BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA DA EROINA

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1 Fase 1 - evidenze scientifiche e best practice 1 BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA DA EROINA STATO DEL PROGETTO AL 7 GIUGNO 2012

2 2 La eroinopatia o dipendenza da eroina secondo l OMS è una patologia ad eziologia multifattoriale a decorso cronico con remissioni e ricadute. Da un punto di vista neurobiologico la tossicodipendenza da eroina è un disordine del comportamento appreso indotto dall uso cronico delle sostanze alla cui base sono presenti precise alterazioni del sistema della motivazione e della gratificazione. Dal punto di vista comportamentale la dipendenza da eroina, come qualsiasi altra addiction è caratterizzata da: - perdita di controllo sull uso; - craving; - uso delle sostanze nonostante le conseguenze negative

3 I Fattori di Vulnerabilità dell Addiction Neurobiology of addictive behaviours and its relationship to methadone maintenance.stimmel B., Kreek M.J. Mt. Sinai J. Med :

4 Le Teorie Neurobiologiche dell Addiction 4 L addiction è un disordine : Teoria Meccanismi Autori di Riferimento 1. Genetico Vulnerabilità Schuckitt 2. Del Piacere Sensitizzazione- Incentiva 3. Della Memoria Condizionamento - Compulsione Robinson & Berridge Everitt & Robbins 4. Stress Correlato Allostasi vs. Omestasi Koob & LeMoal 5. Della Motivazione e della Scelta Ipofrontalità Volkow

5 La Genetica dell Addiction 1 5 Le basi genetiche dell addiction: 1. New insights into the genetics of addiction. Li M.D., Burmeister M. Nat Rev. Genet :

6 Il Sistema del Piacere : Le Sostanze come gli Stimoli Naturali Drug of abuse: biochemical surrogates of specific aspects of natural reward?. Di Chiara G., Acquas E., Tanda G., Cadoni C. Biochem. Soc. Symp. 1993; 59: 65-81

7 L Uso Cronico e la Salienza Incentiva 7

8 L Uso Cronico e la Salienza Incentiva 1 8 La ricaduta è una questione di memoria Tre condizioni favoriscono la ricaduta: 1. la sostanza (rilascio dopamina) 2. l esposizione agli stimoli (rilascio glutammato) 3. stress (rilascio CRF) 1. Addiction circuitry in the human brain. Volkow N.D:, Wang G.J., Fowler J.S., Tomasi D. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2012; 52:

9 L Uso Cronico e l Asse dello Stress 1 9 L uso cronico di sostanze e l astinenza induce una attivazione del sistema anti-reward in grado di bilanciare l eccesso del rilascio di dopamina (con un aumento del rilascio dell ormone dello stress CRF, noraepinefrina, vaopressina, orexina, dinorfina e una diminuzione del rilascio di neurpeptide Y e nocicettina) Il cervello non è più in grado di mantenere la normale omeostasi neurotrasmettioriale Il cervello reagisce attraverso un sistema allostatico in grado di alterare il set point della soglia edonica 1. Addiction and the brain antireward system. Koob G.F., Le Moal M., Annu. Rev. Psychol. 2008; 59: 29-53

10 L Uso Cronico e l Ipofrontalità L uso cronico determina una riduzine dei recettori D2 della dopamina e una ipofrontalità 10

11 La Progressione della Dipendenza 1 11 Fase iniziale : Uso occasionale, cambiamenti neuroplastici transitori Fase intermedia: Uso ricorrente, fenomeni neuroplastici piu stabili Fase finae: Uso compulsivo, modificazioni neuroplastiche stabili Hypertext 1. Neural system of reinforcement for drug ddiction: from actions to habits to compulsion. Everitt B.J., Robbins T.W., J. Neurosci. 2005; 11:

12 La Fase Iniziale dell Uso: Il Rinforzo Positivo (Social use) Rinforzo positivo : Sovrastimolazione dei Recettori mu oppioidi Liberazione di Dopamina nel circuito Mesolimbico-Corticale Sintesi di geni precoci che creano memoria sugli effetti della sostanza Effetti euforizzanti Hypertext 1. Neurobiology of dysregulated motivational systems in drug addiction. Scott E., Koob G., Future Neurol. 2010; 5: A behavioural/systems approach to the neuroscience of drug addiction. White F.J., J. Neurosci. 2002; 22:

13 La Fase Intermedia dell uso: La Ricaduta (Regulated relapse) Nel tempo le sostanze d abuso producono effetti euforizzanti sempre più ridotti (tolleranza agli effetti) a causa della: Ridotta sensibilità del circuito alle stimolazioni mediate dai recettori mu Aumento della trascrizione genica delle dinorfine che attraverso gli effetti mediati dai recettori kappa producono un abbassamento del tono dopaminergico Hypertext 1. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nestler E.J., Rev. Neurosci., 2002; 2: Historical review: molecular and cellular mechanism of opiate and cocaine addiction. Nestler E.J., Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25:

14 14 La Fase Finale dell Uso: Il Craving e la Ricerca Compulsiva della Sostanza (Compulsive relapse) Cambiamenti neuroplastici stabili mediati dal CREB (c-amp Related- Element-Binding) con conseguente attivazione stabile del sistema dinorfina (recettori Kappa degli oppioidi). Il cambiamento neuroplastico indotto si traduce dal punto di vista comportamentale al craving e all uso compulsivo della sostanza (ricaduta). Conseguente alterazione del rapporto omeostatico tra recettori mu (regolazione del tono affettivo verso il polo euforico) e Kappa (polo anedonico/disforico) Hypertext

15 15 I meccanismi neurobiologici della ricaduta Con il progredire della dipendenza il comportamento di ricerca e assunzione di sostanza inizialmente sostenuta dalla ricompensa, passa dal controllo dello striato ventrale e della corteccia frontale a quello dello striato dorsale e viene memorizzato come comportamento svincolato dall obiettivo (habit) e quindi difficilmente controllabile delle aree frontali corteccia frontale

16 16 ARGOMENTI DI BACK-UP

17 17 Disturbo epigenetico del comportamento motivato che, soprattutto in soggetti predisposti, si instaura progressivamente, anche se non obbligatoriamente, attraverso stadi subentranti, iniziale, intermedio, finale, che sfumano l uno nell altro e che sono caratterizzati da cambiamenti neuropatologici e comportamentali culminanti, nella fase finale, in una ricerca e consumo compulsivo di sostanze psicoattive o comportamenti additivi.

18 18 Le prime assunzioni determinano una sensazione di piacere legata alla stimolazione dei recettori mu degli oppioidi e la stimolazione di dopamina fasica dalla VTA verso il nucleo accumbens shell, amigdala estesa, corteccia prefrontale(cpf) e striatodorsale (gangli della base). In tal modo si realizza un apprendimento incentivo (per rinforzo) patologico perche non finalizzato a rinforzare comportamenti adattativi di base quali la ricerca del cibo, sesso etc. La sintesi di geni precoci (principale fattore di trascrizione è il CREB) crea memorie droga-relate. Questo è l inizio del processo di plasticità neuronale che porterà ad una modificazione del fenotipo neuronale che si verifica in seguito alle assunzioni ripetute di sostanze d abuso.

19 19 Proseguendo l uso l attivazione dei sistemi contro-opponenti diviene fondamentale nel generare il passaggio dal io voglio al io devo Si ritiene che entrambi questi fenomeni siano regolati dall attività delle proteine CREB sul genoma dei neuroni del Nucleo Accumbens.Nel caso della ridotta sensibilità dei recettori mu questa si esprime a livello intracellulare su tutti i neuroni che presentano recettori mu sulla superficie cellulare. Nel caso dell over drive K la riduzione del tono dopaminergico nel circuito VTA- Nac si realizzerebbe attraversoil circuito di rientro Nac- VTA a trasmissione GABAergica. Le proteine CREB rappresenterebbero uno dei piu importanti marker di memoria cellulare. Lo spostamento verso il polo disforico negativo dell affettività condiziona il rischio di ricadute (Sollievo temporaneo indotto da droghe) e l evoluzione verso l addiction.

20 20 Con il progredire dell Addiction i comportamenti di ricerca ed assunzione di droga inizialmente sostenuti dal rinforzo positivopassa dal controllo dello striato ventrale e della corteccia prefrontale a quello dello striato dorsale e viene memorizzato come habit, comportamento svincolato dall obiettivo, pertanto difficile da controllare. Il paziente addicted vede le sue funzioni di decision making pesantemente compromesse.