I β-bloccanti: nuova prospettiva terapeutica per il melanoma

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1 11 Prospettive Recenti Prog Med 2012; 103: I β-bloccanti: nuova prospettiva terapeutica per il melanoma Vincenzo De Giorgi 1, Sara Gandini 2, Marta Grazzini 1, Silvia Benemei 3, Niccolò Marchionni 4, Pierangelo Geppetti 3 Riassunto. Recenti evidenze della ricerca di base hanno avanzato teorie innovative riguardanti il ruolo del sistema neuroendocrino sul microambiente tumorale e metastatico. Queste osservazioni hanno infatti suggerito la possibilità che farmaci originariamente destinati al trattamento di altre malattie, ed in particolare i bloccanti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti) utilizzati nelle malattie cardiovascolari, potrebbero fornire nuove opportunità terapeutiche per il controllo della progressione dei tumori. Un importante numero di studi osservazionali ha evidenziato l effetto protettivo dei β-bloccanti nel carcinoma della mammella e, più recentemente, risultati simili sono stati riportati anche per altri tipi di tumore, quali il carcinoma della prostata ed il melanoma. I risultati di questi studi hanno evidenziato che l utilizzo dei β-bloccanti, ma non di altri farmaci antiipertensivi, era associato ad un notevole allungamento del periodo libero da malattia e della sopravvivenza globale. Per quanto concerne il melanoma, un recente studio di De Giorgi et al. ha evidenziato una riduzione del 36% del rischio di progressione di malattia per ogni anno di assunzione di β-bloccanti. Questi dati, originati da studi osservazionali, non possono essere considerati conclusivi e, prima di passare alla eventuale cura dei pazienti, necessitano di validazione per mezzo di studi sperimentali che sono in corso di svolgimento. Parole chiave. β-bloccanti, carcinoma della prostata, melanoma, ipertensione arteriosa, propranololo. β-blockers: a new and emerging treatment for melanoma. Summary. Recent studies have underlined the innovative theories concerning the role of neuroendocrine system on the tumor and metastasis microenvironment. These observations have suggested the possibility that drugs originally intended for the treatment of cardiovascular disease, the β-adrenergic receptor blockers (β-blockers), may provide new therapeutic opportunities for the control of tumor progression. A large number of observational studies showed the protective effect of β-blockers in breast cancer, but more recently, similar findings were also reported in other cancers such as prostate cancer and melanoma. The results of these studies have shown that the use of β-blockers, but not other antihypertensive drugs, was associated with a significant increase of the disease free survival and of the overall survival. With regard to melanoma, a recent study by De Giorgi et al. showed a 36% reduction in risk of disease progression for each year of treatment with β-blockers. These data, originating from prospective studies, cannot be considered conclusive and require validation by means of clinical trials that are underway. Key words. β-blockers, hypertension, melanoma, propranolol, prostate cancer. Introduzione Nonostante la recentissima introduzione di terapie innovative con bersagli biologici specifici per il trattamento del melanoma metastatico, i benefici, in termini di prolungamento del periodo libero da malattia e di sopravvivenza globale per i pazienti affetti da melanoma non sono ancora clinicamente significativi. Infatti, le terapie testate più recentemente, nonostante il notevole impatto mediatico generato dalla loro divulgazione, sono efficaci come nel caso dell anti BRAF (un farmaco che agisce solo in presenza di una specifica mutazione genetica a carico delle cellule tumorali), solo per gruppi selezionati di pazienti 1 oppure, come nel caso di ipilimumab (un immunomodulatore che agisce spe- cificamente sulle cellule T attivandole), sono in grado di dare benefici marginali in termini di sopravvivenza, a fronte di tossicità frequente e spesso anche severa 2. Contemporaneamente, nuove osservazioni fatte nell ambito della ricerca di base, hanno permesso di formulare teorie inedite riguardanti il ruolo del sistema neuroendocrino a livello del microambiente tumorale e metastatico. Queste osservazioni hanno suggerito la possibilità che anche farmaci originariamente destinati ad altre malattie come quelle del sistema cardiovascolare, ma attivi sul sistema neuroendocrino, possano svolgere un ruolo nella patogenesi tumorale e, quindi, rappresentare promettenti opportunità terapeutiche per il controllo della progressione della malattia tumorale, delle metastasi e della recidiva. 1 Dipartimento di Dermatologia, Università di Firenze; 2 Divisione di Epidemiologia e Biostatistiche, Istituto Europeo di Oncologia, Milano; 3 Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica; 4 Dipartimento di Cardiologia Geriatrica e Medicina, Azienda Ospedaliero- Universitaria di Firenze. Pervenuto il 7 novembre 2011.

