Indicazioni di buone pratiche cliniche per il trattamento farmacologico del Disturbo da uso di Alcol.

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1 DIPARTIMENTO DELLE DIPENDENZE Certificato secondo la norma UNI EN ISO 9001 Indicazioni di buone pratiche cliniche per il trattamento farmacologico del Disturbo da uso di Alcol. Pubblicazioni scientifiche n Direttore dott. Marco Riglietta - via Borgo Palazzo, Bergamo Italy - Tel Fax posta elettronica certificata (PEC): protocollo@pec.asl.bergamo.it posta elettronica ordinaria (PEO): dipartimento.dipendenze@asl.bergamo.it 0 di 12

2 Indicazioni di buone pratiche cliniche per il trattamento farmacologico del Disturbo da uso di Alcol. A cura di Fabrizio Cheli, Paolo Donadoni, Marco Riglietta Il disturbo da uso di alcol è una patologia eterogenea, comprendente diversi sottotipi di pazienti (come ad esempio le tipologie di Cloninger); diversi sottogruppi di pazienti inoltre possono beneficiare di terapie farmacologiche differenti. Parlare di una terapia farmacologica univoca e standard per il trattamento dell alcolismo risulta quindi riduttivo. Negli ultimi anni è stato evidenziato infatti che non esiste un farmaco Gold Standard, efficace per tutte le differenti tipologie di pazienti alcolisti, ed è stato invece rilevato che esistono diverse tipologie di etilismo e differenti tipi di craving, che rispondono maggiormente a certe tipologie di farmaco. Per poter individuare il trattamento più adatto in base alle caratteristiche specifiche di un determinato paziente, è sempre necessario effettuare una preliminare valutazione diagnostica estremamente accurata. Trattamenti farmacologici La terapia farmacologica del disturbo da uso di alcol permette innanzitutto di attenuare o di controllare il craving per l alcol stesso, aspetto della patologia particolarmente considerato nell ultima versione del DSM (manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali- APA 2013). Il controllo completo o parziale del craving garantisce una migliore capacità relazionale del soggetto con disturbo da uso di alcol, una maggiore disponibilità all alleanza terapeutica, un migliore coinvolgimento nei programmi riabilitativi psicosociali per il raggiungimento ed il mantenimento dell astinenza da alcol o della riduzione del consumo di alcol, una migliore prevenzione delle ricadute. Vengono descritti principalmente due tipi di craving (19): 1. reward craving, da ricompensa, che si ipotizza legato ad una disregolazione dopaminergico/oppioidergica 2. relief craving, da tensione che sarebbe legato ad una disregolazione GABA-ergica/glutammatergica 1 di 12

3 Nei casi di un eventuale comorbilità psichiatrica la terapia prevede anche l uso di farmaci specifici per il disturbo psicopatologico nelle dosi e nei tempi adeguati: antidepressivi, stabilizzatori dell umore, ansiolitici e ipnotici, neurolettici tipici e atipici (8). In questo momento in Italia i farmaci approvati in modo specifico per il trattamento dell alcolismo sono: FARMACO -Disulfiram -GHB (sodio oxibato) -Naltrexone -Acamprosato Nalmefene MECCANISMO D AZIONE avversivante anti-craving/anti-ricaduta anti-craving/anti-ricaduta anti-craving/anti-ricaduta anti-craving/anti-ricaduta Nel trattamento della dipendenza da alcol la scelta del farmaco è effettuata in considerazione di vari fattori: 1-indicazioni e controindicazioni specifiche dei vari farmaci 2- precedenti trattamenti farmacologici e loro esiti 3- la preferenza e la scelta del paziente Il disulfiram ha una azione di tipo avversativo, l obiettivo del trattamento è quello di creare una avversione all alcol. Esso agisce attraverso un blocco dell enzima acetaldeide-deidrogenasi, causando così l accumulo dell acetaldeide che si forma in seguito all ossidazione dell etanolo. I sintomi revulsivanti ( sindrome da acetaldeide ) compaiono 5-15 minuti dopo l assunzione di alcol e possono durare alcune ore. Viene impiegato abitualmente a dosaggi di mg/die. Si consigliano 400 mg/die per i primi giorni, poi 200 mg/die per 6-12 mesi. L obiettivo della terapia sul consumo di alcol è in questo caso l astensione assoluta. La consapevolezza del rischio di comparsa dei sintomi da accumulo di acetaldeide funge da deterrente nei confronti dell assunzione di alcol. La terapia con disulfiram ha bisogno di un astensione completa dall alcol e per questo motivo è indicata per: - alcolisti ben motivati, 2 di 12

