Neoplasie del sistema nervoso centrale

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1 Neplasie del sistema nervs centrale 5 Riccard Sffietti, Rberta Rudà, Luca Berter, Elisa Trevisan, Chiara Bsa, Isabella Mrra EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO Negli ultimi trent anni vi è stat un aument prgressiv dei tassi di mrtalità per tumri del sistema nervs centrale (SNC), riprtabile nn sl a una miglire definizine delle cause di mrte, ma anche a un reale increment dell incidenza di alcuni nctipi (per esempi, linfmi e gliblastmi nell anzian). L incidenza dei tumri intracranici primitivi nei Paesi ccidentali è di nuvi casi gni abitanti/ann. La curva di distribuzine dell incidenza in funzine dell età mstra un picc tra 0 e 4 anni, un plateau sin ai 25 anni e quindi un prgressiv increment sin al picc massim tra 65 e 80 anni. La frequenza relativa dei diversi nctipi varia in relazine cn l età. Cnsiderand tutte le fasce di età, il meningima è il tumre più frequente (35%) seguit dai glimi (29%), ma la frequenza relativa dei diversi isttipi varia in relazine all età: nell adult l isttip più frequente è il meningima, seguit dai glimi e in particlare il gliblastma, la cui incidenza mstra un increment prgressiv cn l aumentare dell età fin a raggiungere un picc tra i 75 e gli 85 anni. Nella fascia di età tra 0 e 14 anni, i glimi rappresentan circa il 50% di tutti i tumri e l isttip più frequente è l astrcitma pilcitic che rappresenta il 15-20%, seguit da un tumre nn gliale, il medullblastma (14-18%). Nelle pplazini ccidentali, i tumri primitivi intracranici si riscntran più frequentemente nei maschi (fann eccezine i meningimi), laddve nei Paesi asiatici hann una uguale distribuzine tra i due sessi. I tumri spinali sn più rari dei tumri intracranici. L incidenza è di circa 1-1,5/ /ann. Le frequenze relative dei singli nctipi varian in relazine all età. Negli adulti ltre 25 anni i meningimi sn i tumri più frequenti, seguiti da neurinmi, ependimmi e sarcmi, mentre i glimi sn relativamente rari. I meningimi spinali sn più frequenti nelle dnne e la lr prevalenza aumenta cn l età. In età infant-givanile l nctip più frequente è l ependimma (23%), seguit dai tumri delle guaine nervse (15%) e dall astrcitma pilcitic (12%). Tra i fattri ambientali che ptrebber influenzare la trasfrmazine neplastica, le radiazini inizzanti sn le più cnsciute: a quest prpsit bambini affetti da tinea capitis trattati cn raditerapia negli anni Cinquanta- Sessanta del secl scrs hann presentat una frequenza 20 vlte maggire di meningimi e neurinmi. Il rul dell utilizz dei telefni cellulari cme pssibile fattre di rischi nell svilupp di tumri cerebrali è stat valutat in diversi studi epidemilgici che hann prtat a risultati cntrastanti tra lr (Crle et al., 2012). In particlare, alcuni studi hann riscntrat un increment del rischi di sviluppare un tumre cerebrale dp un lung perid di induzine (>10 anni) e nei sggetti che effettuan un utilizz intensiv del telefn cellulare, ma altri studi nn cnferman questa assciazine. Sn attualmente in crs studi prspettici che aiuterann a definire megli il reale rul di quest pssibile fattre di rischi. Devn anche essere megli definiti i pssibili meccanismi patgenetici attravers cui le radifrequenze ptrebber favrire l ncgenesi. L epidemilgia genetica sta rivestend negli ultimi anni una crescente imprtanza (Filippini et al., 2012). Dagli studi di pplazine è risultat che men del 5% dei glimi insrge nel cntest di una predispsizine ereditaria. Le sindrmi genetiche che includn i tumri cerebrali sn trattate in un capitl separat. Diversi geni sn stati prpsti alla base di una suscettibilità per tumri cerebrali ma all stat attuale nessun dat è cnclusiv. Il gliblastma è il più frequente tumre gliale cerebrale e si caratterizza per avere due mdalità di svilupp, cme gliblastma primari secndari (Ohgaki e Kleihues, 2012). Il prim è il più frequente (>90%) cn maggire incidenza nella pplazine più anziana (mediana: 62 anni), mentre il secnd rappresenta l evluzine di una neplasia gliale di più bass grad e insrge tipicamente in pazienti più givani (mediana: 45 anni). Il gliblastma primari e quell secndari presentan distinte alterazini mleclari: la svraespressine di EGFR (epidermal grwth factr receptr) è più frequentemente presente nel gliblastma primari, mentre la mutazine di TP 53 (tumr prtein p53) in quell secndari. Queste due alterazini sn nella maggir parte dei casi mutualmente esclusive e rappresentan quindi due diversi pathway nell evluzine del gliblastma. Altre alterazini spess presenti nel gliblastma primari sn la mutazine di PTEN (phsphatase and tensin hmlg) e la perdita dell inter crmsma 10, mentre nel gliblastma secndari la perdita di 19q e la mutazine di IDH-1 (iscitrate dehydrgenase 1). Quest ultima, in particlare, rappresenta il miglir 95

2 96 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale marker per differenziare un gliblastma primari da un secndari essend presente in men del 5% dei primi ma nell 80% dei secndi. L analisi di casi di gliblastma apparentemente primari cn mutazine di IDH-1 ha dimstrat un età mediana inferire e prfili di espressine genica simili a quelli più frequenti nei gliblastmi secndari: si ptrebbe quindi pensare che si tratti di gliblastmi secndari rapidamente evlutivi nn diagnsticati prima della trasfrmazine in gliblastma. PATOLOGIA DIAGNOSI ANATOMOPATOLOGICA La diagnsi anatmpatlgica delle neplasie cerebrali prevede l inquadrament nsgrafic delle lesini e l attribuzine del grad di malignità secnd la classificazine della Wrld Health Organizatin (WHO) del 2007 (Tab. 5.1). Ogni tip tumrale pssiede inltre caratteristiche tpgrafiche prprie, che pssn influenzare la prgnsi cndizinand la maggire minre aggredibilità chirurgica (per esempi, tumri situati sulla linea mediana, tumri dell area pineale, tumri intraventriclari). La classificazine della WHO prevede 4 gradi di anaplasia crescente, dal grad I (che è guaribile cn sla chirurgia) al grad IV nn guaribile pur cn terapie integrate quali chirurgia, raditerapia, chemiterapia e terapie target. Dal punt di vista della significatività della diagnsi istlgica in termini di grad di malignità si pssn distinguere due gruppi di tumri: tumri dismgenei, in cui pssn cesistere aree a differente grad di anaplasia-malignità, per cui la diagnsi istlgica effettuata su una parte nn necessariamente vale per tutta la neplasia (per esempi, astrcitmi e ligdendrglimi cn lr varianti anaplastiche, gliblastmi secndari ), il che può cndurre a errri di campinatura (sampling errrs); tumri mgenei, in cui la diagnsi istlgica effettuata su una parte vale per tutta la neplasia (per esempi, linfmi, germinmi, gran parte dei medullblastmi). Il prblema è che il campine prveniente dalla sala peratria può nn avere un estensine tale da cnsentire la diagnsi di grad di malignità, specie per i tumri del grupp a, piché alcuni di questi tumri (per esempi, astrcitmi e ligdendrglimi) pssn subire una trasfrmazine maligna nel crs del temp, che nn si manifesta in tutta la neplasia cntempraneamente. Nel cas in cui il preliev peratri sia di scarsa estensine, vi sn due prblematiche imprtanti: che nn sian cmprese nel materiale prelevat aree di tumre malign presenti in altre parti della neplasia; più raramente, che venga errneamente diagnsticat cme malign un tumre in cui alcune delle pche cellule dispnibili abbian nuclei atipici (si ricrda che questi sn frequenti in astrcitmi cmpletamente benigni). In cnclusine, i prelievi chirurgici (tradizinali steretassici), se sn di dimensini mlt limitate e/ nn TABELLA 5.1 Classificazine dei tumri gliali del SNC secnd WHO (2007) Tumri astrcitari I II III IV Astrcitma subependimale a cellule giganti Astrcitma pilcitic Astrcitma pilmixide Astrcitma diffus Xantastrcitma plemrf Astrcitma anaplastic Gliblastma Gliblastma a differenziazine ligdendrgliale Gliblastma a cellule giganti Glisarcma Tumri ligdendrgliali I II III IV Oligdendrglima Oligdendrglima anaplastic Tumri ligastrcitari I II III IV Oligastrcitma Oligastrcitma anaplastic Tumri ependimali I II III IV Subependimma Ependimma mixpapillare Ependimma Ependimma anaplastic Tumri del pless criide I II III IV Papillma del pless criide Papillma atipic del pless criide Carcinma del pless criide Altri tumri neurepiteliali I II III IV Glima angicentric Glima crdide del terz ventricl sn multipli in md da mappare la neplasia ppure se nn frniscn il massim grad di malignità nei tumri ptenzialmente dismgenei, nn cnsentn una diagnsi di certezza. Per cercare di vviare a questi incnvenienti e frmulare una diagnsi anatmpatlgica attendibile, è estremamente imprtante l integrazine dei dati istpatlgici cn i dati neurradilgici e clinicepidemilgici. I preparati estempranei intraperatri hann una validità dell 80-90% per la diagnsi di isttip e del 50-60% per la diagnsi di malignità.

