Bilancio Sociale relativo all anno 2012

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1 Bilancio Sociale relativo all anno 2012 SEZIONE DI DETTAGLIO WEB FONDAZIONE PIEMONTESE PER LA RICERCA SUL CANCRO ONLUS

2 Rapporto sulle attività svolte Franziska Medico, Ginecologia Oncologica Attività di marketing Attività di comunicazione Iniziative promosse direttamente dalla Fondazione Iniziative varie promosse da terzi Le Delegazioni e la loro attività Attività di ricerca scientifica Elenco delle pubblicazioni Attività di assistenza clinica Attività didattiche e formative

3 ATTIVITÀ DI MARKETING Di seguito una breve descrizione delle principali iniziative e attività promosse dall Unità di Marketing, Fundraising e Comunicazione della Fondazione. ATTIVITÀ DI MARKETING DIRECT MARKETING I primi 3 mailing del 2012 sono stati condizionati ancora dall incidenza delle tariffe postali che sono rimaste per le ONLUS ai livelli del Da settembre invece tali costi hanno avuto una sensibile diminuzione, seppure siano ancora quasi doppi rispetto al Il Direct Mailing della Fondazione, nel 2012, si è articolato in sei attività principali: a fine febbraio tutti i donatori del 2011 hanno ricevuto il resoconto dettagliato di quanto versato; a metà aprile nell ambito delle iniziative di sensibilizzazione per il 5 per mille sono stati inviate circa comunicazioni ai sostenitori e ad alcune tipologie di soggetti individuati come potenziali divulgatori; a fine maggio è stata inviata a privati e aziende donatrici la prima copia del semestrale Fondazione, mentre la seconda è stata inviata in due tranche tra novembre e dicembre; a novembre è stato inviato un consistente mailing di acquisizione e, a metà settembre e ad inizio novembre, la Fondazione ha sollecitato tutti i propri donatori privati per sensibilizzarli sui lavori di costruzione della II Torre della Ricerca e della Cura. Durante l anno inoltre, sono stati effettuati alcuni test di direct ing, realizzati sulla creatività degli omologhi mailing cartacei, principalmente indirizzati a donatori di cui si possiede l indirizzo . INIZIATIVA 5 X MILLE Come per gli anni precedenti, la Fondazione ha sviluppato un articolata strategia di promozione per questa campagna, utilizzando e sviluppando nuovi e numerosi canali e media pubblicitari, mirati a raggiungere e coinvolgere un maggior numero di cittadini piemontesi. Nell aprile 2012 sono stati resi noti i risultati delle scelte dell iniziativa relativa alla dichiarazione 2010: la Fondazione ha ottenuto complessivamente preferenze, risultando, secondo una elaborazione interna basata sui dati forniti dalla Agenzia delle Entrate, la settima organizzazione in Italia per numero di scelte e la quinta per valore del contributo. Nel corso dell anno l Erario ha provveduto a versare alla Fondazione gli importi relativi. AUGURI DI NATALE La campagna Auguri di Natale 2012, pur registrando un sensibile miglioramento rispetto agli anni precedenti, ha comunque risentito della contrazione economica generale. Infatti, se il numero di ordini è ulteriormente aumentato rispetto agli ultimi tre anni, come anche il ricavato totale, la media di donazione si conferma significativamente al di sotto del periodo fino al Anche quest anno alla tradizionale lettera di ringraziamento su carta intestata sono state affiancate tre differenti varianti con grafica natalizia. È stato inoltre possibile richiedere i biglietti ideati dell artista piemontese Ugo Nespolo e i biglietti con le fotografie donate da Luca Pron. Ancora per il 2012, oltre all offerta di lettere e biglietti, la Fondazione ha dato la possibilità d inviare le e-card natalizie della Fondazione. Dal punto di vista del marketing, è stato inviato per la prima volta a numerose aziende piemontesi un pacchetto con i campioni del materiale. Questo ha permesso di aumentare il numero di nuovi donatori. IDEE SOLIDALI La Fondazione propone idee personalizzabili per ogni tipologia di occasione. Principalmente le idee solidali vengono utilizzate in occasione di matrimoni, battesimi, cresime o altre analoghe ricorrenze. Le scatoline-porta confetti in cartoncino sono state disegnate da Giugiaro Design, mentre i biglietti e le partecipazioni sono opera dall artista Ugo Nespolo. Nel corso dell anno sono state implementate numerose attività di promozione attraverso eventi, fiere e il web. Tuttavia, la novità più significativa riguarda la possibilità di ricevere le bomboniere e le pergamene già decorate con un prezioso confezionamento di nastri e tulle, completo dei confetti. Questo è stato reso possibile dalla partnership con un azienda di bomboniere. Questa novità è stata accolta dai sostenitori con interesse e ha permesso un aumento notevole sia del ricavato sia del numero totale di ordini. 6 7