4 - alcolisti astinenti già da almeno 24 ore. E Inoltre indicata per alcolisti che associano all alcol anche il consumo di cocaina. Il disulfiram, infatti, sarebbe in grado di ridurre il consumo di cocaina, sia inibendo i consumi di alcol spesso associati al consumo di cocaina (impedendo così la formazione del cocaetilene), sia presumibilmente attraverso il suo effetti di blocco sull enzima dopamina-decarbossilasi che, riducendo la degradazione della dopamina aumenterebbe la presenza del neurotrasmettitore principe della via del reward. E sempre consigliata la collaborazione di un familiare nella gestione della terapia con disulfiram, soprattutto nelle fasi iniziali al fine di verificare il grado di effettiva compliance del paziente a questa terapia farmacologica. Controindicazioni della terapia con disulfiram: - ipersensibilità individuale accertata - insufficienza cardiaca, coronaropatia - gravidanza, allattamento Per il trattamento con disulfiram è indispensabile attuare speciali precauzioni e massima attenzione in alcuni casi: - pazienti con gravi malattie psichiatriche, come la depressione o la psicosi - diabete mellito - insufficienza renale - insufficienza epatica - epilessia - pazienti con neuropatie - pazienti che non appaiono ben determinati nella scelta della sobrietà, per i quali può risultare pericoloso Il disulfiram in casi rari può causare epatite, per cui è consigliabile eseguire controlli degli enzimi di epatocitonecrosi (GOT, GPT) dopo 1, 3 e 6 mesi di trattamento. Un trattamento per un periodo superiore ai 6 mesi aumenta il rischio di neuropatie periferiche. Il GHB (sodio oxibato) è prescrivibile in Italia dal 1992 per l alcolismo, mentre è considerata sostanza illegale in alcuni paesi esteri. Esso ha un azione alcolmimetica ed è perciò assimilabile a un sostitutivo dell alcol. Il GHB ha un azione dopaminergica indiretta legandosi ai recettori GHB e GABAb. Il GHB è stato identificato in tutte le regioni del cervello dei mammiferi (neurotrasmettitore endogeno). La terapia con GHB è efficace sia nel contrastare i sintomi di astinenza sia nel ridurre il craving per l alcol (4). La sua azione di agonista gabaergico provoca un aumento del rilascio di dopamina nei sistemi cerebrali della ricompensa, mimando, quindi, gli effetti gratificanti dell alcol. È impiegato a dosaggi di circa mg/kg/die distribuiti in almeno tre assunzioni al giorno. Ai pazienti che presentano una scarsa risposta al farmaco si può proporre un maggiore frazionamento della stessa dose; spesso infatti il grado di efficacia (riduzione del craving e mantenimento della condizione di astinenza) è maggiore usando dosi più frazionate (5-6 somministrazioni anziché 3). 3 di 12

5 Gli obiettivi della terapia sono la riduzione del craving, la riduzione dei sintomi astinenziali e sul consumo di alcol la riduzione del numero di drinks/die con l aumento del numero dei giorni di astinenza consecutivi. Dosi terapeutiche di GHB non creano abitualmente dipendenza e il paziente non manifesta generalmente sintomi di astinenza all interruzione del trattamento (2). Il GHB è indicato per: - -alcolisti in fase attiva, - -alcolisti a esordio prevalentemente tardivo (es. Tipo I di Cloninger) - -pazienti che associano alcol e benzodiazepine - -pazienti in trattamento di disassuefazione. - -pazienti con craving da tensione e da ricompensa Per le proprietà gratificanti, euforizzanti e rinforzanti (simili all alcol), è stato segnalato un rischio potenziale di abuso, confermato da alcune indagini cliniche. Per i rischi connessi allo sviluppo di craving ed episodi di abuso di GHB, è consigliato uno stretto monitoraggio clinico durante la terapia (5). Nella fase iniziale di trattamento è utile ottenere la collaborazione di un familiare di riferimento, in modo da poter individuare celermente l eventuale insorgenza di craving ed abuso verso il GHB; ciò è ancora più importante laddove vengano evidenziati i presupposti clinici per una polidipendenza. IL GHB non è indicato per: - alcolisti epilettici, - pazienti con abuso di cocaina e poliabuso, - -particolare cautela nei pazienti con disturbo borderline di personalità o sensation seekers (per l aumento del rischio di abuso). La durata del trattamento con GHB è solitamente variabile tra i 3 e i 12 mesi. Il naltrexone possiede un azione anti-reward, cioè capace di ridurre il rinforzo positivo (effetti piacevoli) dell alcol, tramite un attività antagonista sui recettori cerebrali mu degli oppioidi.. Numerosi studi mostrano che l alcol induce un aumento dell attività degli oppioidi endogeni (endorfine), che potrebbe essere implicato nelle proprietà di rinforzo tipiche dell alcol, tramite una azione a livello del sistema dopaminergico mesolimbico.. Il naltrexone blocca l azione degli oppioidi prodotti dal nostro organismo e quindi una diminuzione del rilascio di dopamina nel sistema libico; così determina una riduzione degli effetti piacevoli dell alcol e del craving. Viene usato al dosaggio di mg/die. Obiettivo della terapia con naltrexone è la riduzione del craving per l alcol, la riduzione del numero dei drinks/die, la riduzione del numero delle ricadute gravi; il naltrexone induce una significativa riduzione della frequenza ed entità dell assunzione di alcol, mentre non sembra avere significativo effetto sul mantenimento di una completa astinenza dall alcol. (11). Indicato per: - alcolisti in fase attiva, - alcolisti ad esordio precoce e familiarità positiva (es.tipo II di Cloninger), 4 di 12