3 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale 97 Per alcuni tipi tumrali (per esempi, tumri ligdendrgliali, tumri ependimali) la diagnsi di malignità può essere prblematica, in quant i criteri istlgici per il lr ricnsciment nn sn univci, e quindi ci può essere una nn trascurabile interbserver variability (Cns et al., 1997). Per una miglire precisazine dell aggressività del tumre sn utili tecniche immunistchimiche per l evidenziazine di marker di prliferazine che tendn ad essere crrelati cn la malignità e la prgnsi: tra questi il più usat è il Ki-67 (valutat cn l anticrp mnclnale MIB1). Tuttavia, l us dell indice nel cas singl nn è sempre prgnstic, perché può esistere una svrappsizine parziale dei valri dell indice fra le varianti nn anaplastiche e quelle anaplastiche. La sglia del Ki67 è cmunemente stabilita nel 3-5%, cn valre prgnstic divers nei vari isttipi (maggire negli astrcitmi di bass grad e nei meningimi). FATTORI MOLECOLARI Alcune alterazini mleclari pssn essere usate cme cmplement diagnstic e/ cme fattre prgnstic e/ cme fattre predittiv della rispsta alle terapie (Tab. 5.2). L esempi più tipic è la perdita di eterzigsità ( delezine ) sui crmsmi 1p e 19q, che si asscia più spess al fentip ligdendrgliale, e predice una miglire prgnsi e una miglire rispsta alla chemiterapia cn agenti alchilanti nei glimi sia di grad III sia di grad II (Reifenberger e Luis, 2003; Cairncrss et al., 1998; Cairncrss et al., 2006; Cairncrss et al., 2013; van den Bent et al., 2006; van den Bent et al.,2013; Kalshi et al., 2007; Weller et al., 2007). In particlare, per quant riguarda i glimi di grad III, i pazienti cn cdelezine 1p/19q hann una prgnsi significativamente miglire dei nn cdeleti dei deleti parziali (delezine sl 1p sl 19q), indipendentemente dalla diagnsi istlgica cnvenzinale (astrcitma ligdendrglima anaplastic). Per quest mtiv i trial internazinali in crs (CATNON e CODEL) utilizzan la diagnsi mleclare in aggiunta a quella istlgica tradizinale cme criteri di inclusine. L analisi dell stat 1p/19q è rmai entrata nella pratica rutinaria dei labratri di Patlgia e/ Bilgia Mleclare delle istituzini cn imprtante attività neurchirurgica (impiegand metdiche sia FISH sia PCR). Un altr esempi è rappresentat dall stat di metilazine del prmtre del gene per MGMT (metilguanina-metiltransferasi), una prteina implicata nella riparazine del dann da alchilanti al DNA: tra i pazienti cn gliblastma, quelli cn metilazine del prmter hann una più lunga spravvivenza e una miglir rispsta alla chemiterapia cn agenti alchilanti (Hegi et al., 2005). La determinazine dell stat MGMT è utile per guidare la scelta terapeutica sprattutt nel paziente anzian (Gálleg Pérez-Larraya et al., 2011; Malmstrm et al., 2012; Wick et al., 2012). La mutazine di IDH-1, che è presente quasi esclusivamente nei tumri gliali (Yan et al., 2009), è evidenziabile in immunistchimica cn un anticrp altamente sensibile e specific: essa è particlarmente utile per differenziare gli ligdendrglimi (psitivi fin all 80% dei casi) da altre entità talra mrflgicamente simili, quali ependimmi neurcitmi centrali (sempre negativi) (Capper et al., 2010; Preusser et al., 2011). Inltre, il ptenziale dell anticrp di evidenziare single cellule psitive può essere di ausili nel distinguere astrciti tumrali da astrciti reattivi in piccli prelievi biptici effettuati alla periferia della lesine. La mutazine di IDH-1 rappresenta un fattre prgnstic psitiv mlt imprtante sia nei gliblastmi sia nei glimi di grad III e di grad II (Sansn et al., 2009; Hartmann et al., 2010; Metellus et al., 2010a). Tale mutazine è presente nel 7-12% dei gliblastmi (in genere secndari), nel 50-60% dei glimi di grad III e nel 70-80% dei glimi di grad II. L studi di BRAF e di IDH-1 può aiutare nella TABELLA 5.2 Valre prgnstic/predittiv dei marker mleclari nei glimi Marker Mutazine TP53 Metd di determinazine PCR, sequenziament e immunistchimica Glimi (grad II) Valre prgnstic/predittiv Glimi anaplastici (grad III) Nessun Nessun Nessun Mutazine EGFR PCR e immunistchimica Nessun Suggerisce pssibile undergrading Cdelezine 1p/19q PCR, FISH, MLPA e CGH Prgnstic: favrevle Prgnstic: favrevle Predittiv di rispsta alla PCV Metilazine prmtre MGMT Mutazine IDH-1 IDH-2 PCR specifica per metilazine Incert il valre prgnstic/predittiv Prbabile valre prgnstic favrevle Nessun Nessun Gliblastma (grad IV) Predittiv di rispsta alla chemiterapia cn alchilanti PCR e immunistchimica Prgnstic: favrevle Prgnstic: favrevle Prgnstic: favrevle Mutazine BRAF PCR Nn nt CGH: ibridazine cmparativa genmica; FISH: ibridazine in situ flurescente; MLPA: amplificazine legatura-dipendente multipla della snda; PCR: reazine a catena della plimerasi; PCV: prcarbazina, lmustina e vincristina.

4 98 Ca pit l 5 Ne p la sie d el sistem a n er v s ce ntra l e diagnsi differenziale tra astrcitma pilcitic (grad I) e astrcitma diffus (grad II): la presenza di una duplicazine/fusine/mutazine di BRAF nell astrcitma pilcitic (grad I), unitamente alla sua negatività per la mutazine di IDH-1, permette infatti di differenziarl cn maggire sicurezza dall astrcitma diffus (grad II) (negativ per l alterazine di BRAF e psitiv per la mutazine di IDH-1) (vn Deimling et al., 2011). Inltre, una mutazine di BRAF V600E è stata rilevata in una percentuale nn trascurabile di xantastrcitmi plemrfi, gangliglimi e astrcitmi pilcitici extracerebellari, per cui può rappresentare un marker diagnstic per queste rare varianti tumrali. Le mutazini di IDH-1 e di BRAF ptrebber in futur diventare dei target per terapia. Negli ultimi anni la ricerca in camp bilgic-mleclare ha cmpiut enrmi passi avanti nella caratterizzazine di sttgruppi mleclari cn differenti prgnsi in vari isttipi. La creazine negli USA del The Cancer Genme ATLAS (TCGA) ha permess di caratterizzare nell ambit dei gliblastmi le varianti prneurale (a miglir prgnsi), classica e mesenchimale (a peggir prgnsi) (Parsns et al., 2008) e l identificazine di un fentip ipermetilante (G-CIMP), strettamente assciat alle mutazini di IDH-1 e alla variante prneurale (Nushmehr et al., 2010). Analgamente sn stati identificati 4 sttgruppi mleclari nel medullblastma (WHT, SHH, grupp 3 e grupp 4), cn diversa assciazine all età e alla sede anatmica (Taylr et al., 2012). La stratificazine per sttgruppi mleclari nei trial clinici e/ il disegn di studi clinici mirati a singli sttgruppi mleclari sta diventand realtà. DIAGNOSI La presentazine clinica delle neplasie cerebrali nn differisce da quella di qualsiasi prcess ccupante spazi, anche nn neplastic. Si distingun una sintmatlgia fcale (crisi epilettiche, deficit neurlgici) e una sintmatlgia da ipertensine endcranica (cefalea, vmit A B a gett, papilledema, alterazine dell stat di cscienza, paresi bilaterale del nerv abducente). I sintmi/segni neurlgici fcali sn in funzine della sede del tumre e della sua velcità di crescita, e sn dvuti alla cmbinazine di un meccanism irritativ e distruttiv. Per quant riguarda i tumri degli emisferi cerebrali le crisi epilettiche prevalgn nei tumri a lenta crescita (per esempi, astrcitmi e ligdendrglimi di bass grad) mentre i deficit neurlgici sn più frequenti nei tumri a rapida crescita (maligni). Le crisi epilettiche pssn essere parziali (semplici cmplesse) generalizzate cn perdita di cscienza (in genere secndariamente generalizzate dp un inizi parziale che può passare insservat). In una minranza di casi (per esempi, gliblastmi, ligdendrglimi), l esrdi della sintmatlgia può essere imprvvis (ictale), legat a una emrragia intratumrale. I tumri della regine pineale-lamina quadrigemina realizzan la sindrme di Parinaud (paralisi dell sguard cniugat di verticalità); i tumri della regine ipfisaria causan sprattutt sintmi endcrini (per esempi, iperprlattinemia, ippituitarism) e, quand extrasellari, deficit del camp visiv; i tumri del trnc encefalic realizzan sindrmi alterne e quelli del cervellett disturbi dell equilibri e della crdinazine dei mvimenti; i tumri del basicrani e quelli dell angl pnt-cerebellare determinan deficit di nervi cranici. Gli esami neurradilgici di rutine per la diagnsi sn la tmgrafia cmputerizzata (TC) e la risnanza magnetica (RM), sia basali sia dp smministrazine di mezz di cntrast (Hensn e Gnzalez, 2012) (Figg ). La TC evidenzia megli le ersini ssee ed eventuali allargamenti dei frami della base cranica. La RM è più sensibile della TC nell evidenziare lesini piccle, in particlare se lcalizzate vicin alla teca cranica, in fssa psterire, nel trnc, nel midll spinale e lcalizzazini leptmeningee (particlarmente utili a quest scp le sezini crnali). L angigrafia cerebrale viene usata mlt men frequentemente che in passat per dcumentare sia la C FIG. 5.1 Gliblastma cn aspett cistic-necrtic grad IV secnd WHO. A. Immagine RM T1 cn mezz di cntrast. B. Immagine RM FLAIR. C. Esame istlgic cn clrazine ematssilina-esina (EE) 100 X che mstra lesine ipercellulata a piccle cellule e necrsi cn pseudpalizzate.

5 Ca pi t l 5 N e pl a s i e d e l s i s te ma ner vs centrale A B C FIG. 5.2 Glima di bass grad: ligdendrglima grad II WHO. A. Immagine RM T1 cn mezz di cntrast. B. Immagine RM FLAIR. C. Esame istlgic cn clrazine ematssilina-esina (EE) 200 X che mstra cellule tumrali raggruppate a livell della regine subpiale. FIG. 5.3 Linfma primitiv cerebrale. A. Immagine RM T1 cn mezz di cntrast. B. Esame istlgic cn clrazine ematssilina-esina (EE) 200 X che mstra cellule mnmrfe cn scars citplasma ed elevata attività mittica. A B FIG. 5.4 Medullblastma c e r e b e l l a r e g r a d I V W H O. A. Immagine RM T1 cn mezz di cntrast. B. Esame istlgic cn clrazine ematssilinaesina (EE) 100 X che mstra cellule di aspett immatur che si dispngn in crdni in un backgrund di tip desmplastic. A B 99

