1 ml di soluzione orale contiene: Principio attivo ciclosporina mg

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1 SANDIMMUN Riassunto delle caratteristiche del prodotto DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SANDIMMUN 100 mg/ml soluzione orale SANDIMMUN 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione SANDIMMUN 25 mg capsule molli SANDIMMUN 50 mg capsule molli SANDIMMUN 100 mg capsule molli 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA SANDIMMUN 100 mg/ml soluzione orale 1 ml di soluzione orale contiene: Principio attivo ciclosporina mg SANDIMMUN 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene: Principio attivo ciclosporina mg SANDIMMUN 25 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo ciclosporina mg SANDIMMUN 50 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo ciclosporina mg SANDIMMUN 100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo ciclosporina mg Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione orale. Concentrato per soluzione per infusione. Capsula molle. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche a) TRAPIANTO D'ORGANO SANDIMMUN è indicato come immunosoppressore per la prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas. Può essere usato da solo o in

2 associazione con basse dosi di corticosteroidi. Può essere usato anche nel trattamento del rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altri immunosoppressori. b) TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO SANDIMMUN è indicato quale immunosoppressore nella prevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo e nella profilassi e nella terapia della "malattia da trapianto verso ospite" ("graft versus host-disease" o GVHD). c) UVEITE ENDOGENA Trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti collaterali inaccettabili. Trattamento dell'uveite in morbo di Behçet, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina. d) PSORIASI SANDIMMUN è indicato in pazienti con psoriasi grave, nei quali le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate. e) ARTRITE REUMATOIDE SANDIMMUN è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui i classici farmaci antireumatici a lenta azione risultano inappropriati o inefficaci. f) SINDROME NEFROSICA Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente in adulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulonefrite membranosa. SANDIMMUN è efficace nell'indurre la remissione della malattia ed è utilizzato anche come terapia di mantenimento. Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta dai corticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione. g) DERMATITE ATOPICA SANDIMMUN è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave, quando è richiesta una terapia sistemica. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Gli intervalli di dosaggio precisati successivamente devono essere intesi quali indicazioni di riferimento. Quando si impiega SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione la dose consigliata è un terzo della dose somministrata per via orale. Si consiglia di monitorare regolarmente i livelli ematici del farmaco, utilizzando preferibilmente metodi specifici basati su anticorpi monoclonali. a) TRAPIANTO D'ORGANO La dose iniziale orale di SANDIMMUN, pari a mg/kg, deve essere somministrata 4-12 ore prima dell'intervento in unica presa. Come regola generale, la medesima dose giornaliera deve essere somministrata anche dopo l'intervento per una o due settimane; ridurre poi la dose giornaliera in accordo ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/kg/die. SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione può essere usato in caso di intolleranza gastroenterica tale da compromettere l'assorbimento dei preparati orali del farmaco oppure in sostituzione degli stessi fin dall'inizio della terapia. In quest'ultimo caso si consiglia di passare ai preparati orali non appena possibile dopo l'intervento. Qualora si somministrasse SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione, la dose raccomandata è approssimativamente 1/3 della dose orale consigliata di SANDIMMUN NEORAL; si consiglia di passare alla terapia orale non appena possibile. Se SANDIMMUN viene impiegato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori (es. con corticosteroidi, oppure quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) - 2 -

3 possono essere impiegate dosi più basse (es.: 1 mg/kg/die e.v., seguito da una dose di 6 mg/kg/die per os, come dose iniziale). b) TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO La dose iniziale di SANDIMMUN deve essere somministrata il giorno precedente quello del trapianto. Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per soluzione per infusione alla dose di 3-5 mg/kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per via orale alla dose di 12,5 mg/kg/die. In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, può essere necessario un dosaggio più elevato per via orale, od il ricorso alla somministrazione per via e.v.. SANDIMMUN può essere somministrato per via orale anche dall'inizio del trattamento, nel qual caso la dose consigliata è di 12,5-15 mg/kg/die dal giorno prima del trapianto. La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3-6 mesi (preferibilmente 6 mesi) prima di ridurla gradatamente fino alla sospensione totale entro un anno. In alcuni pazienti, alla sospensione di SANDIMMUN può instaurarsi GVHD. In questo caso si ottiene generalmente una risposta positiva con la ripresa della somministrazione di SANDIMMUN (a basse dosi se la GVHD è di tipo cronico lieve). SANDIMMUN può essere anche impiegato nel trattamento della GVHD in atto. Si consiglia di utilizzare SANDIMMUN per via e.v. alla dose di 3-5 mg/kg/die, fino a quando il farmaco può essere assunto oralmente. Se possibile utilizzare fin dall'inizio la somministrazione orale, alla dose di 12,5-15 mg/kg/die. La posologia iniziale deve essere mantenuta per circa 2 mesi, riducendo poi gradualmente la dose (5% alla settimana) fino a raggiungere i 2 mg/kg/die. A tale dosaggio il trattamento può essere sospeso. c) UVEITE ENDOGENA Si raccomanda di iniziare con una dose orale di 5 mg/kg/die, in somministrazione singola o in due somministrazioni refratte giornaliere, fino alla remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e al miglioramento dell'acuità visiva. La dose può eventualmente essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo di tempo in casi particolarmente resistenti, a condizione che SANDIMMUN sia tollerato e che non siano presenti alterazioni dei parametri biochimici (creatininemia) o della pressione arteriosa. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare i ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica (0,2-0,6 mg/kg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi). Nella terapia di mantenimento, diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/kg/die. Utilizzare esclusivamente SANDIMMUN per via orale. Se non si ottiene un miglioramento dell'infiammazione intraoculare dopo 3 mesi di trattamento con SANDIMMUN a dosi adeguate ed in associazione a steroidi, valutare la possibilità di adottare terapie alternative. d) PSORIASI Induzione della remissione: Si raccomanda di iniziare con 2,5 mg/kg/die per os, in due somministrazioni giornaliere. Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die. Nei pazienti che non mostrano una adeguata risposta dopo 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, è opportuno interrompere la somministrazione; è altresì opportuno interromperla nei pazienti in cui la minima dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento riportate più avanti (vedi 4.4). E' possibile iniziare la terapia con 5 mg/kg/die nei pazienti che, a causa della gravità della malattia, richiedono un rapido miglioramento. Mantenimento: stabilire per ogni paziente la minima dose efficace di mantenimento; tale dose non deve superare i 5 mg/kg/die. Utilizzare esclusivamente SANDIMMUN per via orale