6 - pazienti con craving da ricompensa - pazienti con binge-drinking ed heavy drinking - pazienti con craving di grado severo Controindicato in modo assoluto per: - eroinomani attuali o pregressi, e comunque nelle persone con dipendenza da oppiacei anche in remissione o che utilizzano farmaci antidolorifici a base oppiacea - pazienti in gravidanza; - particolare cautela deve essere posta per i pazienti con gravi epatopatie. L acamprosato è indicato per ridurre il desiderio di assumere alcol, ridurre il consumo e per il mantenimento dell astinenza nel paziente alcoldipendente. In vari studi l acamprosato si è dimostrato in grado di ridurre l incidenza, la frequenza e la severità delle ricadute, con un aumento invece dei giorni di astinenza (6,7). Il farmaco è un derivato sintetico di un aminoacido, simile al GABA; il suo effetto anti-craving sembra mediato dalla modulazione della trasmissione GABAergica e dalla capacità di regolare l attività del sistema neurotrasmettitoriale del glutammato (normalizzazione dell ipertono glutammatergico). Il farmaco possiede un effetto di neuroprotezione, tramite una attività antagonista sul recettore N-metil-D-aspartato del glutammato con conseguente normalizzazione dell ipertono glutammatergico ed una successiva riduzione dell eccessiva entrata di ioni calcio intracellulari. Questo meccanismo migliora il disturbo disforico spesso presente negli alcolisti Viene usato a dosaggi di 6 cp al giorno ripartite in 3 somministrazioni, per un soggetto di peso superiore a 60 kg (2+2+2). La dose è di 4 cp al giorno ripartite in 3 somministrazioni per un soggetto di peso inferiore a 60 kg (2+1+1). Il farmaco può essere associato ai vari farmaci attualmente indicati per il trattamento della dipendenza da alcol, e associato ai vari psicofarmaci. Il farmaco è indicato per pazienti con craving da tensione. L acamprosato è controindicato per: - pazienti con compromissione renale (creatinina sierica superiore 120 micromoli /l) - donne in gravidanza e durante allattamento E stato osservato che la sua efficacia aumenta in funzione della durata del trattamento; la durata raccomandata del trattamento è di almeno un anno. Il nalmefene è indicato per la riduzione del consumo di alcol nei pazienti con dipendenza da alcol (23). 5 di 12