6 100 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale presenza di circli patlgici (nefrmati) nel tumre sia l spstament dei vasi nrmali: le sue infrmazini pssn essere utili cmunque al neurchirurg nella valutazine di fattibilità e nella prgrammazine dell intervent (asprtativ biptic). L angi-rm può sstituire l angigrafia tradizinale. In generale, nessuna lesine ccupante spazi, neplastica nn neplastica (per esempi, ascessi, ematmi in fase di rganizzazine, lesini infiammatrie, granulmatse ecc.) ha aspetti neurradilgici specifici, per quant alcuni di questi pssn essere suggestivi, sprattutt in assciazine ai dati clinici (per esempi, età, tip di sintmi). Le diagnsi differenziali più cmuni nella pratica clinica sn quella tra gliblastma, metastasi e ascess nel cas di lesini single cn enhancement ad anell, ppure quella tra gliblastma multicentric, linfma, metastasi e lesini infiammatrie nel cas di lesini multiple. La diagnsi definitiva rimane sempre quella istlgica da ttenersi cn resezine bipsia. Il clinic ha ggi a dispsizine diverse tecniche avanzate di neurimmagine funzinale in grad di aggiungere all imaging tradizinale infrmazini metabliche, micrstrutturali e funzinali dei tessuti in esame. Esse pssn permettere un miglirament della diagnsi differenziale tra lesini neplastiche e nn neplastiche e una più precisa caratterizzazine preperatria in termini di tip istlgic, grad di malignità e margini rispett al tessut cerebrale san. La spettrscpia a risnanza magnetica (magnetic resnance spectrscpy, MRS) è una tecnica che permette di registrare i diversi pattern spettrali di un tessut in base alla diversa distribuzine di vari metabliti, quali N-acetilaspartat e creatina (elevati nel tessut cerebrale san) e clina e lattat (elevati nei tessuti tumrali). La RM in diffusine valuta l entità e la direzine del mviment delle mlecle di H 2 O all intern dei tessuti. Tutti i tessuti hann un cefficiente di diffusine apparente (apparent diffusin cefficient, ADC) che dipende dalla viscsità e dalla temperatura e varia nelle differenti cndizini patlgiche. Tale metdica è particlarmente utile nella pratica clinica per la diagnsi differenziale delle lesini ad anell (nei gliblastmi e nelle metastasi il centr necrtic è ipintens cn aumentati valri di ADC, mentre negli ascessi pigenici il centr è iperintens e i valri di ADC sn ridtti). Permette inltre di distinguere l edema cittssic da quell vasgenic. La RM in perfusine valuta il vlume ematic cerebrale relativ (relative cerebral bld vlume, rcbv) ed è il crrelat di immagine della densità micrvasclare. Il rcbv è quindi un marker indirett della neangigenesi tumrale e può essere utile nella diagnsi differenziale vers malattie infiammatrie (per esempi, sclersi multipla) ischemia nella fase della penmbra ischemica. La risnanza magnetica funzinale (functinal magnetic resnance imaging, fmri) e la trattgrafia (fiber tracking, FT) sn utili per il planning neurchirurgic in quant permettn di valutare i rapprti anatmici tra le lesini tumrali e le aree crticali elquenti (mtria, linguaggi, visiva) e i fasci di fibre sttcrticali rispettivamente. STADIAZIONE Una stadiazine pstperatria della malattia si rende necessaria in alcuni tipi di neplasie cerebrali a maggire rischi di disseminazine leptmeningea, quali medullblastma, ependimma/ependimma anaplastic, pineblastma, germinma e linfma primitiv. Nel cas di sspett tumre cerebrale primitiv, una stadiazine preperatria nn ha indicazine. L esit della stadiazine mdifica variabilmente le strategie terapeutiche (vedi pzini terapeutiche dei singli isttipi). La stadiazine cnsiste nella RM cn mezz di cntrast di tutt il SNC (asse spinale cmpres) e nell esame del liqur, sia citlgic sia bichimic (da effettuarsi nn prima della terza settimana dp la chirurgia). Una ripetizine della stadiazine dp raditerapia e/ chemiterapia è sempre cnsigliabile. Una stadiazine sistemica è invece necessaria nel cas di diagnsi di linfma primitiv cerebrale (dp verifica biptica) al fine di escludere la presenza di un linfma sistemic (cn interessament del SNC). Essa cnsiste nell esecuzine di: TC trace/addme, PET ttal bdy cn FDG, ecgrafia testiclare, bipsia stemidllare ed esame ftalmlgic cn lampada a fessura. Tale stadiazine nn viene ripetuta dp chemi/raditerapia e in crs di fllw-up a men che emergan indicazini specifiche. MARCATORI/BIOMARCATORI L unica situazine clinica in cui i marcatri sierici liqurali hann una utilità nella pratica clinica è nella diagnstica differenziale e nel mnitraggi dp terapia dei diversi isttipi di tumri pineali (Preusser e Hainfellner, 2012). Tipicamente, il tumre del sacc vitellin è caratterizzat da livelli elevati di a-fetprteina, il cricarcinma da elevati livelli di b-hcg e i tumri misti germinali nn germinmatsi da elevati livelli di ambedue i marcatri. Viceversa germinmi e teratmi nn sn secernenti. Vari marcatri sierici, quali più recentemente YKL-40 e IDH-1 (Iwamt et al., 2011; Bisselier et al., 2012), sn stati studiati nel cas dei glimi maligni, ma nessun, al mment attuale, è entrat nella pratica clinica. TERAPIA PRINCIPI GENERALI L asprtazine chirurgica è da cnsiderare l pzine terapeutica di prima scelta per la maggir parte degli nctipi cn l biettiv di essere il più radicale pssibile e, nell stess temp, di preservare le funzini neurlgiche (Parney e Berger, 2012). Sl negli ultimi decenni tale cncett risulta più largamente applicabile grazie all enrme svilupp delle tecniche neurradilgiche, neuranestesilgiche e neurchirurgiche. La diffusine di esami diagnstici preperatri che permettn una visualizzazine diretta del parenchima cerebrale e delle lesini neplastiche, quali la TC e la RM, ha permess di ridurre in md significativ la mrbilità dell apprcci chirurgic grazie a una miglire valutazine anatmica della lesine e a una più attendibile previsine della sua natura istlgica.

7 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale 101 Grazie all svilupp della neurrianimazine è ggi pssibile minimizzare i rischi intra e pstperatri di lesini situate in aree critiche, un temp ritenute inperabili. Il miglirament delle tecniche di anestesia ha cntribuit a rendere più sicure le prcedure chirurgiche cn mnitraggi, anche invasivi, che cnsentn di realizzare una vera neurprtezine e una prevenzine del dann secndari al trauma chirurgic. L affinament delle tecniche neurchirurgiche cn l us rutinari del micrscpi peratri, della cagulazine biplare, dell aspiratre ultrasnic, dell endscpi peratri, dei mnitraggi neurfisilgici intraperatri e dei sistemi di neurnavigazine ha cnsentit la diffusine della chirurgia dei tumri cerebrali cme pratica crrente in tutti i centri neurchirurgici. Il neurnavigatre si basa sull us delle mderne tecniche di neurimaging del cervell e del midll spinale (TC, RM, angigrafia) per guidare in md precis e sicur il neurchirurg, dapprima nella pianificazine e simulazine dell intervent e, successivamente, nell esecuzine dell stess. Il sistema si basa sull acquisizine dei dati neurradilgici su una wrk-statin in grad di frnire ricstruzini tridimensinali delle strutture anatmiche nrmali e della lesine da asprtare. Quest cnsente al chirurg di pianificare l intervent scegliend la via di aggressine ideale e men traumatica per il paziente. Successivamente, durante la prcedura chirurgica, grazie a un sistema a guida ttica cn telecamere, vengn frnite al chirurg cntinue infrmazini in temp reale dell esatta psizine degli strumenti chirurgici rispett alle strutture anatmiche e alle lesini da trattare e dell entità dell asprtazine chirurgica. Tutt ciò cnsente di ttenere una chirurgia mininvasiva cn ntevle benefici in termini di risultati e mrbilità per il paziente e una riduzine dei tempi di degenza e quindi dei csti. Il neurnavigatre trva elettiva indicazine nell aggressine chirurgica di lesini del basicrani e di lesini prfnde sttcrticali, anche se lcalizzate in zne critiche. I più recenti prgressi delle tecniche neurchirurgiche nel settre nclgic sn l us dell acid 5-aminlevulinic (5-ALA) e l awake surgery. L acid 5-aminlevulinic è utilizzat intraperatriamente per identificare eventuali persistenze di residui di glimi maligni al fine di ttimizzarne la rimzine. Dp la smministrazine endvensa il 5-ALA si accumula nelle cellule tumrali e viene cnvertit in prfirine. Utilizzand un micrscpi peratri cn specific sftware e luce blu-viletta, l peratre è in grad di visualizzare i residui neplastici e cmpletare l asprtazine della lesine in md più radicale (Stummer et al., 2006; Stummer et al., 2011). L awake surgery è una tecnica che, utilizzand i principi della mnitred anaesthesia care (MAC) e i mnitraggi neurfisilgici intraperatri, cnsente di mantenere il paziente csciente durante alcune fasi dell intervent chirurgic e di pter quindi cntrllare determinate funzini cerebrali (per esempi, linguaggi, mviment) (Duffau, 2009). La tecnica cnsente l aggressine chirurgica di lesini situate in aree cerebrali elquenti cn maggire radicalità e minr mrbilità pstperatria, ed è principalmente utilizzata per la chirurgia dei glimi a bass grad in aree critiche. Gli biettivi principali del trattament chirurgic dei tumri cerebrali sn: ttenere una crretta diagnsi istlgica; cntrllare la sintmatlgia ingravescente legata all aument della pressine endcranica ripristinand una nrmale circlazine liqurale, ve cmprmessa; ridurre l edema perilesinale; miglirare la qualità di vita cntrlland i sintmi e segni neurlgici fcali determinati dalla neplasia; ttenere la cmpleta asprtazine delle cellule neplastiche nelle lesini benigne la massima riduzine pssibile del lr numer nelle frme maligne, nde favrire l efficacia delle successive terapie adiuvanti. La pianificazine del trattament raditerapic ha l scp di selezinare, in gni singl cas, la tecnica raditerapica miglire per garantire un mgenea distribuzine della dse di radiazine nel vlume bersagli tumrale, minimizzand la dse assrbita dai tessuti sani circstanti (Minniti et al, 2012a). La tecnica raditerapica più cmunemente utilizzata nel trattament dei tumri cerebrali primitivi è la raditerapia cnfrmazinale tridimensinale (three dimensinal-cnfrmal radiatin therapy, 3D-CRT), che cnsente di riprdurre in md precis l estensine e la frma del vlume bersagli, cn una cntempranea riduzine della dse assrbita dagli rgani critici, ttenend in tal md una maggire efficacia terapeutica. Sebbene la raditerapia cnfrmazinale transcutanea frazinata sia l apprcci più cmune, esistn altre metdiche raditerapiche che pssn avere, in cndizini particlari, un indicazine elettiva. La raditerapia a mdulazine di intensità (intensity mdulated raditherapy, IMRT) è una tecnica di irradiazine cnfrmazinale avanzata che prevede durante l irradiazine una mdulazine della fluenza dei ftni nel temp e/ nell spazi, creand delle distribuzini di dse nn unifrmi nelle diverse przini dei singli campi di trattament. Il vantaggi teric è rappresentat dalla pssibilità di cnseguire un grad di cnfrmità al target e/ di risparmi del tessut san mlt superire rispett alla maggir parte delle altre tecniche di trattament, in particlare per vlumi bersagli e/ rgani a rischi dalla frma particlarmente cmplessa. La radichirurgia e la raditerapia steretassica sn tecniche ad alta precisine che cnsentn di smministrare dsi elevate di radiazini inizzanti a un vlume bersagli ben definit e circscritt, di cui si cnscn le crdinate spaziali attravers una guida steretassica, cn rapida caduta della dse immediatamente ltre i margini della lesine e cnseguente riduzine della dse alle strutture critiche circstanti. La radichirurgia, prevede un unica seduta di trattament ed è tipicamente indicata nel trattament delle metastasi cerebrali. La raditerapia steretassica frazinata (fractinated steretactic radiatin therapy, FSRT) è una metdica sviluppatasi più recentemente che prevede la pssibilità di smministrare un trattament radiante in frazini multiple (ipfrazinament) ed è più indicata nel trattament di tumri primitivi, sia intra ma sprattutt extracranici.