4 e) ARTRITE REUMATOIDE Per le prime 6 settimane di trattamento la dose raccomandata è di 3 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni per os. Se la risposta clinica è insufficiente la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente a seconda della tollerabilità, ma non deve mai superare i 5 mg/kg/die. Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, la terapia con SANDIMMUN deve essere interrotta. Nella successiva terapia di mantenimento la dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo con la tollerabilità. SANDIMMUN può essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori non steroidei. Utilizzare esclusivamente SANDIMMUN per via orale. f) SINDROME NEFROSICA Per indurre la remissione, la dose giornaliera raccomandata, somministrata in 2 dosi orali refratte, è di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini a condizione che, ad eccezione che per la proteinuria, la funzionalità renale sia nella norma. In pazienti con funzionalità renale ridotta (livelli massimi di creatinina sierica 200 mmol/l nell adulto e 140 mmol/l nel bambino), la dose iniziale non deve essere superiore a 2,5 mg/kg/die. E' raccomandato l'uso di SANDIMMUN in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale in caso di risposta non soddisfacente alla monoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti. Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, la terapia con SANDIMMUN deve essere interrotta. E' necessario adeguare le dosi individualmente a seconda dell'efficacia (controllo della proteinuria) e della sicurezza (principalmente monitoraggio della creatininemia). Nel bambino, per una diversa biodisponibilità del farmaco, si potranno impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose, per evitare il sovradosaggio. Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace. Utilizzare esclusivamente SANDIMMUN per via orale. g) DERMATITE ATOPICA A causa della variabilità di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. L'intervallo di dose consigliato è 2,5-5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto gravi, è più probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con SANDIMMUN deve essere interrotto. Una ricaduta successiva può essere trattata con un ulteriore ciclo di SANDIMMUN. Poiché l esperienza con Sandimmun nel trattamento a lungo termine nella dermatite atopica è ancora limitata, si raccomanda che il singolo ciclo di terapia non superi le 8 settimane. Utilizzare esclusivamente SANDIMMUN per via orale. Data l'esigua esperienza di impiego di SANDIMMUN in soggetti pediatrici con dermatite atopica, il suo utilizzo in questi pazienti deve essere limitato ai casi più gravi. I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalità renale deve essere accuratamente controllata. MODO DI SOMMINISTRAZIONE I preparati per via orale possono essere somministrati come dose singola o, preferibilmente, in due dosi refratte. Nei pazienti sottoposti a trapianto può essere somministrata una dose singola giornaliera, anche se nel trapianto di rene la modifica - da dose refratta a dose singola - è stata associata ad un aumento del rischio di rigetto d organo

5 Sandimmun soluzione orale deve essere diluito immediatamente prima dell assunzione in un contenitore di vetro (non di plastica) con bevande fredde di cioccolata, latte, succo di frutta o di cola, agitato e bevuto subito. Il succo di pompelmo deve essere evitato come liquido diluente per la sua possibile interferenza con il sistema enzimatico del citocromo P450. La siringa non deve entrare in contatto con il liquido diluente. Il vetro deve essere risciacquato accuratamente con un pò di liquido diluente per accertarsi di assumere completamente la dose di farmaco. La siringa non deve essere sciacquata, ma pulita solo nella parte esterna con un panno asciutto per eliminare le gocce residue di soluzione (vedere paragrafo 6.6). Sandimmun capsule molli : le capsule molli devono essere inghiottite intere. Corrispondenza tra formulazioni orali di ciclosporina Il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina ad un'altra deve essere fatto con cautela e sotto la supervisione del medico. L'introduzione della nuova formulazione deve essere fatta monitorando i livelli di ciclosporina nel sangue assicurandosi di raggiungere i medesimi livelli raggiunti prima del cambiamento di formulazione. Sandimmun concentrato per soluzione per infusione : I tipi di contenitori adatti alla soluzione per infusione sono citati al paragrafo 6.2 "Incompatibilità". A causa del possibile rischio di anafilassi (vedere paragrafo 4.4), l uso del concentrato per soluzione per infusione deve essere riservato ai pazienti che sono incapaci di assumere il farmaco per via orale o per i quali in presenza di episodi di disturbi gastrointestinali l assorbimento della forma orale potrebbe essere insufficiente. Si raccomanda di passare alla somministrazione orale non appena possibile. Diluire il concentrato per soluzione per infusione in rapporto da 1:20 a 1:100 con soluzione fisiologica o glucosata 5%; somministrare per infusione endovenosa lenta in 2-6 ore. Dopo l apertura della fiala, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente. Le soluzioni diluite devono essere eliminate dopo 48 ore. Pazienti anziani L'esperienza con ciclosporina negli anziani è limitata, ma alle dosi consigliate non si sono manifestati problemi particolari in seguito all'uso del farmaco. Negli studi clinici con ciclosporina nell artrite reumatoide, il 17,5% dei pazienti era di età uguale o superiore a 65 anni. Durante il trattamento, in questi pazienti si è osservata una tendenza maggiore a sviluppare ipertensione sistolica e, dopo 3 4 mesi di terapia, un aumento della creatinina sierica > del 50% rispetto al basale. Gli studi clinici con Sandimmun Neoral in pazienti sottoposti a trapianto ed in pazienti con psoriasi non hanno incluso un numero di soggetti di età > a 65 anni sufficiente per determinare una differenza di risposta rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche segnalate non hanno evidenziato differenze di risposta tra pazienti anziani e più giovani. In generale nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello più basso dell intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in atto. Uso pediatrico Bambini da un anno di età in poi hanno ricevuto ciclosporina a dose standard senza particolari problemi. In parecchi studi pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina più alte per Kg di peso corporeo, rispetto a quelle usate negli adulti. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Sandimmun; ipersensibilità all olio di ricino poliossietilenato - solo in caso di somministrazione del concentrato soluzione per infusione. Generalmente controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)