7 Esso deve essere prescritto solo nei pazienti che non hanno sintomi fisici da sospensione in atto e che non richiedono interventi immediati di disintossicazione. La sua azione è legata a un attività antagonista sui recettori cerebrali degli oppioidi mu e agonismo parziale sui recettori k (9). I recettori per gli oppiacei rivestono un ruolo fondamentale nelle dipendenze; legandosi a tali recettori e modificandone l'attività, il nalmefene contribuisce a ridurre il desiderio di consumare alcol nei soggetti abituati a farne un consumo molto importante. Il farmaco è usato al bisogno, quando il paziente percepisce il rischio di iniziare a bere alcol, preferibilmente 1-2 ore prima dell orario previsto per il consumo di alcol. La dose massima del farmaco è di una compressa al giorno. Se il paziente ha già iniziato a consumare alcol senza avere assunto il nalmefene, deve assumere una compressa il più presto possibile. I dati disponibili sull'uso di nalmefene tratti da studi clinici standard, si riferiscono a un periodo di 6-12 mesi. Si raccomanda cautela nel caso in cui il nalmefene sia prescritto per un periodo superiore a un anno. Nei vari studi effettuati le principali misure dell'efficacia del farmaco erano la riduzione del numero di giorni di consumo elevato di alcol e il consumo medio giornaliero di alcol a distanza di sei mesi dal trattamento. Indicato per: - alcolisti in fase attiva per i quali l obiettivo è una riduzione del consumo di alcol, - pazienti con binge-drinking - pazienti con craving da ricompensa (reward craving) Controindicato in modo assoluto per: - pazienti con dipendenza da oppioidi attuale o pregressa, - pazienti che assumono farmaci antidolorifici oppioidi - pazienti in gravidanza - pazienti con grave insufficienza epatica e renale. - pazienti con anamnesi recente di sindrome acuta da sospensione da alcol Ci sono poi altri farmaci impiegati abitualmente in alcologia su sintomi specifici, in modo diverso a seconda della sintomatologia presente: tiapride, benzodiazepine. La tiapride è un neurolettico antagonista selettivo dei recettori D2, dotato di scarse capacità di indurre sedazione, nonché di scarsa interazione con l alcol. In alcuni trial clinici si è osservato una maggiore efficacia rispetto al placebo nel mantenere l astinenza dall alcol e nel diminuire la quantità di alcol assunto mentre altri studi non hanno però confermato questi risultati positivi. La tiapride è approvata dalla FDA per il trattamento sia acuto che cronico dell alcolismo. 6 di 12

8 In questo momento in Italia è indicato nei disturbi del comportamento con agitazione ed ansia nell etilismo acuto e cronico. Nelle manifestazioni dell etilismo cronico è consigliato alla dose di 1-2 compresse al giorno. L attività antidopaminergica selettiva può spiegare l efficacia clinica di tiapride in molti disturbi che comportano una funzione dopaminergica aumentata quali disturbi psicocomportamentali osservati in pazienti etilisti, efficacia accompagnata da un minor numero di effetti collaterali neurologici, rispetto a quanto osservato con i neurolettici tipici. Tiapride può indurre il prolungamento dell intervallo QT all ECG. Come è noto questo effetto potenzia il rischio di aritmia ventricolare grave come la torsione di punta, fino al possibile arresto cardiaco. Usare con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, con una storia familiare di prolungamento del QT, quando usato in concomitanza con altri farmaci che prolungano il QT, poiché il rischio di insorgenza di aritmie aumenta. Ad esempio tra le associazioni non raccomandate è inclusa quella con Metadone, per l aumento del rischio di aritmia ventricolare, in particolare torsione di punta. Le BDZ si sono dimostrate utili nel trattamento della sindrome astinenziale acuta da alcol, ma non se ne raccomanda l uso a lungo termine nel trattamento dei soggetti alcolisti. L uso delle BDZ in questi pazienti va limitato a periodi brevi per il forte rischio di abuso e dipendenza. Altri farmaci utilizzati negli alcoldipendenti ma ancora off-label in Italia sono: antidepressivi SSRI, baclofen, topiramato. Gli SSRI agiscono tramite una inibizione del re-uptake della serotonina e sarebbero in grado di ridurre in modo generico il consumo di alcol. (12,13). L impiego degli SSRI in alcolisti con comorbidità psichiatrica (depressione, ansia, schizofrenia) migliora i sintomi della malattia psichiatrica con conseguente riduzione della spinta ad auto-medicarsi con l alcol. Indicati per: - bevitori con dipendenza non grave, - pazienti alcolisti con depressione o PTSD. Il baclofene è un farmaco con effetto miorilassante, agisce da agonista dei recettori GABAb. E consigliato a dosaggi di 10 mg x 3/die; sarebbe in grado di ridurre il craving, il quantitativo di alcol consumato ed i pensieri ossessivi associati all alcol. (10,14) Poiché non possiede gli stessi effetti psicotropi piacevoli del GHB il suo impiego non comporterebbe il rischio di abuso. Indicato per: - alcolisti in trattamento di disassuefazione, - alcolisti con elevato craving, - alcolisti che consumano anche cocaina. 7 di 12

