malattia. In particolare: i bambini piccoli presentano con maggiore probabilità disturbi digestivi con dolore addominale, vomito, diarrea e, più raramente, stipsi; possono inoltre avere problemi di crescita, che si manifestano anche con debolezza muscolare e facilità di fratture; gli adolescenti possono presentare pubertà ritardata e deficit di accrescimento, perdita dei capelli o problemi dentari; gli adulti presentano meno frequentemente sintomi digestivi ma, in generale, mostrano poca salute, compreso senso di affaticamento, dolore osseo o articolare, irritabilità, ansia o depressione, alterazioni del ciclo mestruale nelle donne; sono inoltre comuni osteoporosi e anemia; le persone affette da celiachia presentano frequentemente anche intolleranza al lattosio; la celiachia aumenta l incidenza di dermatite erpetiforme, lesioni cancerose al cavo orale e malattie autoimmuni. Cause e fattori di rischio La celiachia è una malattia con predisposizione familiare; si eredita la tendenza a essere ammalati dai genitori; in particolare, ogni 10 parenti di una persona affetta uno è, probabilmente, a sua volta ammalato. È possibile essere predisposti senza per questo manifestare la malattia, che può comparire a fronte di gravi stress, danni fisici, infezioni, gravidanza o interventi chirurgici. Diagnosi ed esami clinici La diagnosi di celiachia avviene attraverso esami clinici prescritti dal medico. Non bisogna però interrompere l assunzione di cibi contenenti glutine prima di aver effettuato gli esami del sangue. Qualora gli esami del sangue indichino una predisposizione alla malattia celiaca, occorre effettuare una biopsia intestinale (il prelievo di un frammento della mucosa intestinale) per confermare la malattia stessa. La terapia La terapia della celiachia consiste essenzialmente nell astenersi dal consumo di cibi contenenti glutine. In assenza di questo, molto spesso i danni alla mucosa intestinale regrediscono e iniziano a migliorare i sintomi. TIMBRO FARMACIA La celiachia - Ultimo aggiornamento 26/06/2012 NOTA. Le informazioni fornite hanno lo scopo di informare ed educare ma non possono in alcuna maniera sostituire la valutazione medica, il consiglio, la diagnosi o il trattamento prescritti da medico o farmacista. I contenuti presentati vengono revisionati periodicamente e quando nuove informazioni mediche sono disponibili. Sul foglietto illustrativo presente nella confezione del farmaco o del prodotto che sta assumendo troverà tutte le informazioni complete al riguardo.

16 Bibliografia Marks J, Shuster S, Watson AJ. Small-bowel changes in dermatitis herpetiformis. Lancet Dec 10;2(7476): Orso Giacone G, Zanella D, Ceretta M. Celiachia dalla A alla Z. Caleidoscopio italiano. 7 -B; 2007 Corazza GR, Biagi F, UNIGASTRO Coordinamento Nazionale Docenti Universitari Malattie dell Apparato Digerente (ed.). Manuale di Gastroenterologia. Edizione Roma: Editrice Gastroenterologica Italiana; p Unigastro. 47:420-42L; Volta U, Ubaldi E. La malattia celiaca in medicina generale. Pacini editore. 7- B; 2009 Bartolozzi G, Guglielmi M. Pediatria principi e pratica clinica. Terza edizione. 35: ; 2008 Greco L, Mazzilli MC. La malattia celiaca in medicina generale. Pacini editore. 20-2L; 2009 Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA. Kuby Immunologia. 7:175-L96; 2003 Greco L, Mazzilli MC. La malattia celiaca in medicina generale. Pacini editore. 2L-23;2009 Sarpietro C, Cuppari C, Ferraù V, Famiani A, Gallizzi R, Romano C. Celiachia: una malattia da disregolazione immunologica. Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica. Anno I numero 2 - giugno 2009 Dieterich W, Ehnis T, Bauer M. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. 3: ; 1997 Molberg O, McAdam SN, Korner R, Euarsten H, Kristiansen C, Madsen L, Fugger L, Scott H, Noren O, Roepstorff P, Lundin KE, Sjostrom H, Sollid L. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. ag):713-7l7;1998 Aeschlimann D, Paulsson M. Transglutaminases protein cross-linking enzymes in tissue and body fluid". 71(4): ; ch.asp 15. Orso Giacone G, Zanella D, Ceretta M. Celiachia dalla A alla Z. Caleidoscopio italiano ; /celiachia/cap5/ 19. http ://www. celiac.com/articles / ZZLZZI UI L- 1 5-Triggered -Pathway-i n-intraepithelial- Lymphocytes-Emerges-as-New-Factor-in- Type-II-Refractory-celiac-Disease-and- Enteropathy-associated-T-Cell-Lymphoma- /Page1.htm I 20. Orso Giacone G, Zanellà D, Ceretta M. Celiachia dalla A alla Z. Caleidoscopio italiano ;43; M. G. Alessio. "La Malattia celiaca". Laboratorio Analisi chimico Cliniche AO Ospedali Riuniti di Bergamo