6 Preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti ciclosporina, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell efficacia terapeutica di ciclosporina (vedere paragrafo 4.5 ). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego SANDIMMUN deve essere impiegato soltanto da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e/o di trattamento di trapianto d'organo o di trapianto di midollo osseo. I pazienti che ricevono SANDIMMUN devono essere seguiti da centri con personale specializzato ed attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio in particolare la creatinina sierica. Il medico responsabile della terapia di mantenimento dovrà ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne (in particolare quelle della cute). L aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell immunosoppressione piuttosto che all uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime posologico comprendente diversi farmaci immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere impiegato con attenzione in quanto potrebbe portare a patologie immunoproliferative e neoplasie d organo, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie cutanee, i pazienti trattati con SANDIMMUN, in particolare i pazienti in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvertiti di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA. Come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con intervento di patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l attivazione di infezioni latenti da Poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a Poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN), o a leucoencefalopatia progressiva multifocale associata a virus JC (PML). Queste condizioni sono spesso correlate alla elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in particolar modo in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. SANDIMMUN può determinare frequentemente un aumento della creatininemia o dell'uremia nelle prime settimane di terapia. Queste modificazioni sono le complicazioni potenzialmente più serie del trattamento con SANDIMMUN; esse sono tuttavia dose-dipendenti e reversibili e normalmente rispondono ad una riduzione della dose. Durante una terapia a lungo termine, alcuni pazienti potrebbero in rari casi sviluppare alterazioni strutturali del rene (es.: fibrosi interstiziale): nei pazienti sottoposti a trapianto renale tali alterazioni devono essere distinte da quelle che si manifestano per rigetto cronico. Molti casi di nefrotossicità cronica rispondono favorevolmente ad una riduzione del dosaggio. SANDIMMUN potrebbe determinare un aumento della bilirubinemia e occasionalmente degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8), anche queste alterazioni sono dose-dipendenti e reversibili. Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. Molte segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E' necessario quindi un controllo accurato di questi parametri e talvolta anche la riduzione del dosaggio

7 Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina su sangue intero è preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (metodi RIA) o su letture in HPLC. Nel caso si preferisca determinare i livelli ematici sul plasma o siero, è necessario utilizzare un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Nel periodo iniziale post-trapianto di fegato, per assicurare una adeguata immunosoppressione, è necessario valutare i livelli ematici di ciclosporina immodificata con l'anticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determinazioni contemporanee impiegando l'anticorpo monoclonale specifico e quello non specifico (sostanza immodificata più metaboliti) con i metodi sopracitati. E' necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero, è soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I livelli ematici devono quindi essere impiegati come guida alla determinazione del dosaggio nel contesto degli altri parametri clinici e di laboratorio. Durante la terapia con SANDIMMUN, è necessario effettuare un monitoraggio regolare della pressiore arteriosa; in caso di riscontro di ipertensione, adottare un'adeguata terapia antiipertensiva. Deve essere preferito un agente antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, es. isradipina(vedere paragrafo 4.5). Poichè è stato riportato che SANDIMMUN in rare occasioni può indurre un aumento lieve e reversibile dei trigliceridi plasmatici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento significativo, è consigliabile l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina. La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a farmaci risparmiatori di potassio (come diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, antagonisti del recettore dell angiotensina II) e farmaci contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a un regime alimentare ricco di potassio (vedere paragrafo 4.5). In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio. La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio e così può determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto, nel quale è pertanto raccomandato un controllo del magnesio sierico, soprattutto in presenza di sintomi e segni neurologici. Se necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio. Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti con iperuricemia. Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato. Si deve prestare attenzione quando lercanidipina è somministrata contemporaneamente a ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). La ciclosporina può aumentare i livelli ematici di terapie concomitanti che sono substrati di glicoproteine-p (Pgp) come aliskiren (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti su alcuni eccipienti. SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino poliossietilenato (vedere paragrafo 6.1), per il quale sono state segnalate reazioni anafilattoidi a seguito di somministrazione endovenosa. Queste reazioni possono consistere in arrossamento del viso e della parte superiore del torace, edema polmonare non cardiogeno con insufficienza respiratoria acuta, dispnea, sibili e variazione della pressione arteriosa e tachicardia. E' necessario quindi adottare speciali cautele in pazienti che hanno ricevuto in passato iniezioni endovenose o infusioni di preparati contenenti olio di ricino poliossietilenato (ad es. una preparazione contenente Cremophor EL), e in pazienti con una predisposizione allergica. Per questa ragione, i pazienti che ricevono SANDIMMUN per via e.v. devono essere tenuti sotto continua osservazione per almeno i primi 30 minuti dall'inizio - 7 -