8 102 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale L adrterapia è una metdica che si basa sull impieg di adrni, particelle ad alt LET (linear energy transfer, trasferiment lineare di energia), il cui impieg è limitat a Centri di eccellenza dedicati : può essere indicata in lesini estremamente radiresistenti di dimensini limitate e in genere extracerebrali (per esempi, i crdmi del clivus). Essend il tessut cerebrale un tessut a rispsta tardiva, la mrbilità clinica indtta dall espsizine alle radiazini inizzanti si manifesta in genere dp mesi anni dal trattament, anche se in crs di terapia radiante si pssn verificare effetti cllaterali quali astenia, perdita dei capelli ed eritema della cute e del cui capellut. Nei primi 3-6 mesi può cmparire snnlenza marcata, irritabilità, perdita dell appetit e talvlta un esacerbazine dei sintmi tumre-crrelati: tale quadr clinic è definit smnlence syndrme, ed è transitri; viceversa i danni tardivi (latenza generalmente >6 mesi) sn irreversibili (leucencefalpatia, radinecrsi). Da un punt di vista fisipatlgic il dann è primariamente a caric del micrcircl (cellule endteliali) ma esiste la pssibilità che i disturbi cgnitivi sian dvuti anche a un dann delle neurnal stem cells dell ippcamp che presiederebber al manteniment delle funzini mnesiche (Mnje, 2008). Un chemiterapic è efficace cntr un tumre cerebrale se le cellule neplastiche sn sensibili e se il sit di azine è raggiunt in cncentrazine adeguata ( cittssica ) per un sufficiente perid di temp (Blakeley e Grssman, 2012). La cncentrazine nel tessut nervs e nei tumri cerebrali di un farmac smministrat per via sistemica dipende dal livell plasmatic della sua frazine libera (in particlare dal picc di cncentrazine e dalla sua durata), dal fluss ematic lcale e, sprattutt, dalla permeabilità della barriera ematencefalica (BEE) e di quella emattumrale (BET). La BEE, in virtù della presenza delle giunzini serrate tra le cellule endteliali dei capillari cerebrali, stacla la diffusine di farmaci idrslubili, inizzati e cn pes mleclare maggire di 180 kd. Essend quindi la lipslubilità il maggire fattre cndizinante il drug delivery e avend la maggir parte dei chemiterapici un pes mleclare tra 200 e 1.200, è cmprensibile cme sl pchi farmaci (temzlmide, nitrsuree, prcarbazina) attraversin cn relativa facilità una BEE intatta, presente sia nel tessut nervs nrmale sia nelle zne periferiche di infiltrazine tumrale (brain adjacent t tumr, BAT). La BET ha una permeabilità maggire della BEE, ma è variabile a secnda del tip di tumre e delle diverse regini di un stess tumre, ed è nrmale nei tumri piccli (<1 cm). Per i farmaci che nn sn in grad di attraversare una BEE e una BET intatte la sla pssibilità di access alle cellule neplastiche è la diffusine passiva dalle aree in cui le barriere sn danneggiate, cn distanze intercapillari variabili e spess aumentate rispett al nrmale, per cui è difficile ttenere una distribuzine ttimale. Inltre, alcuni farmaci cittssici (per esempi, adriamicina, taxani, alcalidi della vinca, epipdfilltssine) e agenti mleclari (per esempi, imatinib, erltinib, gefitinib ecc.) pssn essere blccati, attravers un legame specific, da un sistema di prteine di membrana, di cui sn ricche le cellule endteliali dei capillari cerebrali, che riespelle attivamente i farmaci nel circl ematic (csiddetta multidrug resistance ). La terapia antiedemigena ha cme biettiv il cntrll dell edema (vasgenetic) e dell ipertensine endcranica. I diuretici smtici (mannitl) determinan, tramite un gradiente smtic, un passaggi di acqua dal tessut cerebrale edemats al cmpartiment vasclare: la lr azine è tant maggire e più rapida quant più rapida è la velcità di infusine. L utilità dei diuretici smtici è quindi massima nelle situazini in cui sia richiesta una rapida decmpressine dell effett massa (per esempi, nelle ernie cerebrali). I crticsteridi (sprattutt il desametasne per via parenterale) sn i farmaci più utili e cnsigliabili nella terapia antiedemigena a lung termine. Agiscn riducend l abnrme permeabilità capillare nel tumre, ma sprattutt nel tessut nervs peritumrale. I dsaggi di desametasne varian da 4 mg a 24 mg/die a secnda del fabbisgn clinic. È pprtun cercare di ridurre il più pssibile la dse di steridi, a parità di cmpens clinic, per ridurre il rischi di effetti cllaterali da smministrazine crnica di steridi (in particlare steprsi e mipatia prssimale agli arti inferiri, che può impattare in maniera imprtante la qualità di vita del paziente cn tumre cerebrale). A quest prpsit nella fase di prgressiva riduzine degli steridi si pssn usare le frmulazini rali (desametasne gcce). Studi clinici cntrllati e randmizzati hann dcumentat che la prfilassi antiepilettica nn è efficace nel prevenire la prima crisi (Sirven et al., 2004); d altr cant i farmaci antiepilettici pssn prvcare effetti cllaterali più severi nei pazienti cn neplasia cerebrale e interferire cn le terapie antineplastiche (Glantz et al., 2000). Pertant, la terapia prfilattica in pazienti cn neplasia cerebrale che nn abbian presentat crisi epilettiche nn è indicata. Nei pazienti che nn hann mai presentat crisi epilettiche, i farmaci antiepilettici usati nel perid periperatri devn essere sspesi dp la prima settimana dall intervent neurchirurgic, in particlar md nei sggetti che sn clinicamente stabili e che presentan effetti cllaterali della terapia antiepilettica stessa. Resta da definire in studi ad hc se la prfilassi sia utile in alcuni sttgruppi di pazienti a maggir rischi di crisi (per esempi, metastasi da melanma, metastasi emrragiche). Nel cas sia indicata una terapia antiepilettica, i farmaci antiepilettici di vecchia generazine (fenbarbital, difenilidantina, carbamazepina, primidne) sn ptenti induttri degli isenzimi del citcrm P450 e pssn quindi accelerare il metablism di mlti farmaci antineplastici (tra i principali, irintecan, nitrsuree, prcarbazina, taxani, titepa, mettrexat, erltinib, imanati ecc.) e del crtisne. Per cntr, i chemiterapici pssn accelerare il metablism dei farmaci antiepilettici riducendne il livell plasmatic e quindi l efficacia. L acid valpric è viceversa un inibitre enzimatic e quindi può indurre un aument della tssicità ematlgica da chemiterapici. Alla luce di questi dati, nel paziente cn tumre cerebrale e crisi epilettiche che necessiti trattamenti chemiterapici, si raccmanda di utilizzare farmaci nn induttri enzimatici debli induttri. I barbiturici sn inltre scnsigliati per la lentezza della titlazine e l imprtanza/frequenza di eventi avversi quali disturbi cgnitivi, in primis, e periartriti (Rudà et al., 2010).

9 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale 103 OPZIONI TERAPEUTICHE SPECIFICHE Le pzini terapeutiche che vengn riprtate di seguit sn relative ai tipi tumrali e alle sedi più frequenti nell adult. L età e il perfrmance status (cmunemente misurat cn la scala di Karnfsky) sn i principali fattri prgnstici relativi al paziente (Pignatti et al., 2002). Ai fini delle indicazini di trattament, il valre sglia di Karnfsky è variabile in virtù dell aspettativa di radi e/ chemirespnsività. Gliblastma multifrme (grad IV WHO) I gliblastmi rappresentan più del 50% di tutti i glimi e sn tumri diffusamente infiltranti cn tendenza ad attraversare la linea mediana e a invadere l emisfer cntrlaterale. La recidiva è lcale marginale nell 80% dei casi, multicentrica/diffusa nel rimanente 20% (Hchberg e Pruitt, 1980; Wick et al., 2008). La maggir parte degli studi mderni suggerisce che l estensine dell asprtazine chirurgica influenza psitivamente la spravvivenza (Lacrix et al., 2001; Laws et al., 2003), specie in cas di resezine pari superire al 95%. Il rul della raditerapia adiuvante è ben cnslidat. Il trial cndtt dal Brain Tumr Study Grup (BTSG) negli anni Settanta (Walker et al., 1978) aveva dimstrat un vantaggi significativ sulla spravvivenza glbale cn l impieg della raditerapia dp chirurgia rispett alla sla terapia di supprt chemiterapia cn nitrsuree (1,3-bis(2-chlrethyl)-1-nitrsurea, BCNU). Stricamente la raditerapia prevedeva un irradiazine panencefalica, mediante tecnica a campi cntrappsti, cn dsi pari a Gy; l intrduzine di mderne tecniche di imaging quali la TC e la RM hann cnsentit di miglirare la definizine del target neplastic. Un studi randmizzat del BTSG (Shapir et al., 1989) ha dimstrat cme l impieg di campi di irradiazine limitata nn determini alcuna differenza in termini di spravvivenza rispett all irradiazine panencefalica, cn una riduzine della tssicità. Per quant riguarda la definizine della dse ttale ttimale, l analisi di tre studi randmizzati cndtti dal BTSG (Walker et al., 1979) ha riprtat una crrelazine dse-rispsta, incrementand le dsi da 45 Gy a 60 Gy. Numersi studi in letteratura hann dimstrat la fattibilità di prgrammi di intensificazine della dse fin a dsi di 70 Gy, ma nessun trial randmizzat ha evidenziat un benefici clinic nell impieg delle alte dsi (Chang et al., 1983). L impieg di frazinamenti nn cnvenzinali nn ha dimstrat alcun benefici clinic. L intrduzine della raditerapia steretassica nei prgrammi di intensificazine della dse ( svradsaggi ) nn ha miglirat l efficacia terapeutica della raditerapia cnvenzinale (Laperrière et al., 1998; Suhami et al., 2004). Un studi EORTC di fase III (Stupp et al., 2005; Stupp et al., 2009) ha dimstrat che l assciazine alla raditerapia della temzlmide (TMZ) cncmitante/adiuvante (schedula di 5 girni cnsecutivi gni 4 settimane per 6 cicli) è significativamente superire alla raditerapia da sla in termini sia di mediana di spravvivenza (12,1 vs 14,6 mesi) sia di spravvivenza a 2 anni (11% vs 27%). Il vantaggi è assente mlt limitat nei pazienti cn bass perfrmance status e/ sl bipsiati. Nn è nt se il prlungament della durata della temzlmide adiuvante (ltre 6 cicli) migliri i risultati, ma è generalmente cnsigliata in varie linee guida (Masn et al., 2007) la prsecuzine fin a 12 cicli. Un studi traslazinale relativ all studi EORTC (Hegi et al., 2005) ha riprtat che il vantaggi dell assciazine raditerapia/temzlmide è massim nei pazienti cn metilazine del prmter del gene per la prteina MGMT (spravvivenza glbale mediana di 21,7 mesi nel grupp di pazienti sttpsti a RT/TMZ vs 15,3 mesi nel grupp sttpst a RT esclusiva). L intensificazine della dse di temzlmide nella fase adiuvante (schedula mg/ m 2 21 girni sì e 7 girni n) nn miglira né la spravvivenza libera da prgressine (prgressin-free survival, PFS) né la spravvivenza glbale (verall survival, OS) e i risultati sn indipendenti dall stat di metilazine MGMT (Gilbert et al., 2011). Nel 20-35% dei pazienti trattati cn RT+TMZ cncmitante entr i 3 mesi dalla fine del trattament si sserva un quadr radilgic chiamat pseudprgressine, caratterizzat alla RM da aument dell assunzine di mezz di cntrast e/ della necrsi centrale e/ dell edema, che simula una prgressine del tumre (Brandsma e van den Bent, 2009). La pseudprgressine riflette un imprtante dann alla vasclarizzazine del tumre (prbabilmente legat all effett radiptenziante della temzlmide), che può anche arrivare a una necrsi vera e prpria (Chamberlain et al., 2007). La pseudprgressine tende ad assciarsi all stat di metilazine MGMT e cndizinare una prgnsi miglire (Brandes et al., 2008). La diagnsi differenziale è prblematica: fattri che suggeriscn la pseudprgressine sn il cnfinament della lesine nell area di massima dse del trattament radiante e l asintmaticità paucisintmaticità del paziente. Esami aggiuntivi, quali la RM spettrscpica, RM perfusinale e PET cn FDG pssn essere utili. Per evitare di includere le pseudprgressini nei trial clinici di fase II nei gliblastmi multifrmi (GBM) in recidiva, i nuvi criteri di valutazine della rispsta (Wen et al., 2010) impngn un limite temprale minim di 3 mesi dalla fine della RT+TMZ cncmitante per pter definire una sicura prgressine neplastica. Negli studi più recenti la mediana di spravvivenza dei gliblastmi è arrivata a mesi (Grssman et al., 2010) e quest ulterire miglirament risente prbabilmente anche dell ttimizzazine della terapia chirurgica, radiante e di supprt. La tssicità da raditerapia cn TMZ cncmitante/adiuvante è prevalentemente midllare, in particlare piastrinpenia, nel 12-20% dei pazienti. Il trattament cmbinat può ridurre significativamente i linfciti e in particlare la sttpplazine CD4+, per cui è necessaria una prfilassi cntr la Pneumcystis carinii; inltre, l immunsppressine può assciarsi a precce ripresa di malattia (Grssman et al., 2011). Occasinalmente pssn sservarsi preccemente reazini idisincratiche (mieltssicità di grad IV) alla temzlmide. La smministrazine lcale di BCNU, psizinand plimeri bidegradabili ( wafer di carmustina) nella cavità chirurgica dp resezine ttale, ha dimstrat in