17 Questionario ECM di valutazione apprendimento - Corso 2 - Modulo 1 Comprendere l ipertensione: guida pratica per aumentare l aderenza alla terapia antipertensiva Scegliere una sola risposta per ogni domanda. Per superare il test è necessario rispondere correttamente almeno al 80% delle domande (11 su 13) Attenzione: l ordine delle domande e delle risposte non corrisponde necessariamente all ordine delle domande e delle risposte del questionario disponibile online (come da nuova normativa ECM FAD). La malattia celiaca è: a. una gastrite cronica atrofica autoimmune che diminuisce l assorbimento del glutine b. un'enteropatia autoimmune causata, in individui geneticamente predisposti, in seguito all'ingestione di glutine c. una patologia infiammatoria cronica dell'intestino che può localizzarsi in qualsiasi punto dell intestino causando principalmente dolori addominali e diarrea sanguinolenta d. una patologia infiammatoria cronica autoimmune che si localizza prevalentemente a livello dell intestino cieco Quale dei seguenti è il fattore eziologico principale della malattia celiaca? a. il patrimonio genetico dell ospite b. i fattori immunologici c. i fattori ambientali d. la malattia celiaca riconosce un eziologia multifattoriale che deriva dall interazione di tutti i fattori riportati Quale dei seguenti antigeni di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) devono essere presenti per determinare la predisposizione genetica alla malattia celiaca? a. HLA-DQ 2 b. HLA-DQ 8 c. HLA-DQ 2 o HLA-DQ 8 d. nessuno degli antigeni riportati Quale delle seguenti affermazioni sul glutine NON corrisponde a verità? a. la frazione gluteninica idro-solubile del glutine rappresenta la parte che è maggiormente coinvolta nella patogenesi della celiachia b. le proteine contenute nel glutine responsabili della comparsa della malattia sono le prolammine c. gliadine e glutenine sono proteine che vengono chiamate prolamine d. il glutine rappresenta il fattore ambientale più importante nella celiachia La prolamina della segale che può causare la celiachia è denominata: a. gliadina b. secalina c. avenina d. ordeina Quale delle seguenti NON è una forma clinica della celiachia? a. forma atipica b. forma ricorrente c. forma silente d. forma refrattaria Quale delle seguenti affermazioni sulla forma tipica della celiachia corrisponde a verità? a. si manifesta di solito tra i sei mesi ed i due anni di vita b. il sintomo principale è la diarrea/steatorrea c. possono essere presenti alterazioni dell'umore con irritabilità ed apatia d. tutte le affermazioni corrispondono a verità Quale dei seguenti NON è un sintomo tipico della forma atipica della celiachia? a. diarrea b. scarsa crescita ponderale nel bambino c. ritardo dello sviluppo puberale d. anemia sideropenia In quale delle forme di celiachia la mucosa intestinale si presenta normale: a. forma latente b. forma silente c. forma atipica d. in nessuna delle forme cliniche riportate la mucosa intestinale risulta normale Quale tra le seguenti patologie è considerata associata alla malattia celiaca? a. dermatite erpetiforme di During b. psoriasi c. diabete mellito di tipo I d. tutte le patologie riportate sono considerate associate alla celiachia Quali sono le indagini di primo livello da utilizzare nella malattia celiaca? a. marker anticorpali b. biopsia intestinale c. marker anticorpali e biopsia intestinale d. test di screening genetico Quale tra le seguenti lesioni istologiche della malattia celiaca si presenta alla biopsia intestinale con esame istologico? a. aumento dei linfociti intraepiteliali b. atrofia dei villi c. enterociti diminuiti in altezza e vacuolizzati d. tutte le lesioni riportate sono lesioni istologiche elementari della celiachia La terapia della malattia celiaca è basata essenzialmente su quale intervento? a. terapia immunosoppressiva b. dieta priva di glutine c. blocking peptide therapy d. dieta priva di frumento 30