8 dell'infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se interviene un episodio di anafilassi, l'infusione deve essere interrotta. Tenere a disposizione una soluzione acquosa di adrenalina 1:1000 e una bombola di ossigeno. La somministrazione profilattica di un antistaminico (H 1 +H 2 -bloccante) prima della somministrazione di SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione è stata utilizzata con successo per prevenire l'insorgenza di una reazione anafilattoide. I preparati orali di SANDIMMUN non contengono olio di ricino poliossietilenato. SANDIMMUN capsule contiene sorbitolo: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale. Le formulazioni orali di Sandimmun contengono circa 12 vol % di etanolo. Una dose di 500 mg di SANDIMMUN contiene 500 mg di etanolo equivalenti a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. La formulazione ev di SANDIMMUN contiene 34,4 vol % di etanolo. Una dose di 100 mg di Sandimmun concentrato per soluzione per infusione contiene 556 mg di etanolo, anche essi equivalenti a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. Rispettare rigorosamente la posologia prescritta dal medico. Non tralasciare di effettuare i controlli di laboratorio prescritti dal medico. In caso di infezioni intercorrenti anche banali (raffreddore, influenza ecc.) avvertire immediatamente il medico. Precauzioni addizionali per indicazioni diverse dal trapianto La ciclosporina non deve essere somministrata a pazienti con funzionalità renale compromessa (ad eccezione dei pazienti affetti da sindrome nefrosica con un grado di insufficienza renale non grave definita da un valore di clearance della creatinina 40 ml/min), ipertensione non controllata, infezioni non trattate o qualsiasi tipo di neoplasia maligna. Monitoraggio della funzione renale Poichè SANDIMMUN può alterare la funzionalità renale, è opportuno misurare i livelli basali della creatininemia almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia (Nota: è richiesto un monitoraggio molto accurato ad intervalli settimanali durante la fase iniziale del trattamento in pazienti con sindrome nefrosica con un grado accettabile di insufficienza renale). Se in seguito la creatininemia rimane entro valori accettabili (vedi paragrafo successivo) e stabili, si deve effettuare un controllo ogni 2 mesi nei pazienti trattati a 2,5 mg/kg/die, e mensilmente in quelli trattati a dosi più elevate. Nel trattamento di pazienti con psoriasi, l intervallo per il monitoraggio può essere prolungato ad un massimo di 8 settimane per il trattamento a dosi di 2,5 mg/kg/die, ma non deve superare le 4 settimane nel caso di aumento della dose. Nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide, l intervallo per il monitoraggio non deve comunque superare le 4 settimane; determinazioni più ravvicinate sono necessarie quando la dose di Sandimmun viene aumentata o si inizia un trattamento concomitante con FANS o se ne aumenti il dosaggio. Aggiustamento del dosaggio basato sul valore di creatinina E' necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalità. Se l aumento rispetto al basale supera il 50%, la dose deve essere ridotta di almeno il 50%. Nei pazienti in cui la riduzione di dose non porta ad una riduzione della creatininemia entro 4 settimane, il trattamento con Sandimmun dovrà essere interrotto

9 Pazienti anziani I pazienti anziani affetti da psoriasi e dermatite atopica devono essere trattati solo in presenza di patologia invalidante. Biopsia renale in pazienti con sindrome nefrosica In alcuni pazienti può essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da ciclosporina a causa delle alterazioni della funzionalità renale correlate alla sindrome nefrosica stessa. Ciò spiega perché, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a ciclosporina senza aumenti della creatininemia. Deve essere presa in considerazione una biopsia renale per pazienti con glomerulonefrite a lesioni minime steroido-dipendente e per i quali la terapia con SANDIMMUN sia stata mantenuta per più di un anno. Ipertensione durante la terapia con Sandimmun Se nel corso del trattamento si instaura un'ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, è opportuno interrompere il trattamento con Sandimmun. Sorveglianza per una precoce diagnosi delle malattie linfoproliferative e dei tumori solidi Come con altri farmaci immunosoppressori, si deve tenere presente la possibilità di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative e di tumori solidi, in particolare della pelle. Per una diagnosi precoce, i pazienti in terapia a lungo termine con Sandimmun devono essere attentamente controllati. Nel caso venga rilevata una condizione neoplastica o preneoplastica, il trattamento con Sandimmun deve essere sospeso. In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (e tra questi la ciclosporina) sono stati riportati rari casi di neoplasia (compreso il linfoma di Hodgkin). Lesioni cutanee in pazienti con psoriasi Nei pazienti con psoriasi trattati sia con SANDIMMUN sia con altre terapie, è stata segnalata la comparsa di neoplasie cutanee. Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche o preneoplastiche, dovrebbero essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con SANDIMMUN. I pazienti che presentano alterazioni cutanee preneoplastiche o neoplastiche possono iniziare il trattamento con SANDIMMUN solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni, e solo se non esistono alternative terapeutiche. Infezioni cutanee in pazienti con dermatite atopica Il trattamento con SANDIMMUN deve iniziare in assenza di infezioni in atto dovute a Herpes simplex; tuttavia, a meno che l'infezione non sia grave, non è necessario interrompere la somministrazione di SANDIMMUN in caso di una loro insorgenza durante il trattamento. Le infezioni cutanee da Stafilococco aureo non sono una controindicazione assoluta al trattamento con SANDIMMUN, ma devono essere controllate con agenti antibatterici idonei. Deve essere evitata la somministrazione orale di eritromicina, che può determinare aumento della concentrazione ematica di ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di controllare i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalità renale, nonchè eventuali effetti indesiderati correlabili a ciclosporina. Una eventuale linfoadenopatia reattiva benigna si può associare ad una riacutizzazione della dermatite atopica, e scomparire sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia. La linfoadenopatia che si dovesse verificare durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente e nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare una biopsia linfonodale come misura precauzionale per accertare l'assenza di una malattia linfoproliferativa. Linfoadenopatia in pazienti con dermatite atopica Una linfoadenopatia benigna è comunemente associata ad una riacutizzazione della dermatite atopica e scompare sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia. La linfoadenopatia che si osserva durante il trattamento con ciclosporina deve essere controllata regolarmente. Nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare una biopsia come misura precauzionale per accertare l assenza di un linfoma