10 104 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale un studi di fase III di dare un vantaggi mdest ma significativ nei pazienti cn glima malign di nuva diagnsi in cmbinazine cn la raditerapia (Westphal et al., 2003; Westphal et al., 2006). Tuttavia, per quant riguarda i gliblastmi, il vantaggi dell aggiunta del wafer di carmustina è più mdest di quell ttenibile cn RT+TMZ, sprattutt in termini di lungspravviventi (McGirt et al., 2009; Hldhff e Grssman, 2011); per cntr nn sn state evidenziate tssicità additive. Nn esistn studi randmizzati che abbian studiat l impatt del wafer di carmustina in pazienti trattati cn raditerapia e temzlmide. Gli studi relativi al trattament radichemiterapic dei pazienti anziani cn gliblastma di nuva diagnsi sn scarsi (l studi EORTC nn arrulava pazienti >70 anni) e in genere dismgenei per sglia di età: quindi il trattament ttimale del paziente anzian cn gliblastma (la cui frequenza sta aumentand cn l increment dell aspettativa di vita) nn è cdificat (Laperriere et al., 2012). Un studi francese di fase III in pazienti 70 anni ha dimstrat che, dp resezine chirurgica, la raditerapia adiuvante frazinata (50 Gy/25 frazini) miglira significativamente la spravvivenza, a parità di qualità di vita, rispett al sl trattament di supprt (Keime-Guibert et al., 2007). Un altr studi di fase III in pazienti 60 anni ha riprtat che, dp resezine chirurgica, un schema ipfrazinat di raditerapia (45 Gy/15 frazini) è svrappnibile a quell standard (60 Gy/30 frazini) (Ra et al., 2004). L assciazine della temzlmide alla raditerapia nei pazienti 70 anni sembra prmettente (Barker et al., 2012; Minniti et al., 2012b), ed è in crs un trial EORTC/NCIC. La temzlmide, adiuvante dp raditerapia (Brandes et al., 2003) esclusiva (Glantz et al., 2003), ha dimstrat una certa attività in studi nn randmizzati. Recentemente sn stati pubblicati tre studi randmizzati. Un studi francese di fase II (Gálleg Pérez-Larraya et al., 2011) ha mstrat un vantaggi nei pazienti anziani e cn bass perfrmance status impiegand temzlmide esclusiva adiuvante rispett alla sla chirurgia. Due studi di fase III hann suggerit che la temzlmide esclusiva nn è inferire alla raditerapia (sprattutt nei pazienti cn metilazine MGMT), e inltre hann cnfermat che un trattament di RT ipfrazinata ptrebbe essere megli tllerat rispett a una raditerapia standard, sprattutt ltre i 70 anni (Figg ) (Malmström et al., 2012; Wick et al., 2012). Alla recidiva/prgressine, se circscritta, sn stati variamente impiegati il reintervent chirurgic (cn senza psizinament di wafer di carmustina) e la raditerapia steretassica. La chemiterapia sistemica di secnda linea è la mdalità più frequentemente impiegata, cn regimi basati sulle nitrsuree, da sle (ftemustina, CCNU [chlrethyl-cyclhexy-nitrsurea]) in assciazine (PCV [prcarbazina + lmustina + vincristina]) (Weller et al., 2012). Un studi di fase III (Brada et al., 2010) ha riprtat cme la temzlmide intensificata pssa frnire risultati infe- KPS 70 RT cnfrmazinale (60 Gy/30 frazini) + TMZ cncmitante e adiuvante (6-12 cicli) Resezine chirurgica KPS <70 RT ipfrazinata (esempi: Gy/15 frazini) cnfrmazinale (60 Gy/30 frazini) ± TMZ TMZ esclusiv Terapia di supprt FIG. 5.5 Gliblastma (grad IV WHO) in pazienti <70 anni. KPS: Karnfsky perfrmance status; RT: raditerapia; TMZ: temzlmide. Bipsia KPS 70 KPS <70 RT cnfrmazinale (60 Gy/30 frazini) + TMZ cncmitante e adiuvante (6-12 cicli) RT ipfrazinata (40-45 Gy/15 frazini) ± TMZ TMZ esclusiv Sla terapia di supprt Resezine chirurgica KPS 70 RT ipfrazinata (esempi: 45 Gy/15 frazini) ± TMZ TMZ esclusiv 1 RT cnfrmazinale (60 Gy/30 frazini)+tmz cncmitante e adiuvante (6-12 cicli) 2 KPS <70 TMZ esclusiv 3 Sla terapia di supprt FIG. 5.6 Gliblastma (grad IV WHO) in pazienti 70 anni. KPS: Karnfsky perfrmance status; MGMT: metilguanina-metiltransferasi; RT: raditerapia; TMZ: temzlmide. Bipsia KPS 70 KPS <70 RT ipfrazinata (esempi: 45 Gy/15 frazini) ± TMZ TMZ esclusiv 3 Sla terapia di supprt 1: da valutare nei pazienti cn resezine ampiamente incmpleta e metilazine prmtr MGMT. 2: da valutare nei pazienti cn KPS e resezine chirurgica ttale/subttale. 3: da valutare esclusivamente nei pazienti metilati.

11 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale 105 riri rispett alla temzlmide standard in termini sia di spravvivenza sia di qualità di vita. Più interessanti sn i risultati del rechallenge cn temzlmide metrnmica (50 mg/m 2 /die), cn benefici sprattutt per i pazienti cn prgressine precce durante i 6 cicli di adiuvante tardiva in crs di fllw-up ff therapy (Perry et al., 2010). L avanzament più recente nel trattament dei gliblastmi in prgressine dp la radichemiterapia standard è rappresentat dall impieg del bevacizumab (anticrp mnclnale anti-vegf [vascular endthelial grwth factr]). Due studi randmizzati di fase II negli USA hann riprtat un vantaggi significativ in termini di percentuali di rispsta e spravvivenza libera da prgressine (rispett ai cntrlli strici cn temzlmide nitrsuree) (Friedman et al., 2009; Kreisl et al., 2009). Il miglirament in termini di spravvivenza nn è invece stat altrettant significativ. Un vantaggi immediat nel 60-70% dei pazienti è rappresentat dalla riduzine dell edema cerebrale e quindi dalla necessità di crticsteridi. Per differenziare la rispsta al bevacizumab dalla pseudrispsta (riduzine del cntrast enhancement alla RM dvut alla nrmalizzazine della permeabilità della BEE, ma cn una cntinua prgressine infiltrante del tumre) i nuvi criteri di rispsta (Wen et al., 2010) richiedn che il tumre infiltrante, che si evidenzia nelle sequenze T2/FLAIR (fluid-attenuated inversin recvery), sia almen stabile. Nn sembra cmunque che nei gliblastmi il bevacizumab pssa incrementare le sfuggite infiltranti (csiddette glimatsi secndarie). Al mment attuale nessuna assciazine di bevacizumab cn altri farmaci, cittssici mleclari, ha dimstrat di essere superire al bevacizumab da sl. La tssicità del bevacizumab nei GBM è svrappnibile a quella riprtata in altri tumri slidi. Dal maggi 2009 il bevacizumab è stat registrat dalla Fd and Drug Administratin (FDA), mentre rimane ff-label in Eurpa. È stat recentemente riprtat, in un studi di fase III in gliblastmi di nuva diagnsi (Avagli BO2199), che bevacizumab, aggiunt alla RT+TMZ, miglira la PFS di circa 4 mesi, ma i dati sulla spravvivenza glbale nn sn ancra maturi (Chint et al., 2012). Nel 2013 sarann prbabilmente dispnibili anche i dati relativi all impatt di cilengitide, nuv agente mleclare ad azine antiangigenetica e antinvasine, sempre nei GBM di nuva diagnsi in assciazine alla RT+TMZ (studi CENTRIC e CORE). Astrcitma anaplastic (grad III WHO) Sn scarsi i dati in letteratura relativi ai sli astrcitmi anaplastici piché, in virtù della lr rarità, sn stati a lung cnsiderati insieme ai gliblastmi; gli studi più recenti li tengn separati in virtù di una prgnsi significativamente miglire (mediana di spravvivenza di mesi). L asprtazine chirurgica, la più ampia pssibile, e la raditerapia cnfrmazinale (55-60 Gy) sn i cardini del trattament. Due metanalisi relative ai glimi maligni hann suggerit che la chemiterapia adiuvante a base di nitrsuree può essere efficace (Fine et al., 1993; Stewart, 2002). Per quant riguarda la temzlmide, è in crs un studi di fase III internazinale (CATNON) per valutare la ptenziale utilità del trattament cmbinat raditerapia/temzlmide cncmitante e adiuvante (ciè il trattament standard del gliblastma) nell astrcitma anaplastic senza cdelezine 1p/19q (~80% degli astrcitmi anaplastici). Circa l impieg dei wafer di carmustina nei pazienti di nuva diagnsi valgn le cnsiderazini fatte per il gliblastma. Alla recidiva/prgressine gli astrcitmi anaplastici sn generalmente cnsiderati unitamente ai gliblastmi, e si avvalgn delle stesse pzini terapeutiche (ftemustina, CCNU, PCV, temzlmide, bevacizumab). Oligdendrglima e ligastrcitma anaplastic (grad III WHO) I tumri ligdendrgliali puri hann una prgnsi miglire rispett agli ligastrcitmi. L asprtazine ttale è perseguibile più facilmente rispett ai glimi maligni astrcitari in quant questi tumri sn spess più circscritti. L efficacia della raditerapia emerge da studi retrspettivi. Due studi di fase III (RTOG e EORTC) hann inizialmente riprtat che l aggiunta della chemiterapia cn PCV alla raditerapia miglirava significativamente la PFS ma nn la OS (Cairncrss et al., 2006; van den Bent et al., 2006). I risultati dp fllw-up a più lung termine (18 anni) hann mstrat, nel 2012, cme l aggiunta della chemiterapia alla raditerapia miglira significativamente anche la spravvivenza e quest vantaggi è quasi esclusiv dei tumri cn cdelezine 1p/19q (Cairncrss et al., 2013; van den Bent et al., 2013) cn mediane di spravvivenza che eccedn i 15 anni. L studi di fase III internazinale CATNON sta valutand l efficacia dell assciazine raditerapia e temzlmide cncmitante/adiuvante nei pazienti cn tumre ligdendrgliale anaplastic senza cdelezine 1p/19q (~30%) unitamente agli astrcitmi anaplastici nn cdeleti. Nella pratica clinica, le pzini che vengn scelte sn estremamente variabili (Panageas et al., 2012): sempre più frequentemente nei tumri senza cdelezine 1p/19q si impiega l assciazine raditerapia e temzlmide, mentre in quelli cdeleti si impega la temzlmide upfrnt (Figg ). La trasferibilità nella pratica clinica dei risultati degli studi randmizzati è resa prblematica dal fatt che in mlte nazini, da anni, la PCV nn è più in us. Alla recidiva/prgressine dp raditerapia, la chemiterapia cn PCV (Cairncrss et al., 1994) temzlmide (van den Bent et al., 2003) ha indtt rispste nel 60-90% dei pazienti. La terapia antiangigenetica a base di bevacizumab ha una certa efficacia in termini di rispste biettive (72%) e di PFS a 6 mesi (42%) (Taillibert et al., 2009). Astrcitma (grad II WHO) Gli astrcitmi a bass grad rappresentan un grupp relativamente etergene di neplasie che, nella maggiranza dei casi, tende nel temp a una trasfrmazine maligna (vers l astrcitma anaplastic il gliblastma). Anche dp un asprtazine giudicata ttale dal neurchirurg, la PFS è intrn ai 5 anni (Shaw et al., 2008). La maggir parte delle serie retrspettive e prspettiche recenti riprta un vantaggi in termini di spravvivenza, riduzine del rischi di trasfrmazine maligna e cntrll dell epilessia nel cas di asprtazini subttali/ttali, sprattutt se giudicate cn RM pstperatria precce (entr 72 re) (Keles et al.,