2 12 Recenti Progressi in Medicina, 103 (1), gennaio 2012 Ipertensione, farmaci antiipertensivi e rischio di cancro Negli ultimi 30 anni la mortalità per malattie cardiovascolari si è drammaticamente ridotta grazie all introduzione non soltanto di nuovi farmaci, ma anche di strategie terapeutiche innovative ed integrate. Tra i farmaci di più recente introduzione, gli inibitori del sistema renina-angiotensina (ACE-inibitori ed antagonisti del recettore I dell angiotensina II, comunemente noti come sartani, a cui si è recentemente aggiunto un nuovo farmaco aliskiren che agisce inibendo la renina) hanno progressivamente acquisito un ruolo predominante nel trattamento delle malattie cardiovascolari e metaboliche, trovando indicazione in molteplici condizioni cliniche, tra cui ipertensione arteriosa, infarto miocardico, scompenso cardiaco, nefropatia e diabete mellito. I sartani hanno avuto un ampia diffusione grazie al documentato profilo di efficacia ed alle maggiori sicurezza e tollerabilità rispetto agli ACE-inibitori 3. Si stima, infatti, che circa il 25% dei pazienti con ipertensione arteriosa assuma sartani e che nel mondo il numero di pazienti in terapia con questa classe di farmaci sia pari a circa 200 milioni di individui. Una recente pubblicazione su Lancet ha evidenziato un aumento del rischio di cancro associato all assunzione cronica di sartani, sollevando interrogativi circa l associazione di farmaci antiipertensivi e cancro. La potenziale attività cancerogena dei farmaci antiipertensivi è stata dibattuta per più di tre decenni, con studi che hanno prodotto dati contrastanti. Alla mancata conclusione del dibattito hanno contribuito i limiti metodologici con cui le evidenze sono state raccolte: limiti essenzialmente legati al fatto che la maggior parte degli studi era di tipo osservazionale con impossibilità di accertare l effettiva assunzione del farmaco da parte del paziente. Tuttavia, una più recente ed esaustiva meta-analisi pubblicata su Lancet nel , in cui venivano presi in considerazione 70 studi clinici, non ha evidenziato un associazione tra assunzione di farmaci antiipertensivi, quali sartani, β-bloccanti o diuretici, ed un maggiore rischio di sviluppare cancro o mortalità per cancro, dando perciò assicurazione sulla sicurezza di questi diffusi agenti terapeutici. Quindi, se da un lato pare accertato che farmaci antipertensivi non favoriscono lo sviluppo e la progressione del cancro, altre evidenze addirittura suggeriscono che alcune di queste medicine possano svolgere un ruolo protettivo contro la malattia tumorale. Recettori β-adrenergici e β-bloccanti Le catecolamine esplicano i loro effetti interagendo con specifici recettori, adrenergici, rappresentati da molecole proteiche presenti nelle membrane cellulari a livello degli organi bersaglio. I recettori adrenergici sono suddivisi in due tipi principali, α e β, ed entrambi i tipi sono ulteriormente suddivisi in sottotipi. In particolare, i recettori β si distinguono in recettori β1, per cui la noradrenalina rilasciata dalle terminazioni simpatiche e l adrenalina risultano essere equipotenti, recettori β2, più sensibili all azione dell adrenalina 6 e recettori β3, di più recente identificazione e che sono più sensibili all azione della noradrenalina. I recettori β1 sono espressi essenzialmente a livello del miocardio dove rappresentano la quota relativamente maggiore di tutti i recettori β presenti e dell apparato iuxtaglomerulare renale, mentre i β2 sono espressi nelle terminazioni simpatiche a livello presinaptico, dove modulano il rilascio di noradrenalina, nella muscolatura liscia e scheletrica, nel fegato ed in alcune ghiandole 7. I recettori β3, inizialmente identificati a livello del tessuto adiposo, recentemente sono stati messi in evidenza anche a livello di altri distretti 