10 Uso pediatrico in indicazioni diverse dal trapianto Non è disponibile una adeguata esperienza nell impiego di Sandimmun ad eccezione del trattamento della sindrome nefrosica; pertanto Sandimmun non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore ai 16 anni per indicazioni diverse dal trapianto ad eccezione della sindrome nefrosica. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Le concentrazioni plasmatiche e nel sangue in toto di ciclosporina possono essere ridotte dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito dell induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con ciclosporina. L effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in contemporanea prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta. I livelli ematici di ciclosporina potrebbero aumentare con l interruzione dell assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di ciclosporina potrebbe richiedere un aggiustamento. Interazioni con gli alimenti E stato riportato che la contemporanea assunzione di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina. E stato riportato che la contemporanea assunzione di un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali di Sandimmun. Interazioni con altri medicinali Dei diversi farmaci che notoriamente interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state sufficientemente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P, trasportatore di efflusso multifarmaco e può aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dell enzima CYP3A4 e/o del trasportatore. Medicinali che diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v., rifampicina, octreotide, probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan. Medicinali che aumentano le concentrazioni di ciclosporina Antibiotici macrolidici (eritromicina, azitromicina e claritromicina), ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil, metoclopramide, contraccettivi orali, danazolo, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati, inibitori delle proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone. Altre importanti interazioni con medicinali Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione a farmaci con effetti nefrotossici noti, come ad esempio aminoglicosidi (comprese gentamicina e tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo), farmaci antiinfiammatori non steroidei (compresi diclofenac, naproxene, sulindac), melfalan, antagonisti dei recettori H2 (cimetidina, ranitidina), metotrexate (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione di tacrolimus deve essere evitata a causa di un aumento potenziale della nefrotossicità

11 La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento dell incidenza di iperplasia gengivale rispetto a quanto si verifica somministrando ciclosporina in monoterapia. A seguito della somministrazione contemporanea di ciclosporina e lercanidipina, si è osservato un aumento nell AUC di lercanidipina di tre volte e nell AUC di ciclosporina del 21%. Pertanto si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a lercanidipina (vedere paragrafo 4.4). La ciclosporina è un inibitore altamente potente delle Pgp e può aumentare i livelli ematici di terapie concomitanti che sono substrati delle Pgp come aliskiren. In seguito a somministrazione concomitante di ciclosporina con aliskiren, la C max di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e l AUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo farmacocinetico di ciclosporina non si era alterato significativamente. Si raccomanda attenzione quando si somministra contemporaneamente ciclosporina e aliskiren (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina può alterare reversibilmente la funzionalità renale in seguito ad un notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac, dovuta molto probabilmente alla riduzione dell effetto di primo passaggio al quale è sottoposta la molecola. La somministrazione contemporanea di ciclosporina e farmaci antiinfiammatori non steroidei con effetto di primo passaggio ridotto (p. es. l acido salicilico) non dovrebbe produrre un aumento della biodisponibilità. La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, prednisolone, degli inibitori dell HMG-CoA reduttasi (statine) e di etoposide. In numerosi pazienti in trattamento con digitale è stata osservata severa tossicità da digitale nei primi giorni di trattamento con ciclosporina. Ci sono anche segnalazioni in merito alla potenzialità della ciclosporina di amplificare gli effetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, in particolare in pazienti con disfunzione renale. In caso di somministrazione concomitante della digossina o della colchicina con ciclosporina, è necessario uno stretto monitoraggio clinico al fine di rilevare precocemente qualunque manifestazione di tossicità da digossina o colchicina, seguite da una riduzione del dosaggio o dalla sospensione del farmaco stesso. In letteratura e durante l esperienza postmarketing, sono stati segnalati casi di tossicità muscolare, comprendenti mialgia e debolezza muscolare, miosite e rabdomiolisi con la somministrazione contemporanea di ciclosporina e lovastatina o atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina. Il dosaggio di queste statine deve essere ridotto secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi in caso di contemporanea somministrazione con ciclosporina. In pazienti con segni e sintomi di miopatia o in presenza di fattori di rischio che predispongono ad un grave danno renale, inclusa l insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, è necessario sospendere temporaneamente o interrompere la terapia con le statine. Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena è stato osservato un aumento della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus. E richiesta cautela nell uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, antagonisti dei recettori dell angiotensina II) o farmaci contenenti potassio poiché potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il rischio di ipoglicemia