12 106 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale FIG. 5.7 Glima anaplastic (grad III WHO). KPS: Karnfsky perfrmance status; PCV: prcarbazina, lmustina e vincristina; RT: raditerapia; TMZ: temzlmide. Resezine chirurgica bipsia KPS 70 Cdelezine 1p/19q KPS 70 N cdelezine 1p/19q RT (54-60 Gy/30 frazini) PCV TMZ Chemiterapia cn PCV TMZ RT cnfrmazinale standard (60 Gy/30 frazini) RT cnfrmazinale standard (60 Gy/30 frazini) + TMZ cncmitante/adiuvante FIG. 5.8 Glima anaplastic (grad III WHO). KPS: Karnfsky perfrmance status; PCV: prcarbazina, lmustina e vincristina; RT: raditerapia; TMZ: temzlmide. Resezine chirurgica bipsia KPS <70 RT ipfrazinata (esempi: 45 Gy/15 frazini) Chemiterapia cn TMZ PCV Sla terapia di supprt 2001; Smith et al., 2008). Un studi di fase III dell EORTC (Karim et al, 2002; van den Bent et al., 2006) ha dimstrat che la raditerapia adiuvante prlunga significativamente il temp liber da prgressine ma nn la spravvivenza glbale. Altri studi di fase III dell EORTC e del NCCTG hann dimstrat cme dsi dell rdine di Gy sian di pari efficacia e cn minr rischi di radinecrsi che nn dsi maggiri (55-65 Gy) (Karim et al., 1996; Shaw et al., 2002). L assciazine alla raditerapia della chemiterapia PCV nei pazienti ad alt rischi (resezini parziali, persistenza di epilessia, evlutività alla RM) nn ha mstrat, a breve termine, vantaggi significativi (Shaw et al., 2012). Negli ultimi anni, sprattutt in Eurpa e in ambit neurnclgic, è invalsa la tendenza nei pazienti ad alt rischi di utilizzare la chemiterapia (PCV temzlmide) cme trattament iniziale in lug della più tradizinale raditerapia (Sffietti et al., 2010), cn risultati che sembran svrappnibili. Un studi EORTC di fase III, che ha cnclus l arrulament nel 2010, chiarirà il rul rispettiv delle due mdalità. È cmunque rmai assdat che sia la raditerapia sia la chemiterapia pssn avere un rul nel cntrll delle crisi epilettiche in pazienti in cui nn è praticabile un ampia asprtazine (Rudà et al., 2012a). Oligdendrglima e ligastrcitma (grad II WHO) Anche nel cas dei tumri di grad II, quelli ligdendrgliali puri hann una prgnsi miglire rispett agli ligastrcitmi. La chemiterapia (PCV, temzlmide), sia cme trattament iniziale dp una chirurgia largamente parziale e/ paziente sintmatic per crisi epilettiche (Hang-Xuan et al., 2004; Rudà et al., 2012b) sia alla recidiva/prgressine (Sffietti et al., 1998; van den Bent et al., 1998), è sempre più impiegata (analgamente alle frme astrcitarie pure). La delezine 1p, assciata men a quella del 19q, è crrelata a una spravvivenza significativamente più lunga e a una maggire prbabilità di rispsta alla chemiterapia (PCV, temzlmide) (Kalshi et al., 2007), per quant una prprzine nn marginale di tumri nn cdeleti pssa rispndere (Fig. 5.9). Glimatsi (grad III WHO) La glimatsi cerebrale è una neplasia gliale diffusa, che cinvlge almen 3 lbi, spess bilaterale, in cui il rul della chirurgia è limitat alla bipsia per la tipizzazine istlgica. Ha più spess una cmpnente astrcitaria prevalente, ma può essere presente anche una ligdendrgliale. La panirradiazine encefalica è stata il trattament Resezine chirurgica Resezine ttale/subttale Bass rischi 1 Alt rischi 2 Fllw-up clinic-radilgic cn RM cn gad Chemiterapia (TMZ PCV) FIG. 5.9 Glima di bass grad (grad II WHO). CT: chemiterapia; IDH-1: iscitrate dehydrgenase 1; PCV: prcarbazina, lmustina e vincristina; RM: risnanza magnetica; RT: raditerapia; TMZ: temzlmide. Resezine parziale/bipsia RT (50-54 Gy) CT (TMZ) se presente cdelezine 1p/19q 1: bass rischi: età anni, assenza di crisi epilettiche, se dimensine tumre preperatri 6 cm, nn interessament linea mediana e IDH-1 mutat. 2: alt rischi: età >45-50 anni e/ persistenza di crisi epilettiche dp l intervent e/ dimensine tumre preperatri >6 cm e/ interessament linea mediana e/ IDH-1 wild-type.

13 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale 107 standard nel passat, cn percentuali di rispste fin al 50-60% dei pazienti, mentre negli anni più recenti la chemiterapia cn agenti alchilanti (PCV, temzlmide) è stata sempre più impiegata cme trattament iniziale al fine di ritardare la panirradiazine e il cnseguente rischi di danni cgnitivi nei pazienti lungspravviventi (Sansn et al., 2004; Kalshi et al., 2008; Sffietti et al., 2007; Glas et al., 2011). La prgnsi è severa, cn una mediana di spravvivenza tra i 14 e i 30 mesi. Glimi del trnc I tumri del trnc sn rari nell adult, e cnsistn di entità diverse dal punt di vista clinic-patlgic: glimi intrinseci diffusi (principalmente del pnte), glimi maligni, glimi fcali del tett del mesencefal, glimi a livell del paviment del IV ventricl e cervic-midllari. Le strategie di trattament sn quindi diverse (Guillam et al., 2001; Salmaggi et al., 2008). I glimi a livell del paviment del IV ventricl e della giunzine cervic-midllare sn istlgicamente degli astrcitmi pilcitici (grad I), cn cmpnente esfitica, e quindi resecabili chirurgicamente. I glimi del tett mesencefalic sn rarissimi e in genere nn evlutivi, per cui spess si attua una strategia di sla sservazine cn RM, anche senza bipsia (vista la sede inaccessibile). I glimi intrinseci diffusi, analgamente a quelli infantili, se il quadr clinic-radilgic è tipic, nn vengn bipsiati (per gli elevati rischi di mrbilità), e il trattament standard è la raditerapia cnfrmazinale (50-60 Gy) che induce un miglirament dei sintmi neurlgici fin al 60% dei casi. La chemiterapia cn temzlmide trva indicazine alla prgressine dp raditerapia. I glimi maligni vengn trattati cn raditerapia seguita da temzlmide anche da raditerapia cn temzlmide cncmitante/adiuvante e la lr prgnsi è severa cme nelle frme spratentriali. Ependimma (grad II WHO) ed ependimma anaplastic (grad III WHO) Gli ependimmi dell adult sn rari e a livell intracranic pssn svilupparsi sia in sede svra- che stttentriale. Circa il 30% è anaplastic (Rudà et al., 2008; Armstrng et al., 2011). La disseminazine liqurale si verifica in nn più del 15% dei casi ed è rara al mment della diagnsi. La maggiranza delle recidive è lcale. L asprtazine chirurgica ttale si asscia significativamente a una più lunga spravvivenza (Metellus et al., 2007) e in alcune serie anche a un ridtt rischi di disseminazine liqurale (Kawabata et al., 2005) (Fig ). La raditerapia è ampiamente impiegata nel trattament degli ependimmi intracranici, nnstante la mancanza di studi randmizzati e l pinine generale che tali tumri sian relativamente radiresistenti (Reni et al., 2004; Merchant e Fuladi, 2005). Vi è un generale cnsens che la raditerapia pstperatria (55-60 Gy) è il trattament standard per i pazienti cn ependimma anaplastic, e l irradiazine cranispinale è stata prgressivamente abbandnata perché nn ha frnit risultati migliri rispett all irradiazine fcale, salv nei casi cn disseminazine leptmeningea (Vanuytsel e Brada, 1991; Cmbs et al., 2008) (Figg ). La raditerapia pstperatria miglira il cntrll lcale e la spravvivenza negli ependimmi di grad II dp asprtazine incmpleta (Shaw Resezine ttale RM encefalica e midll in tt cn gad negativa Liqur negativ Fllw-up clinic-radilgic cn RM cn gad FIG Ependimma intracranic (grad II WHO). RM: risnanza magnetica; RT: raditerapia. Chirurgia (massima safe-resectin) Dp 3 settimane dalla chirurgia: RM encefal + midll in tt cn gad Esame liqurale (esame chimicfisic e citlgic) Resezine parziale RM midll in tt cn gad negativa Liqur negativ Resezine parziale RM midll in tt cn gad e/ liqur psitivi RT cnfrmazinale (54-59,4 Gy) RT cnfrmazinale (54-59,4 Gy) e cranispinale (30-36 Gy) FIG Ependimma intracranic anaplastic (grad III WHO). RM: risnanza magnetica; RT: raditerapia. Chirurgia (massima safe-resectin) Dp 3 settimane dalla chirurgia: RM encefal + midll in tt cn gad Esame liqurale (esame chimicfisic e citlgic) RM encefalica e midll in tt cn gad negativa Liqur negativ RM midll in tt cn gad e/ liqur psitivi RT cnfrmazinale (54-59,4 Gy) RT cnfrmazinale (54-59,4 Gy) e RT cranispinale (30-36 Gy)