8. I β-bloccanti inibiscono la trasmissione adrenergica mediata dai recettori β, agendo come antagonisti competitivi, cioè impedendo, legandosi ai recettori, l interazione delle catecolamine rilasciate dalle terminazioni nervose (noradrenalina) o liberate nel torrente circolatorio dalla surrene (adrenalina) con quegli stessi recettori. Questa classe di farmaci comprende un ampio numero di molecole che si differenziano fra loro per alcune proprietà, quali la affinità relativa per i diversi sottotipi recettoriali (farmaci maggiormente selettivi per i recettori β1 manterrebbero l effetto farmacologico a livello cardiaco con minimizzazione degli effetti avversi β2-mediati), l attività simpaticomimetica intrinseca (la capacità di agire non solo come antagonisti, ma anche come agonisti del recettore β in assenza di catecolamine, provocando di conseguenza un aumento del tono simpatico), l antagonismo a livello dei recettori α-adrenergici, la liposolubilità, l azione stabilizzante di membrana ed il profilo farmacocinetico. Alcune delle caratteristiche farmacologiche citate hanno rilevanza clinica e, sebbene il profilo complessivo di efficacia e sicurezza dei diversi farmaci non risulti significativamente diverso rispetto a quello della classe, queste possono essere utili per scegliere in modo appropriato un β-bloccante per il singolo paziente 9. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEI β-bloccanti Gli effetti farmacologici maggiori dei β-bloccanti sono documentabili a livello del sistema cardiovascolare, con differenze importanti tra effetti indotti sul cuore in soggetti sani a riposo (effetti relativamente scarsi) od in condizioni di stress, quali l esercizio fisico in soggetti sani o la presenza di patologia cardiovascolare (effetti intensi). I β-bloccanti hanno effetti significativi sul ritmo cardiaco e sull automatismo cardiaco poiché, tra le loro varie azioni farmacologiche, riducono la frequenza sinusale e rallentano la conduzione atriale e del nodo atrioventricolare.

3 V. De Giorgi et al.: I β-bloccanti: nuova prospettiva terapeutica per il melanoma 13 L effetto netto a livello cardiaco è un miglioramento della relazione tra la domanda e l apporto di ossigeno 9. L effetto anti-ipertensivo, evidenziabile in pazienti ipertesi e non nei normotesi, deriverebbe da varie azioni farmacologiche: blocco del rilascio di renina β-mediato a livello dell apparato iuxtaglomerulare, inibizione del rilascio della noradrenalina da parte dei neuroni simpatici mediante blocco di recettori β2 presinaptici, diminuzione delle resistenze periferiche vascolari dopo somministrazione a lungo termine 9. Il reale ruolo nella produzione dell effetto ipotensivo di questi diversi meccanismi non è stato definitivamente chiarito e ad essi, per alcuni farmaci, possono aggiungersi meccanismi ancillari, quali il blocco dei recettori α- adrenergici, l attività simpatico mimetica intrinseca e meccanismi indipendenti da recettori adrenergici 9. A livello polmonare il blocco dei recettori β2 può, esclusivamente in soggetti affetti da patologie broncospastiche, indurre fenomeni di broncocostrizione potenzialmente letali 9. Infine, a livello metabolico, in pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, i β-bloccanti possono ritardare la diagnosi di eventi ipoglicemici per il mascheramento della tachicardia dovuta all ipoglicemia, e la loro risoluzione per l inibizione della glicogenolisi e della mobilizzazione di glucosio catecolamino-mediate 9. Tumori e β-bloccanti Recenti studi preclinici e clinici hanno focalizzato l attenzione sulla regolazione neuroendocrina del tumore e sulla sua progressione attraverso l attivazione del sistema nervoso simpatico mediante il rilascio di neurotrasmettitori quali adrenalina e noradrenalina 10,11. Questi studi hanno dimostrato