12 Raccomandazioni Se non è possibile evitare l uso concomitante di farmaci che presentano notoriamente interazioni con la ciclosporina, è necessario osservare le seguenti raccomandazioni. Durante la somministrazione contemporanea di un farmaco potenzialmente nefrotossico è necessario controllare attentamente la funzionalità renale (in particolare la creatinina sierica). In caso di grave alterazione della funzionalità renale è necessario ridurre il dosaggio del farmaco concomitante o considerare la possibilità di un trattamento alternativo. Nei pazienti trapiantati ci sono state segnalazioni isolate di considerabile ma reversibile insufficienza della funzionalità renale (con un corrispondente aumento della creatinina sierica) dopo la somministrazione concomitante di derivati dell acido fibrico (come bezafibrato, fenofibrato). In questi pazienti la funzione renale deve essere quindi attentamente controllata. In caso di significativa insufficienza renale deve essere interrotto il trattamento concomitante. Farmaci in grado di ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina: nei pazienti sottoposti a trapianto si deve misurare frequentemente la concentrazione di ciclosporina nel sangue e, se necessario, correggerne il dosaggio, soprattutto durante l inizio o l interruzione della somministrazione del farmaco concomitante. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il valore di tale monitoraggio rimane dubbio poiché in questi pazienti non è stato ben accertato il rapporto tra la concentrazione ematica e gli effetti clinici. Qualora vengano contemporaneamente somministrati farmaci in grado di aumentare le concentrazioni ematiche di ciclosporina, una frequente valutazione della funzionalità renale e un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina potrebbero essere più appropriati della misurazione dei livelli ematici. L assunzione concomitante di nifedipina deve essere evitata in pazienti che hanno manifestato iperplasia gengivale in seguito all uso di ciclosporina. I farmaci antinfiammatori non steroidei che sono soggetti a un metabolismo di primo passaggio (p. es. il diclofenac) devono essere somministrati a dosi inferiori a quelle che verrebbero usate in pazienti che non assumono ciclosporina. In caso di uso concomitante di ciclosporina e digossina, colchicina, inibitori dell HMG-CoA reduttasi (statine), è necessario un attento controllo clinico che permetta un rilevamento precoce di eventuali effetti tossici causati dal farmaco, che dovranno essere contrastati con la riduzione o l interruzione della somministrazione del farmaco stesso. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio (vedi 5.3). L'esperienza con SANDIMMUN in donne gravide è limitata. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). Ad oggi è disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di età fino a 7 anni che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne gravide, pertanto, SANDIMMUN non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio fetale. Allattamento La ciclosporina passa nel latte materno. I bambini di madri in trattamento con SANDIMMUN non devono quindi essere allattati al seno

13 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non esistono dati sugli effetti di SANDIMMUN sulla capacità di guidare e sull uso di macchine. 4.8 Effetti indesiderati Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono generalmente dose-dipendenti e regrediscono con la riduzione della dose. In tutte le indicazioni il profilo di effetti collaterali complessivo è essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in soggetti sottoposti a trapianto che in pazienti trattati per altre indicazioni. Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione i.v. (vedere paragrafo 4.4). Infezioni ed infestazioni I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da Poliomavirus può condurre a nefropatia associata a Poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l intensità e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4) Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate sulla base della frequenza, la più frequente per prima, e utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Tabella 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia, trombocitopenia. Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperlipidemia. Anemia emolitica microangiopatica, sindrome uremica-emolitica. Comune Anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia. Raro Iperglicemia. Patologie del sistema nervoso Molto comune Tremore, cefalea inclusa emicrania. Comune Non comune Raro Molto raro Patologie vascolari Molto comune Patologie gastrointestinali Comune Parestesia. Segni di encefalopatia quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattività agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecità corticale, coma, paresi e atassia cerebellare. Polineuropatia motoria. Edema della papilla ottica, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo, secondario ad ipertensione intracranica benigna Ipertensione. Nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale

14 Raro Pancreatite. Patologie epatobiliari Comune Funzione epatica anormale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Ipertricosi. Non comune Eritemi allergici. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, mialgia. Raro Debolezza muscolare, miopatia. Patologie renali e urinarie Molto comune Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Raro Disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento. Non comune Edema, aumento di peso. Altre reazioni avverse dall esperienza postmarketing Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. Molte segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie maligne o linfoproliferative, ma la loro incidenza e distribuzione sono simili a quelle in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva tradizionale. 4.9 Sovradosaggio Sintomi L esperienza nel trattamento di casi di sovradosaggio acuto con ciclosporina è limitata. Dosi fino a 10 g (circa 150 mg/kg) somministrate per via orale sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, una insufficienza renale di grado da moderato a grave e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati segnalati dopo accidentale sovradosaggio dopo somministrazione parenterale in neonati prematuri. Trattamento In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto ed adottato un trattamento sintomatico. Un emesi forzata e la lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore dall assunzione orale. La ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell' emoperfusione. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: sostanze immunosoppressori, inibitori della calcineurina Codice ATC: L04A D01. La ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi. Si tratta di un potente immunosoppressore che ha dimostrato di essere in grado di