14 108 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale et al., 1987), ma nn sembrerebbe avere valre dp resezine cmpleta (Metellus et al., 2010b). Alla recidiva/prgressine, il reintervent e la reirradiazine (cn metdica steretassica) sn crescentemente impiegati e sn riprtate rispste alla chemiterapia di salvataggi impiegand cmpsti a base di platin e, più recentemente, temzlmide (Sffietti et al., 2005) bevacizumab (Green et al., 2009). Medullblastma (grad IV WHO) I medullblastmi dell adult sn rari. Rispett a quelli pediatrici sn più spess lcalizzati sugli emisferi cerebellari che nn sul verme, hann una istlgia desmplastica e quindi sn più facilmente sttpnibili ad asprtazine ttale. Analgamente all età pediatrica, anche nell adult si identifican due classi di rischi in base all entità del residu pstchirurgic e alla presenza men di metastasi (per via liqurale, raramente, extracraniche): alt rischi: presenza di residu pstchirurgic >1,5 cm 2 (legat all invasine del paviment del IV ventricl e/ dell acquedtt di Silvi e/ del III ventricl e/ del mesencefal e/ del midll cervicale) e/ di metastasi; rischi standard: tutti gli altri pazienti. Sn in crs di elabrazine ulteriri stratificazini di rischi (bass, medi, alt), inserend anche nuvi parametri mleclari, ma per ra nn esiste nessuna validazine, sprattutt nell adult (Fig. 5.12). In mancanza di studi randmizzati e prspettici, il trattament adiuvante del medullblastma dell adult si basa essenzialmente sull esperienza pediatrica e su studi retrspettivi (Brandes et al., 2007; Padvani et al., 2007; Silvani et al., 2012). La recidiva è lcale in fssa psterire nel 70% dei casi e leptmeningea fin al 30% dei casi, e i 2 pattern pssn cmbinarsi; le metastasi extranervse (ss, plmne, linfndi) si sservan nel 10% circa dei casi. La spravvivenza dal medullblastma nell età adulta è superire a quella dei bambini (Kieran et al., 2010; Fellay et al., 2011), scilla nelle varie serie tra 8 e 11 anni, e cmprende anche casi guariti. Ovviamente nell adult il rischi di danni cgnitivi da raditerapia panencefalica è mlt ridtt rispett al bambin. Il trattament pstperatri del medullblastma a rischi standard cnsiste nella raditerapia cranispinale (30-36 Gy seguita da svradsaggi sulla fssa cranica psterire fin a 55 Gy) mentre il trattament pstperatri del medullblastma ad alt rischi cnsiste nella cmbinazine della raditerapia cranispinale (36 Gy cn svradsaggi sulla fssa psterire fin a 55 Gy) e della chemiterapia sistemica che può essere eseguita prima dp la raditerapia, e si basa su cmpsti a base di platin, variamente assciati a nitrsuree (CCNU), vincristina, ciclfsfamide ed etpside. I pazienti cn liqur psitiv per cellule neplastiche lcalizzazini macrscpiche spinali richiedn una dse frazinata ttale maggire. La chemiterapia intratecale (citarabina lipsmiale, titepa) è un pzine nel cas di disseminazini liqurali sintmatiche. Sn in crs studi cn farmaci che targettan il sttgrupp mleclare SHH (inibitri dell hedgehg pathway, quali il vismdegib). Tumri del parenchima pineale Si tratta di tumri mlt rari nell adult, il cui trattament si basa su studi prevalentemente retrspettivi (Blakeley e Grssman, 2006). La resezine chirurgica, in virtù della sede, è quasi mai ttale. Nel cas del pineblastma (grad IV, csiddett medullblastma della pineale ) il trattament adiuvante è FIG Medullblastma dell adult (grad IV WHO). RM: risnanza magnetica; RT: raditerapia. Chirurgia (massima safe-resectin pssibile) Staging dp 3 settimane dalla chirurgia: RM encefal e midll in tt cn gad Esame liqurale (esame chimicfisic e citlgic) Rischi standard: Residu tumrale <1,5 cm 2 e RM midll in tt cn gad negativa e Liqur negativ e N metastasi extra-snc Alt rischi: Residu >1,5 cm 2 RM midll in tt cn gad e/ esame liqurale psitivi Metastasi extra-snc Medullblastma a grandi cellule anaplastic RT cranispinale (30 Gy) cn bst su fssa psterire (55 Gy) RT cranispinale (36 Gy) cn bst su fssa psterire (55 Gy) + chemiterapia sistemica (pre-raditerapia adiuvante)

15 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale 109 rappresentat da raditerapia cnfrmazinale cn dsi di Gy seguita da irradiazine cranispinale (30-36 Gy). Nel pinealcitma (grad II) il trattament adiuvante cnsiste in raditerapia cnfrmazinale cn dsi di Gy; l irradiazine cranispinale viene riservata ai casi cn dimstrat interessament leptmeninge (rari). Alla recidiva/prgressine sn prpnibili i cmpsti a base di platin e l etpside. Neplasie a cellule germinali Le neplasie a cellule germinali sn pc frequenti nell adult e le sedi tipiche sn quella pineale e quella sprasellare. Il trattament è divers nei diversi isttipi (Maity et al., 2004; Hadziahmetvic et al., 2008). Per i teratmi ben differenziati, in cnsiderazine della lr lenta crescita ed elevata radi e chemiresistenza, una chirurgia quant più pssibile estesa è il trattament di elezine e cnsente un ttim cntrll di malattia a lunga distanza. Per i germinmi puri, dp bipsia asprtazine, la chemiterapia neadiuvante (per esempi, cisplatin + etpside) cnsente di ridurre il dsaggi della raditerapia encefalica: in cas di rispsta cmpleta la raditerapia viene mdulata sul sistema ventriclare per ridurre il rischi di danni al tessut nervs nrmale; nei casi nn respnsivi alla chemiterapia si effettua spess una raditerapia cranispinale. Per le neplasie nn germinmatse, che generalmente nn rispndn in md cmplet alla chemiterapia neadiuvante, è indicat un trattament raditerapic più aggressiv cn dsi di 59,4 Gy sulla lesine in cas di rispsta parziale e in aggiunta Gy sull asse cranispinale in cas di disseminazine liqurale. Linfma cerebrale primitiv Il linfma cerebrale primitiv rappresenta una frma aggressiva di linfma nn Hdgkin, cmunemente a cellule B, che può cinvlgere il cervell, il midll spinale, la retina/ cride e le leptmeningi senza evidenza di interessament sistemic. Il linfma cerebrale primitiv può interessare sia pazienti immuncmpetenti (ggett di questa revisine e delle relative raccmandazini) sia pazienti immundepressi (per esempi, pazienti cn AIDS sttpsti a trapiant di rgan a terapie immunsppressive). Il linfma cerebrale primitiv presenta diverse peculiarità alla diagnsi. L aspett alla RM è spess suggestiv, essend caratterizzat da lesini cn intens e mgene enhancement dp mezz di cntrast, sede prfnda (gangli della base) e/ distribuzine periventriclare; sn multiple nel 70% dei casi cn relativamente scars edema perilesinale. L us di crticsteridi può indurre una riduzine e/ scmparsa del vlume tumrale (rispste parziali cmplete), rendend prblematica sia l esecuzine della bipsia sia la valutazine istlgica, che può nn essere dirimente per la presenza di aspetti regressivi e/ aspecifici. In tali evenienze si prcede alla sspensine dell steride, a un attent mnitraggi RM e, in cas di prgressine, a una nuva bipsia. La psitività liqurale per cellule neplastiche alla diagnsi è piuttst rara, mentre frequente è il riscntr di pleicitsi linfcitaria: la caratterizzazine delle cellule linfcitarie neplastiche si effettua cn tecniche di bilgia mleclare. Un interessament culare (cride e/ retina) è presente fin al 30% dei casi, talra inizialmente islat. Il wrk-up sistemic (TC, PET cn FDG) evidenzia nel 3-5% dei casi un cesistente interessament extracranic. Il rul della chirurgia è più spess limitat a una bipsia per frnire materiale per la tipizzazine istlgica, anche se lesini single in sedi superficiali pssn essere resecate (Figg ). La raditerapia mediante panirradiazine dell encefal induce rispste fin all 80-90% dei pazienti, ma tali rispste sn spess di breve durata: l intensificazine della dse fin a 60 Gy nn ha miglirat i risultati (Nelsn et al., 1992). L irradiazine prfilattica dell asse spinale è stata abbandnata. Sspett clinic-radilgic di linfma cerebrale Astenersi dalla terapia steridea se pssibile Bipsia Diagnsi istlgica di linfma Iniziare terapia cn steridi Stadiazine: Esami ematchimici Test HIV TC ttal bdy/fdg-pet ttal bdy RM midll in tt cn gad Esame liqurale chimic-fisic e citlgic Bipsia ste-midllare Ecgrafia testiclare Esame culare cn lampada a fessura KPS 40 KPS <40 HD-mettrexat WBRT dp la chemiterapia Se RM midll in tt e/ liqur psitivi: valutare RT su malattia bulky e/ chemiterapia intratecale Se esame culare psitiv: RT glb culare CT intraculare WBRT Chemiterapia Sl terapia di supprt FIG Linfma primitiv del sistema nervs centrale. CT: chemiterapia; FDG-PET: tmgrafia a emissine di psitrni cn flurdessiglucsi; HD: high-dse; KPS: Karnfsky perfrmance status; RM: risnanza magnetica; RT: raditerapia; TC: tmgrafia cmputerizzata; WBRT: whle brain radiatin therapy.