che la trasmissione adrenergica è in grado di regolare percorsi necessari alla progressione del tumore, anche in senso metastatico, attraverso effetti diretti sulle cellule tumorali o sul microambiente tumorale La maggior parte degli studi pubblicati su questo tema riguarda il carcinoma della mammella, ma risultati simili sono stati riportati anche per altri tipi di tumore, quali il carcinoma della prostata ed il melanoma. Inoltre è stato dimostrato che le catecolamine sono coinvolte nella regolazione delle risposte immunitarie 17, nell inibizione dell apoptosi 17 e nell induzione di fattori di crescita endoteliali vascolari 17. Di particolare importanza sono le recenti osservazioni sulla impressionante efficacia dei β-bloccanti nella terapia dell emangioma infantile 18, che dopo poche settimane di trattamento con questi farmaci recede completamente sino a completa guarigione. EMANGIOMA INFANTILE L emangioma è il più frequente tumore dei primi mesi di vita, colpendo il 5% dei neonati a termine 18. La sua storia naturale è caratterizzata dalla comparsa, pochi giorni dopo la nascita, da una fase proliferativa e da una fase finale auto-involutiva, durante la quale i vasi sono sostituiti da tessuto fibroadiposo. Vista la naturale auto-involuzione, la maggior parte degli emangiomi non deve essere trattata. Ci sono però casi che richiedono il trattamento in quanto lesioni particolarmente estese possono comprimere organi ed apparati, determinando gravi conseguenze estetiche e funzionali. Ciascuna fase evolutiva dell emangioma è caratterizzata da un diverso equilibrio nella espressione di molecole angiogeniche e anti-angiogeniche. In particolare, la fase proliferativa è caratterizzata da un elevata espressione di fattori con funzione angiogenica, tra cui VEGF (vascular endothelial growth factor) e GLUT-1 (glucose transporter 1). La fase involutiva, invece, si caratterizza per elevati livelli di fattori inibenti l angiogenesi. Poiché l emagioma infantile è prodotto principalmente dalla proliferazioni di strutture vasali, il fatto che i β-bloccanti possano inibire questo processo ha suggerito che i β-bloccanti possano svolgere un ruolo anti-angiogenetico in strutture vascolari in rapida crescita come quelle del feto/neonato o nei distretti peritumorali. Quindi, se esiste la possibilità che i β-stimolanti favoriscano il processo metastatico, i β-bloccanti potrebbero essere efficaci nel limitarlo. A sostegno di questa ipotesi, alcuni dati sperimentali mostrano che il propranololo ed il carvedilolo, un β-bloccante selettivo per i recettori β1, sono in grado di normalizzare l iperespressione di fattori di crescita vascolari come il VEGF 19, responsabile della proliferazione vascolare. CARCINOMA DELLA PROSTATA In uno studio caso-controllo pubblicato nel sono state analizzate congiuntamente le due banche dati canadesi che registrano l esposizione a tutti i farmaci, quindi anche agli anti-ipertensivi, e lo sviluppo/progressione del carcinoma della prostata. Sono stati presi in considerazione migliaia di casi trattati con diverse classi di antiipertensivi ed affetti da carcinoma della prostata. Secondo questo studio, l assunzione di β-bloccanti è associata ad una riduzione del rischio di sviluppare carcinoma della prostata (OR=0,86; CI=0,77-0,96) mentre né i calcio-antagonisti né gli ACE-inibitori eserciterebbero tale effetto. CARCINOMA DELLA MAMMELLA Sulla base delle esperienze precliniche 10, uno studio retrospettivo pubblicato su Oncotarget nel ha dimostrato che le pazienti con carcinoma della mammella trattate con β-bloccanti per altre indicazioni, mostrerebbero meno frequentemente metastasi ed una migliore risposta clinica ai trattamenti. In questo studio sono state osservate retrospettivamente 466 pazienti (età media 57, range 28-71) con carcinoma della mammella.