9 Il topiramato è un farmaco ad azione sul sistema gabaergico, attualmente in uso nella terapia dell epilessia, ma si è dimostrato utile anche nella profilassi dell emicrania, nel disturbo bipolare. E stato proposto anche come farmaco nel trattamento dell alcoldipendenza. (15,16). Esso si è dimostrato efficace nella riduzione del craving (usato nella dose di 300 mg/die), nella riduzione della quantità di alcol assunta giornalmente, nella riduzione del numero dei giorni nei quali i soggetti assumono quantità elevate di alcol, con un miglioramento del senso di benessere e della qualità della vita dei pazienti alcolisti. Si pensa che l azione anti-craving del topiramato sia riconducibile all inibizione del rinforzo positivo indotto dall alcol attraverso l aumento dell attività GABA-ergica prodotto dal topiramato. Principali effetti collaterali riscontrati:parestesie, alterazioni del gusto, anoressia. Sono comunque ancora necessari studi specifici per riuscire ad identificare le dosi ottimali di topiramato utili nel trattamento della dipendenza alcolica. Nel trattamento della dipendenza da alcol, la scelta del farmaco è fatta in considerazione di vari fattori: 1- indicazioni e controindicazioni dei vari farmaci 2- precedenti trattamenti farmacologici e loro esiti 3- la preferenza e la scelta del paziente Come già accennato la dipendenza da alcol è un disturbo eterogeneo, che comprende diversi sottotipi di pazienti, con caratteristiche diverse tra loro, (es. le tipologie di Cloninger), e differenti sottogruppi di pazienti rispondono maggiormente a certe tipologie di farmaco (21). Si prevede quindi nel futuro una sempre maggiore personalizzazione della terapia farmacologica, in quanto le diverse categorie di pazienti rispondono in maniera più specifica a determinati farmaci. Cloninger ha proposto la suddivisione degli alcolisti in due sottogruppi, con caratteristiche specifiche (1988): ALCOLISMO TIPO I Inizio tardivo, (sopra i 25 anni) reattivo a eventi della vita (traumi, lutti ecc). comportamento prevalente: evitamento (harm avoidance) ALCOLISMO TIPO II Inizio precoce, (sotto i 25 anni) associato a componente genetica comportamento prevalente:ricerca di sensazioni intense, tendenza ad esplorare sensazioni nuove 8 di 12

10 effetto ricercato: ansiolitico, antidepressivo, rilassamento psicofisico craving: relief craving (desiderio di ridurre la tensione) capacità di gratificazione:buona capacità di contatto con gli altri:buona effetto ricercato:gratificazione craving: reward craving (desiderio di ricompensa, di piacere) capacità di gratificazione: scarsa (Reward deficency Sindrome) capacità di contatto con gli altri: scarsa e problematica Riprendendo queste differenti tipologie e i diversi tipi di craving, è stata fatta una ipotesi di trattamento farmacologico in rapporto all efficacia e alle diverse tipologie di alcolismo (Caputo F e coll. Alcologia 2012) disulfiram indicato per alcolisti con buona motivazione al mantenimento dell astinenza e con presenza di un familiare di riferimento per l affido e la somministrazione controllata del farmaco sodio oxibato indicato per alcolisti con craving da ricompensa e da tensione. Più efficace di disulfiram e del naltrexone nel mantenimento della completa astinenza da alcol. Utilizzare con estrema cautela nei pazienti con polidipendenza e con disturbo di personalità di tipo borderline per il rischio di sviluppo di craving e di episodi di abuso del farmaco stesso. naltrexone/nalmefene indicato per alcolisti con craving da ricompensa dove l obiettivo è la riduzione del consumo di alcol (heavy drinker e binge drinker) acamprosato indicato per alcolisti con craving da tensione (effetto anticraving indiretto) e disforia (effetto neuroprotettivo). 9 di 12