16 110 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale FIG Linfma primitiv del sistema nervs centrale. Bipsia Bipsia nn diagnstica di linfma primitiv del SNC Se il paziente era in crs di terapia steridea cn rispsta 90% Se il paziente nn era in crs di terapia steridea rispsta <90% Sspensine steridi e strett fllw-up clinic-radilgic. Nuva bipsia se prgressine di malattia Cnsiderare di ripetere la bipsia La chemiterapia è ggi impiegata cme trattament iniziale. Essend la malattia linfmatsa diffusa e presente in aree a BEE integra e/ nel liqur, i prtclli standard di chemiterapia dei linfmi sistemici, quali CHOP, CHOD, MACOP-B, hann un efficacia limitata in quant inducn rispste di breve durata e rapide recidive per la limitata capacità di attraversare la BEE intatta da parte dei farmaci impiegati. Il mettrexat ad alte dsi sistemiche ( 3,5 g/ m 2 ), da sl in assciazine variabilmente a Ara-C ad alte dsi, nitrsuree, prcarbazina, vincristina, ciclfsfamide, si è rivelat il farmac più attiv, cn rispste (spess cmplete) fin al 50-60% dei pazienti, anche relativamente lunghe (Ferreri et al., 2009). Il rischi di neurtssicità da mettrexat è minre quand impiegat prima della raditerapia. La chemiterapia prfilattica intratecale nn è più impiegata. La maggire cntrversia relativa al trattament riguarda il rul della raditerapia: deve sempre essere parte del trattament di prima linea cme cnslidament dp chemiterapia può essere ritardata alla prgressine nei pazienti cn rispsta cmpleta alla chemiterapia? Un recente studi di fase III tedesc (Thiel et al., 2010) ha dimstrat che mettere la raditerapia di cnslidament, psticipandla alla prgressine, nn peggira la prgnsi. Essend il rischi di neurtssicità tardiva (fin alla demenza) a seguit di panirradiazine più elevat nei pazienti anziani (>60 anni), vari studi (pregressi in crs) ritardan la raditerapia in quest sttgrupp di pazienti (Batchelr et al., 2003); viceversa la raditerapia di cnslidament (23-36 Gy), anche riducend la dse della panirradiazine, viene in genere praticata nel paziente cn età <60 anni. In cas di uveite neplastica sintmatica è cnsigliata raditerapia al glb culare, ma l iniezine intraculare di mettrexat può essere un alternativa. In cas di uveite neplastica asintmatica può essere raginevle ritardare la raditerapia, e i rischi di danni retinici tardivi, in attesa di vedere se il mettrexat ad alte dsi è efficace. Alla recidiva/prgressine, a parte la raditerapia nei pazienti nn precedentemente irradiati, vari farmaci si sn dimstrati attivi in piccli studi prspettici (temzlmide, rituximab, tptecan), mentre la chemiterapia ad alte dsi cn trapiant di cellule staminali empietiche nn ha frnit risultati migliri di quella standard a prezz di una maggire tssicità (Ferreri e Marturan, 2012). In cas di meningite neplastica sintmatica è cnsigliata chemiterapia intratecale (Ara-C lipsmiale, mettrexat), mentre la raditerapia va presa in cnsiderazine su un eventuale malattia bulky. La ripresa del mettrexat ad alte dsi, da sl in assciazine, può essere un pzine nelle ricadute più tardive dp una prima sspensine in rispsta. Meningima I meningimi sn il tip più frequente di tumre intracranic extrassiale e hann sempre rappresentat una patlgia tipicamente neurchirurgica, essend l asprtazine radicale ptenzialmente curativa (Viswanathan e Demnte, 2012). Il rischi di recidiva è crrelat al tip di asprtazine valutat secnd la scala di Simpsn. Gli avanzamenti tecnlgici in camp raditerapic hann aumentat negli anni le indicazini a tale trattament (Mdha e Gutin, 2005): tuttavia, a frnte della frequenza di questi tumri, mancan studi randmizzati, per cui il livell di efficacia degli studi è relativamente bass. L asprtazine chirurgica ttale è il trattament di prima scelta. Nel cas di resezine incmpleta di meningimi di grad I II (atipici), specialmente in cas di persistenza di sintmi e/ valri elevati di Ki67 (>5%), una raditerapia pstperatria, cn metdica steretassica, è cmunemente impiegata. Nel cas di resezine cmpleta di meningimi di grad I II, asintmatici e cn valri bassi di Ki67 (<5%), una semplice sservazine cn RM peridiche può essere un pzine. Le dimensini e la sede del residu sn fattri che pssn far prpendere tra una sservazine e la raditerapia precce. Nel cas di meningimi di grad III (anaplastici) è indicata una raditerapia cnfrmazinale pstperatria cn dsi intrn a 60 Gy indipendentemente dall asprtazine chirurgica (Fig. 5.15). Alla recidiva, reintervent e reirradiazine sn le pzini cmunemente praticate. La chemiterapia (idrssiurea, temzlmide, inibitri dei recettri della smatstatina) inducn rispste sl ccasinalmente per cui vengn prpste in assenza di altre pzini di meningimatsi diffuse. In casi selezinati di tumri mlt vasclarizzati può essere indicata una devasclarizzazine per via endvasclare dp cateterism selettiv dei vasi afferenti preliminare all intervent chirurgic.

17 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale 111 Asprtazine ttale subttale Fllw-up clinicradilgic cn RM cn gad Resezine chirurgica Meningima grad I WHO Asprtazine parziale Fllw-up clinicradilgic cn RM cn gad RT steretassica Meningima atipic grad II WHO Asprtazine ttale subttale Fllw-up clinicradilgic cn RM cn gad RT steretassica Asprtazine parziale RT steretassica FIG Meningima. RM: risnanza magnetica; RT: raditerapia. Meningima anaplastic grad III WHO RT cnfrmazinale Neurinma (schwannma) Il neurinma rigina cmunemente dalle radici sensitive. Il più cmune a livell intracranic è il neurinma del nerv acustic, seguit da quell trigeminale. Il neurinma spinale è altrettant frequente. L asprtazine chirurgica cmpleta è il trattament di scelta nei neurinmi. La radichirurgia è un alternativa nelle lesini più piccle (<2 cm), sprattutt in cas di neurinma dell acustic. Nelle rare frme maligne è sempre indicata una raditerapia adiuvante. Crdma Le sedi più frequenti sn il clivus (50%) e la regine sacrale (30%). La raditerapia cnvenzinale cn ftni nei crdmi cnsente di ttenere percentuali di cntrll lcale a 5 anni cmprese fra 17% e 33%. Recenti serie di pazienti affetti da crdmi del clivus trattati cn raditerapia frazinata steretassica cn ftni mstran tassi di cntrll lcale a 5 anni intrn al 50% (Debus et al., 2000). Per i crdmi è stata sservata una crrelazine dse-rispsta, ma la raditerapia cn ftni è limitata nella dse dalla presenza di strutture radisensibili site in prssimità della base cranica, fra cui sprattutt le vie ttiche e il trnc cerebrale. Per tali mtivi le dsi impiegate cn raditerapia cnvenzinale di slit nn superan i 60 Gy. Esperienze cliniche cn livelli di dse più elevati sn quelle che hann vist l impieg di particelle cariche, in particlare prtni e ini, che, grazie alla particlare distribuzine di dse legata alla mdulazine del picc di Bragg, cnsentn di risparmiare le strutture critiche circstanti in md miglire rispett alla raditerapia cn raggi X. I risultati suggeriscn un miglirament del cntrll lcale rispett ai ftni (Hug e Slater, 2000). L imatinib, inibitre del PDGFR (platelet-derived grwth factr receptr), si è dimstrat attiv in crdmi in prgressine dp terapia standard (Casali et al., 2007). A causa della sede la resezine chirurgica è generalmente parziale e la raditerapia pstperatria è la regla. Tumri della regine sellare Adenma L indicazine a un intervent chirurgic immediat è riservata alle sle frme che determinan cmpressine acuta sulle vie ttiche (applessia ipfisaria). In tutti gli altri casi è indispensabile una valutazine multidisciplinare (neurchirurgica, endcrinlgica, raditerapica) per prgrammare la strategia terapeutica. Gli adenmi prlattina-secernenti sn cntrllabili cn terapia medica (D2 agnisti, quali brmcriptina, caberglina, lisuride), riservand la chirurgia ai pazienti resistenti che nn tlleran la terapia medica. L indicazine alla chirurgia cme prima terapia esiste per gli adenmi ACTH e gnadtrpina-secernenti, che determinan specifica sindrme clinica, e per gli adenmi nn funzinanti cmpressivi. L asprtazine chirurgica può essere effettuata per via transnassfenidale transcranica. L exeresi funzinale del micradenma (<10 mm di diametr) inclus cn risparmi del parenchima ipfisari san è l scp della mderna neurchirurgia. Sl nel mrb di Cushing ipfisari e nel riscntr di ghiandla tumrale, ciè di tumre infiltrante e nn capsulat, si giustifica una ipfisectmia radicale al di stt del peduncl ipfisari. La via transcranica è di slit riservata cme secnd intervent su residui slidi che cmprimn le vie ttiche anteriri. La raditerapia cnfrmazinale (50-55 Gy sul vlume tumrale) steretassica è indicata nei pazienti cn tumre incmpletamente asprtat, specialmente se invasiv e/ cn cmprtament aggressiv, in cas di persistenza di ipersecrezine rmnale resistente alla terapia medica, e alle recidive (nn preirradiate) in cas di cntrindicazine chirurgica. In generale, per quant riguarda le frme secernenti, la raditerapia è in grad di cntrllare l ipersecrezine in circa l 80% dei pazienti cn acrmegalia gdantrpinmi, nel 50-80% dei pazienti affetti

18 112 Capitl 5 Neplasie del sistema nervs centrale da mrb di Cushing e in circa un terz dei pazienti cn prlattinmi nn respnsivi al trattament farmaclgic. Nelle frme nn secernenti, la raditerapia può essere efficace nel cntrll dell effett massa dei tumri più vluminsi (preferibile sempre una preliminare decmpressine chirurgica). Cranifaringima Il trattament standard cnsiste nella resezine (più spess subttale) che può essere seguita da raditerapia cnfrmazinale (da valutarsi cmunque paziente per paziente a secnda dell entità del residu e delle sue caratteristiche di crescita). Tumri midllari I tumri intramidllari più diffusi sn, in rdine di frequenza, gli ependimmi e gli astrcitmi. Gli ependimmi midllari appartengn a due categrie: l ependimma classic (a livell cervicale tracic) e l ependimma mixpapillare (a livell della cauda equina). A differenza degli astrcitmi, la maggir parte degli ependimmi tende a cmprimere piuttst che a infiltrare il parenchima nrmale adiacente (Chamberlain, 2008; Rudà et al., 2008). Nell ependimma la resezine ttale è l standard di trattament, mentre la raditerapia (40-50 Gy) va riservata ai rari casi anaplastici dp asprtazine subttale cn paziente sintmatic. Nella variante mixpapillare dp asprtazine subttale cn paziente asintmatic, in alternativa alla raditerapia, può raccmandarsi la sla sservazine cn RM. Nell astrcitma, l asprtazine (sempre incmpleta) la bipsia sn raccmandabili. Dp ampia asprtazine l sservazine è l pzine raccmandata, mentre nel cas di asprtazine largamente incmpleta è raccmandata la raditerapia cnfrmazinale (45-50 Gy). Da tenere presente in questi casi il rischi di una mielpatia pstattinica su base vasclare a livell cervicale drsale radiculpatia a livell lmbsacrale tardiva. FOLLOW-UP Nn esistn studi cn un bun livell di evidenza relativi alla tempistica della RM (sempre cn cntrast) nel fllwup dp terapia, per cui vi sn slamente delle nrme cndivise di buna pratica clinica. Nel cas dei gliblastmi è cnsigliabile una RM gni 3 mesi; nel cas dei glimi anaplastici è cnsigliabile una RM gni 3 mesi in crs di chemiterapia, mentre, quand ff therapy, i cntrlli sn cnsigliabili gni 4 mesi per i primi 3 anni. Nel cas dei glimi a bass grad i cntrlli cn RM sn cnsigliabili gni 6 mesi per 5 anni, e successivamente annuali fin a 10 anni. Nel cas del medullblastma, dell ependimma anaplastic e in generale in tutti i tumri di grad III e IV, si cnsiglia un fllw-up cn RM encefalica e spinale cn cntrast gni 4 mesi per il 1 ann, gni 6 mesi per il 2, 3, 4 e 5 ann, e annuale successivamente. Nel cas del linfma cerebrale, i cntrlli cn RM sn cnsigliabili gni 4 mesi per i primi 3 anni e gni 6 mesi successivamente. Il fllw-up dei meningimi e dei tumri ipfisari è variabile: più cmunemente una RM è cnsigliabile gni 6 mesi per i primi 3 anni, e gni 12 mesi successivamente. BIBLIOGRAFIA Armstrng TS, Vera-Blans E, Gilbert MR. Clinical curse f adult patients with ependymma: results f the Adult Ependymma Outcmes Prject. Cancer 2011;117: Barker CA, Chang M, Chu JF et al. Raditherapy and cncmitant temzlmide may imprve survival f elderly patients with gliblastma. J Neurncl 2012;109(2): Batchelr T, Carsn K, O Neill A et al. Treatment f primary CNS lymphma with methtrexate and deferred raditherapy: a reprt f NABTT J Clin Oncl 2003;21: Blakeley JO, Grssman SA. Management f pineal regin tumrs. Curr Treat Optins Oncl 2006;7: Blakeley J, Grssman SA. Chemtherapy with cyttxic and cytstatic agents in brain cancer. In: Grisld W, Sffietti R. Neur-Onclgy/Handbk f Clinical Neurlgy. Elsevier, Edinburgh, 2012; pp Bisselier B, Gálleg Pérez-Larraya J, Rssett M et al. 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