4 14 Recenti Progressi in Medicina, 103 (1), gennaio 2012 Le pazienti sono state suddivise in tre gruppi: due gruppi di 43 pazienti e 49 pazienti ipertese trattate rispettivamente con β-bloccanti o altri antiipertensivi ed il terzo gruppo di 374 pazienti non ipertese, che rappresentavano il gruppo di controllo. Le pazienti trattate con β-bloccanti hanno mostrato una significativa riduzione dello sviluppo di metastasi (p=0,026) e recidiva (p=0,001), e un più lungo intervallo libero da malattia (p=0,01). Uno studio più ampio pubblicato da Barron et al. nel ha analizzato congiuntamente i dati del Registro tumori irlandese e delle prescrizioni farmaceutiche erogate in Irlanda per identificare le donne che avevano avuto una diagnosi di carcinoma mammario invasivo tra il 1 gennaio 2001 ed il 31 dicembre 2006; di queste, quelle che assumevano o avevano assunto propranololo o atenololo nell anno precedente la diagnosi del tumore. Secondo i risultati di questo studio, nel quale sono state valutati migliaia di soggetti, la probabilità cumulativa di cancro della mammella e la mortalità specifica sono risultate significativamente più basse per le pazienti che assumevano propranololo (antagonista β1/β2 non selettivo), ma non atenololo (antagonista β1 selettivo), rispetto alle non utilizzatrici. Risultati simili sono stati ottenuti da un altro ampio studio osservazionale, pubblicato nello stesso anno da Melhem-Bertrandt et al. 23, che ha esaminato l associazione tra l assunzione di β-bloccanti e la sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma mammario trattate con chemioterapia neoadiuvante. Questo studio ha valutato retrospettivamente pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante tra il 1995 e il 2007 presso Anderson Cancer Center della Università del Texas. Le pazienti esposte a β- bloccanti per altra indicazione all inizio della terapia neoadiuvante (N=102) sono state confrontate con altre che, invece, non avevano mai effettuato terapia con β-bloccanti (N=1311). Dopo aver aggiustato per i vari fattori di confondimento, l assunzione di β-bloccanti è risultata associata ad un aumento del tempo libero da recidiva ma non della sopravvivenza globale. Melanoma e β-bloccanti STUDI PRECLINICI Studi in vitro hanno suggerito che lo stress può essere un co-fattore fondamentale per l avvio e la progressione dei tumori. È stato infatti ipotizzato che la noradrenalina possa influenzare la progressione del tumore anche modulando l espressione di fattori implicati nell angiogenesi delle metastasi. L obiettivo di uno studio pubblicato nel era proprio quello di esaminare l influenza della noradrenalina sull espressione di VEGF, IL-8 e IL-6 da parte delle linee cellulari di melanoma umano (C8161, 1174MEL e Me18105). La noradrenalina determina una iper-espressione di VEGF, di IL-8 e di IL-6 con un effetto mediato dai recettori β-adrenergici. Questi risultati hanno contribuito a formulare l ipotesi che i β-bloccanti possano avere un effetto benefico nelle patologie oncologiche. STUDI CLINICI La prima pubblicazione riguardante l utilizzo di β-bloccanti nel melanoma (De Giorgi et al., ) riporta uno studio prospettico su una coorte di 749 pazienti che avevano ricevuto una diagnosi di melanoma tra il 1993 ed il 2009 presso il Dipartimento di Dermatologia dell Università di Firenze. Nell ambito dei pazienti arruolati nello studio, sono stati presi in considerazione i 121 con spessore di Breslow del melanoma maggiore di 1 mm, e quindi con una prognosi presumibilmente peggiore. La coorte di pazienti è stata suddivisa, in base all assunzione di β-bloccanti per indicazioni diverse dal melanoma, in due sottogruppi: quelli che avevano assunto per almeno un anno β-bloccanti (trattati N=30) e quelli che non avevano mai effettuato terapia con β-bloccanti o che avevano assunto β-bloccanti per meno di un anno (non trattati N=91). I risultati del confronto in termini di esito clinico tra trattati e non trattati sono stati sorprendenti. Sebbene il gruppo dei trattati presentasse fattori prognostici significativamente peggiori rispetto ai non trattati, la progressione tumorale si è verificata solo nel 3,3% dei trattati, rispetto al 34% dei non trattati (figura 1). Inoltre, l analisi di Cox ha messo in evidenza, nel gruppo dei trattati, una riduzione del 36% del rischio di progressione di malattia per ogni anno di assunzione di β-bloccanti. Infine, nel follow-up sono stati registrati 24 decessi nel sottogruppo dei non trattati mentre nessun decesso è stato registrato nel sottogruppo dei trattati. Successivamente alla pubblicazione di questi dati, è stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo su una coorte danese 26, utilizzando il data-base delle prescrizioni farmaceutiche di quel Paese. Sono stati inclusi 4179 pazienti che avevano ricevuto una diagnosi di melanoma, di cui l 8,9% risultava in trattamento con β-bloccanti. Anche in questo studio i pazienti che erano o che erano stati in trattamento con β-bloccanti risultavano avere una prognosi peggiore, essendo più anziani ed avendo più comorbilità rispetto ai non trattati, ma, nonostante questo, il gruppo dei trattati risultava avere un periodo libero da malattia e una sopravvivenza globale più lunghi rispetto ai non trattati. Interrogativi aperti Studi futuri dovranno chiarire il ruolo in ambito oncologico degli antagonisti dei recettori β-adrenergici selettivi rispetto ai non selettivi dato che i risultati degli studi preclinici e clinici disponibili in letteratura sono contrastanti.