11 ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE Sono stati fatti molti studi al fine di indagare la superiorità di efficacia dell associazione di più farmaci rispetto alla monoterapia, sfruttando un possibile effetto addizionale o sinergico dei vari farmaci. L associazione tra GHB (effetto anti-craving) e Disulfiram (effetto avversivante) si è dimostrata utile per aumentare l efficacia rispetto ai due farmaci somministrati da soli. Ad esempio può aumentare la compliance al trattamento avversivante, nei casi nei quali è indicata l astensione completa (20). L associazione tra GHB e NTX sarebbe in grado di produrre un miglioramento del risultato terapeutico nei soggetti resistenti al solo GHB; s ipotizza una somma dell effetto anti reward-craving del NTX con l effetto anti relief -craving del GHB. (10, 22). Utile l associazione tra acamprosato (effetto anti-craving) e disulfiram (effetto avversivante) Studiata anche l associazione tra acamprosato (effetto anti relief-craving) e naltrexone (effetto anti reward-craving), che dimostrerebbe una superiorità della terapia combinata rispetto alla monoterapia. Al momento, pur essendoci alcune associazioni farmacologiche che hanno dato risultati interessanti in termini di efficacia clinica, non esistono ancora chiare evidenze scientifiche univoche per sostenere che una combinazione di due farmaci sia più efficace della monoterapia. Sono necessari ulteriori studi per poter avere conclusioni scientifiche definitive (18). Tutte le associazioni farmacologiche, ad eccezione di quella tra disulfiram e NTX, si sono rivelate superiori in termini di efficacia rispetto alla monoterapia, anche se talvolta non in modo statisticamente significativo. Le terapie combinate non hanno prodotto effetti collaterali gravi, né un aumento di effetti collaterali tali da portare ad un aumento significativo dei drop-out. Quindi l associazione di più farmaci non può essere la prima scelta per il trattamento dell alcoldipendenza, ma dopo il fallimento di una terapia con un singolo farmaco, si può associare un altro farmaco tenendo presente le evidenze di efficacia prodotte in letteratura. 10 di 12

12 Bibliografia 1) Addolorato G., Caputo F., Bernardi M. The treatment of alcohol abuse and alcoholism:psychosocial and pharmacological management. Alcologia:Eur. J Alcohol Study ) Addolorato G, Caputo F, GHB withdrawal does not occur at therapeutic dosage. Drug Alcohol depend ) Cloninger CR. Neurogenetic adaptive mechanism in alcoholism, Science 236 4) Caputo F. e al. Sodium oxybate in maintaining alcohol abstinence in alcoholic patients with and without psychiatric comorbidity. Eur Neuropsycopharmacol ) Caputo e al. Incidence of craving for and abuse of GHB in different populations of treated alcoholics:an open comparative study. J. Psychopharmacol ) Rugani F, et al. Modalità vecchie e nuove nell utilizzo dell acamprosato. Medicina delle Dipendenze ) Felice Nava, Alfio Lucchini, L efficacia dell acamprosato nel trattamento dell alcolismo: le evidenze del Cochrane collaboration group. Mission Federserd-32, ) Manzato E. Il trattamento Riabilitativo Integrato della comorbilità psichiatrica nell alcoldipendenza, Atti Riunione Monotematica 2000 SIA Triveneta. 9) Rosner S. et al., Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst ) Trevisani F., Caputo F., Alcolismo 2005, CLUEB-Bologna 11) Streeton C., Whelan G. Naltrexone, a relapse prevention mantainance treatment alcohol dependence: a meta-analysis of randomised controlled trials. Alcohol ) Cornelius JR, Salloum IM. Fluoxetine versus placebo in depressed alcoholics: a 1 year follow-up study. Add. Behav ) Nunes EV., Levin FR., Treatment of depression in patients with alcohol or other drug dependence: a meta-analysis. JAMA, 2004 April 14) Mann K. Pharmacotherapy of alcohol: a review of the clinical data. CNS Drugs ) Johnson BA, DiClemente CC, Roache JD. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial. Lancet, 2003 May. 16) Johnson BA, Ait-Daoud N. Oral topiramate reduces the consequences of drinking and improves the quality of life of alcohol-dependent individuals: a random controlled trial. Arch. Gen: Psychiatry.2004 Sep. 17) Mann K. Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data. CNS Drugs ) Vignoli T., L associazione di più farmaci per il trattamento dell alcoldipendenza, Mission ) Addolorato et al., Neurobiochemical and chimical aspects of craving in alcohol addiction, Addict. Behav., ) Terapia combinata a lungo termine a base di GHB e disulfiram negli alcolisti cronici resistenti al trattamento con GHB, Mission di 12

13 21) Addolorato G., Pharmacological aspects of craving treatment in alcohol addiction: a review. Neuropsychobiology, ) Caputo F., Addolorato G., Comparino and combinino GHB and naltrexone in mantaining abstinence from alcohol. An open randomised comparative study. Neuropsychopharmacol., ) Fertonani G. et al., Nuovi approcci terapeutici nei disturbi correlati all uso di alcol: la riduzione del consumo come step terapeutico. Journal of Psychopathology, di 12