15 prolungare, negli animali, la sopravvivenza di trapianti allogenici quali: cute, cornea, cuore, fegato, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmone. Molteplici studi su animali hanno messo in evidenza che SANDIMMUN inibisce lo sviluppo delle reazioni immunitarie mediate da cellule, comprendenti l'immunità da allotrapianti, le reazioni di ipersensibilità cutanea ritardata, l'encefalomielite sperimentale allergica, l'artrite da adiuvante di Freund, l'uveite sperimentalmente indotta nel ratto mediante immunizzazione con l'antigene retinico S, la reazione da trapianto verso ospite ("graft versus-host disease", GVHD) ed inoltre la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T. La ciclosporina inibisce sia la produzione che il rilascio di linfochine, tra cui l'interleuchina 2 o fattore di crescita dei linfociti T (T cell growth factor, TCGF). Dai dati sperimentali risulta che la ciclosporina blocca i linfociti quiescenti nella fase G 0 o all'inizio della fase G 1 del ciclo cellulare. Tutti i dati disponibili indicano che SANDIMMUN agisce sui linfociti in modo specifico e reversibile. A differenza degli agenti citostatici SANDIMMUN non deprime l'emopoiesi e non altera la funzione dei fagociti. I pazienti trattati con SANDIMMUN sono meno suscettibili alle infezioni rispetto a quelli che ricevono un altro trattamento immunosoppressivo. Nell'uomo SANDIMMUN ha dato risultati positivi nei trapianti allogenici di rene, midollo osseo, fegato, cuore, cuore-polmone e pancreas e in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali. 5.2 Proprietà farmacocinetiche L assorbimento di ciclosporina nel tratto gastro intestinale è variabile e può essere influenzato dall assunzione del cibo. Rispetto alla condizione di digiuno, è stato osservato che l assunzione di un pasto ricco di grassi in concomitanza alla somministrazione orale di Sandimmun prolunga marcatamente l assorbimento di ciclosporina e aumenta l esposizione totale (AUC) al farmaco del 37%. Dopo somministrazione orale (la soluzione orale e le capsule sono bioequivalenti) il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto tra la prima e la sesta ora. La biodisponibilità assoluta dei preparati orali è del 20-50% (media 34%). Nell ambito dell intervallo di dose terapeutico il picco di concentrazione plasmatica e la curva AUC/tempo risultano proporzionali alla dose; per il sangue intero comunque la relazione non è sempre lineare. Dopo somministrazione orale in volontari sani di dosi singole di 300 mg, la massima concentrazione ematica media è stata 1042 ng/ml (range ng/ml). In pazienti con insufficienza renale dopo infusione endovenosa della durata di 4 ore di 3,5 mg/kg il picco medio dei livelli ematici è stato di 1800 ng/ml (range ng/ml). La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico con un apparente volume di distribuzione medio di 3,5 L/kg. Nel sangue la distribuzione è concentrazione dipendente: il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti, il 41-58% negli eritrociti. Ad alte concentrazioni il legame con i leucociti e con gli eritrociti si satura. Nel plasma, la ciclosporina è legata per il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine. La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura dando luogo ad almeno 15 metaboliti. La via metabolica principale è costituita dal sistema mono-ossigenasi dipendente dal citocromo P-450 localizzato nel fegato. Il sistema metabolico principale è costituito da mono e diidrossilazione e da N- demetilazione in diverse posizioni della molecola. Sostanze note per inibire o indurre il sistema enzimatico del citocromo P450 agiscono aumentando o diminuendo i livelli di ciclosporina (vedi 4.5). Tutti i metaboliti ad ora identificati contengono la struttura peptidica inalterata del composto originario e alcuni mostrano una debole attività immunosoppressiva (fino ad 1/20 di quella del farmaco inalterato)

16 I dati relativi all emivita di ciclosporina nella fase terminale mostrano un elevata variabilità dipendente sia dal test applicato sia dalla popolazione target. L emivita terminale varia da 6,3 ore in volontari sani a 20,4 ore in pazienti con insufficienza epatica grave. L'eliminazione avviene principalmente per via biliare; solo il 6% della dose orale è escreta con le urine, di cui lo 0,1% in forma immodificata. 5.3 Dati preclinici di sicurezza La DL 50 (os) della ciclosporina è mg/kg nel topo, mg/kg nel ratto e > mg/kg nel coniglio. La DL 50 (e.v.) della ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e 46 mg/kg nel coniglio. La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test standard effettuati con somministrazioni orali (fino a 17mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio per via os). Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per os), la ciclosporina è risultata embrio- e fetotossica, come si evidenzia dall'aumento della mortalità pre- e post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell'apparato scheletrico. In due studi pubblicati, i conigli esposti a ciclosporina (10 mg/kg/die sottocute) nella fase di vita uterina hanno mostrato fino all età di 35 settimane un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale, ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva. Le ratte gravide che hanno ricevuto ciclosporina 12 mg/kg/die in vena (il doppio della dose consigliata per via endovenosa nell uomo) hanno generato feti con una aumentata incidenza di difetto del setto ventricolare. Questi risultati non si sono confermati in altre specie e la loro rilevanza nell uomo non è nota. Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina. Nello studio a 78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1, 4 e 16 mg/kg/die, si è evidenziata una tendenza statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai controlli. Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5-2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il dosaggio più basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente superiore ai controlli. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non risultano correlati alla dose. Nessuna compromissione della fertilità è stata dimostrata nel ratto maschio e femmina. La ciclosporina non è risultata mutagena/genotossica al test di Ames, al test V79-HGPRT, al test del micronucleo nel topo e nell'hamster cinese, al test dell'aberrazione cromosomica in cellule di midollo osseo di hamster cinese, al saggio del dominante letale nel topo, e al test della riparazione del DNA nello sperma di topi trattati. Lo studio in vitro di induzione dello scambio tra cromatidi fratelli (SCE) in linfociti umani, ha messo in evidenza un effetto positivo (induzione di SCE) ad alte concentrazioni di ciclosporina. Una complicazione riconosciuta dell'immunosoppressione negli individui sottoposti a trapianto d'organo è un aumento dell'incidenza di neoplasie maligne. Le forme più comuni di neoplasie sono il linfoma non-hodgkin e il carcinoma cutaneo. Il rischio di insorgenza di tumori maligni durante il trattamento con ciclosporina è più elevato che nella popolazione sana, ma è analogo a quello di pazienti sottoposti ad altre terapie immunosoppressive. La riduzione o l'interruzione della terapia immunosoppressiva può condurre alla regressione delle lesioni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sandimmun 100 mg/ml soluzione orale: Etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais. Sandimmun 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: Etanolo al 94% (p/p), olio di ricino poliossietilenato