5 V. De Giorgi et al.: I β-bloccanti: nuova prospettiva terapeutica per il melanoma 15 26% I farmaci β1-selettivi hanno in gran parte sostituito il capostipite e non selettivo, propranololo, come terapia per varie condizioni cardiovascolari, per cui è urgente la realizzazione di studi clinici prospettici che chiariscano definitivamente il ruolo dei β-bloccanti nella protezione contro il rischio di melanoma e della sua progressione ed eventualmente identifichino il sottotipo recettoriale coinvolto nell effetto protettivo. Un altro elemento importante che deve ancora essere chiarito riguarda le possibili variazioni, inibizione o meno, da parte blocco dei recettori β-adrenergici in specifici sottotipi di melanoma. In particolare, come è accaduto nel carcinoma della mammella per il recettore per gli estrogeni, è possibile che vi siano differenze nei livelli di espressione dei recettori β-adrenergici nelle diverse sottoclassi di melanoma e che, di conseguenza, l inibizione della attivazione adrenergica da parte dei β-bloccanti possa avere effetti diversi nei differenti sottotipi di melanoma. Bibliografia Non trattati con β-bloccanti 34% 4% 3% 93% 22% 1. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. BRIM-3 Study Group Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: % Trattati con β-bloccanti Non progressione (N=20) Linfonodo sentinella positivo senza metastasi (N=16) Metastasi (N=31) Decessi (N=24) Non progressione (N=28) Linfonodo sentinella positivo senza metastasi (N=1) Metastasi (N=1) Decessi (N=0) Figura 1. Risultati dello studio di De Giorgi et al. 25 riguardanti l effetto di β-bloccanti utilizzati per altra indicazione in pazienti affetti da melanoma cutaneo. 2. Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: Corrao G, Zambon A, Parodi A, Poluzzi E, Baldi I, Merlino L, et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly-treated patients: a population-based study in Italy. J Hypertens 2008; 26: Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010; 11: Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Messerli Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet Oncol 2011; 12: Lands AM, Arnold A, McAuliff JP, Luduena FP, Brown TG. Differentiations of receptor systems activated by sympathomimetics amines. Nature 1967; 214: Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, et al. Betaadrenergic pathways in non-failing and failing human ventricular myocardium. Circulation 1990; 82 (suppl. 1): Ursino MG, Vasina V, Raschi E, Crema F, De Ponti F. The beta3-adrenoceptor as a therapeutic target: current perspectives. Pharmacol Res 2009; 59: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds). Goodman & Gilman s. The pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill Glaser R, Padgett DA, Litsky ML, et al. Stress-associated changes in the steady-state expression of latent Epstein-Barr virus: implications for chronic fatigue syndrome and cancer. Brain Behav Immun 2005; 19: Yang EV, Donovan EL, Benson DM, Glaser R. VEGF is differentially regulated in multiple myeloma-derived cell lines by norepinephrine. Brain Behav Immun 2008; 22: Antoni MH, Lutgendorf SK, Cole SW, et al. The influence of bio-behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms. Nat Rev Cancer 2006; 6: Lutgendorf SK, Sood AK, Antoni MH. Host factors and cancer progression: biobehavioral signaling pathways and interventions. J Clin Oncol 2010; 28: Thaker PH, Lutgendorf SK, Sood AK. The neuroendocrine impact of chronic stress on cancer. Cell Cycle 2007; 6: Entschladen F, Drell TL 4th, Lang K, et al. Tumour cell migration, invasion, and metastasis: Navigation by neurotransmitters. Lancet Oncol 2004; 5: Armaiz-Pena GN, Lutgendorf SK, Cole SW, et al. Neuroendocrine modulation of cancer progression. Brain Behav Immun 2009; 23: Sood AK, Armaiz-Pena GN, Halder J, et al. Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis. J Clin Invest 2010; 120: Maguiness SM, Frieden IJ. Infantile hemangiomas: a look back and future directions. Actas Dermosifiliogr 2009; 100 (suppl 1): Shyu KG, Wang BW, Hung HF, Chang CC, Shih DT. Mesenchymal stem cells are superior to angiogenic growth factor genes for improving myocardial performance in the mouse model of acute myocardial infarction. J Biomed Sci 2006; 13:

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