17 Sandimmun 25 mg capsule molli Contenuto della capsula : Etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais Costituenti della capsula: ossido di ferro rosso, titanio diossido, glicerolo 85%, sciroppo di sorbitolo, gelatina Sandimmun 50 mg capsule molli Contenuto della capsula : Etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais Costituenti della capsula: ossido di ferro giallo, titanio diossido, glicerolo 85%, sciroppo di sorbitolo, gelatina Sandimmun 100 mg capsule molli Contenuto della capsula : Etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais Costituenti della capsula: ossido di ferro rosso, titanio diossido, glicerolo 85%, sciroppo di sorbitolo, gelatina. 6.2 Incompatibilità SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino poliossietilenato che può solubilizzare lo ftalato contenuto nel PVC. Utilizzare preferibilmente contenitori di vetro. Possono essere usati contenitori di plastica soltanto se conformi ai requisiti della monografia "Contenitori di plastica sterili per sangue umano e sue frazioni" della Farmacopea Europea. I contenitori e i tappi devono essere esenti da olio di silicone e sostanze grasse. 6.3 Periodo di validità Soluzione orale: Concentrato per soluzione per infusione: Capsule molli da 25, 50, 100 mg: 3 anni 3 anni. 42 mesi 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Soluzione orale Non conservare a temperatura superiore ai 25 C. Non conservare in frigorifero. Durante la conservazione può essere osservato un leggero precipitato che non influenza l efficacia e la sicurezza del farmaco. Dopo l apertura, il contenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi. Concentrato per soluzione per infusione 250 mg/5 ml Le soluzioni diluite del concentrato per soluzione per infusione devono essere eliminate dopo 48 ore. Capsule Non conservare a temperatura superiore ai 30 C. Lasciare le capsule nel blister fino all'assunzione. All'apertura del blister si può notare un caratteristico odore: ciò è normale e non pregiudica l'utilizzo del farmaco. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Soluzione orale: flacone di vetro ambrato con tappo di gomma e sigillo di alluminio a strappo - 1 siringa da 1 ml; 1 siringa da 4 ml. Concentrato per soluzione per infusione: fiale di vetro incolore da 5 ml Capsule di gelatina molle: blister di alluminio/alluminio 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

18 Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini Sandimmun soluzione orale è provvista di due siringhe per misurare le dosi. La siringa da 1 ml si utilizza per misurare le dosi minori od uguali ad 1 ml (ogni tacca da 0,05 ml equivale a 5 mg di ciclosporina). La siringa da 4 ml si utilizza per misurare dosi maggiori di 1 ml, fino a 4 ml (ogni tacca da 0,1 ml equivale a 10 mg di ciclosporina). PRIMO IMPIEGO DI SANDIMMUN SOLUZIONE ORALE 1. Sollevare la linguetta nel centro dell anello di alluminio. 2. Asportare completamente l anello di sicurezza. 3. Rimuovere il tappo nero e gettarlo. 4. Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo bianco nell'imboccatura del flacone

19 5. Scegliere la siringa in funzione del volume prescritto. Per volumi minori o uguali a 1 ml, usare la siringa da 1 ml. Per un volume maggiore di 1 ml, usare la siringa da 4 ml. Inserire il beccuccio della siringa nel tappo bianco della cannula. 6. Prelevare il volume richiesto di soluzione (posizionare la parte inferiore dell anello dello stantuffo in corrispondenza della tacca del volume prescritto). 7. Qualora si formino delle grosse bolle d'aria all'interno della siringa, spingere lo stantuffo verso il basso e prelevare nuovamente alcune volte in modo da provocare la loro fuoriuscita anche dalla cannula. Prelevare nuovamente il volume richiesto di soluzione. La presenza di alcune minuscole bolle è trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richiesta. 8. Trasferire il quantitativo di medicinale prelevato dalla siringa in un piccolo contenitore di vetro contenente del liquido, che non sia succo di pompelmo. Evitare ogni contatto tra la siringa ed il liquido contenuto nel bicchiere. Il farmaco può essere mescolato immediatamente prima della sua assunzione. Agitare e bere subito tutta la soluzione. Assumere il medicinale subito dopo la sua preparazione. 9. Dopo l'uso asciugare l'esterno della siringa con un panno asciutto e riporlo nella sua custodia. La cannula deve rimanere nel flacone. Chiudere il flacone con la capsula di plastica fornita a parte. IMPIEGO SUCCESSIVO: Iniziare al punto 5. La dose prescritta di soluzione orale deve essere diluita in un bicchiere (non di plastica) utilizzando cioccolata, latte, succo di frutta o cola a temperatura ambiente, preparando la soluzione immediatamente prima dell'assunzione. Dopo aver versato il farmaco agitare bene e bere immediatamente; successivamente sciacquare il bicchiere con un piccolo quantitativo della stessa

20 bevanda e berlo per assicurarsi che tutta la dose sia stata assunta. E' preferibile proseguire per tutta la durata del trattamento con la stessa bevanda. La siringa per la misurazione del farmaco non deve entrare in contatto con la bevanda. La soluzione orale non deve essere messa in frigorifero e deve essere impiegata entro due mesi dall'apertura del flacone. Non utilizzare la soluzione se la ghiera di alluminio è rotta o è stata rimossa prima dell'uso. Fiale: trattasi di fiala con sistema di prerottura OPC (One Point Cut). Per eseguire correttamente l'apertura delle fiale è necessario attenersi alle istruzioni riportate nel foglio illustrativo. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandimmun 100 mg/ml soluzione orale - flacone da 50 ml + 2 siringhe A.I.C. n Sandimmun 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione - 10 fiale 5 ml A.I.C. n Sandimmun 25 mg capsule molli - 50 capsule A.I.C. n Sandimmun 50 mg capsule molli - 50 capsule A.I.C. n Sandimmun 100 mg capsule molli - 30 capsule A.I.C. n DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Sandimmun 100 mg/ml soluzione orale+ 2 siringhe Sandimmun 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione Prima autorizzazione: Rinnovo: Sandimmun 25 mg capsule molli Sandimmun 50 mg capsule molli Sandimmun 100 mg capsule molli Prima autorizzazione: Rinnovo: DATA DI REVISIONE DEL TESTO Ottobre