4 ATTIVITÀ DI COMUNICAZIONE LASCITI TESTAMENTARI Ogni anno numerosi sostenitori contribuiscono in misura fondamentale alla missione della Fondazione con una straordinaria testimonianza di fiducia, attraverso le proprie disposizioni di ultima volontà. Le eredità e i lasciti testamentari infatti costituiscono, insieme al 5 per mille, una delle voci principali del bilancio della Fondazione. Tali proventi derivano dall acquisizione di beni mobili, immobili e polizze vita che vengono destinati, in tutto o in parte, alla Fondazione. I ricavi provenienti dalle eredità sono utilizzati per perseguire le finalità istituzionali. A tutte le persone che hanno voluto beneficiare la Fondazione nelle loro disposizioni testamentarie va la nostra perenne riconoscenza. Nel 2012 sono state destinate alla Fondazione 9 eredità e 26 legati. ATTIVITÀ DI COMUNICAZIONE Seconda Torre della Ricerca e della Cura. Il messaggio trasmesso era il seguente: Uniti per un Istituto più grande. Aiutaci a farlo crescere associato a una poesia di T.S. Eliot che recita: Ogni uomo al suo lavoro. NOTIZIARIO FONDAZIONE Il semestrale Fondazione è un notiziario composto di 8 pagine che raccontano della crescita dell Istituto di Candiolo, della ricerca che viene condotta nei laboratori, dell avanzamento delle terapie e dei protocolli di cura, e delle attrezzature dalla tecnologia all avanguardia. Una pagina è dedicata alle 23 Delegazioni ed alla loro preziosa e costante attività. La prima uscita di Fondazione è stata nel 1997 e la tiratura, dopo ben 15 anni, ha raggiunto le 160mila copie per numero. La Satiz S.p.A. da anni offre l impaginazione e ne cura la grafica. Viene distribuito in particolare dalle Delegazioni nelle città della loro zona in occasione di eventi o manifestazioni e inviato con il direct mailing a circa 150mila sostenitori del Piemonte. CAMPAGNE DI COMUNICAZIONE Nel corso del 2012 la comunicazione istituzionale della Fondazione ha visto nuovamente la collaborazione con l agenzia Noodles Comunicazione, che, anche per quest anno, ha prestato la propria professionalità principalmente pro bono. Come in passato la prima metà dell anno è stata focalizzata sulla campagna relativa al 5 per mille che è stata declinata sulle edizioni piemontesi dei principali quotidiani, sui circuiti di affissioni fisse e dei mezzi pubblici; è stata inoltre rafforzata da uno spot trasmesso nelle principali sale cinematografiche torinesi, dalla presenza di totem nei centri commerciali a grande affluenza e da uno spot radiofonico andato in onda su diverse radio locali. La campagna autunnale invece ha voluto trasmettere un messaggio nuovo e diverso. Attraverso l utilizzo di tre volti di persone realmente impegnate in Istituto si è voluto infatti far conoscere tre diverse professionalità operanti a Candiolo: la Ricerca è stata identificata con una studiosa americana, la Dottoressa Beth O Brien Van Emburgh, la Cura con il Primario di Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica, il Dottor Felicino Debernardi ed infine la crescita dell Istituto è stata associata al volto di Ylber Cufay, carpentiere edile impegnato nella costruzione della SITO INTERNET E SOCIAL NETWORK Nel corso del 2012 il fundraising si è concentrato anche sullo sviluppo di attività di web marketing per coinvolgere e fidelizzare nuove tipologie di donatori. Il sito ufficiale della Fondazione, permette la diretta consultazione dei dati relativi alla missione, alla storia, alle novità della Fondazione. Riporta sezioni relative alle attività di ricerca e cura svolte all Istituto di Candiolo. Conduce ad informazioni sulle iniziative e sulle Delegazioni. Permette di accedere direttamente alla sezione dedicata alle idee solidali e consente di effettuare ordini e donazioni on-line. Nel corso del 2012 si è sviluppata maggiormente la comunicazione aprendo dei profili istituzionali sui principali social media (Facebook, Twitter, Youtube). I contenuti presenti su questi canali, accessibili attraverso il sito della Fondazione, sono legati fra loro e promossi attraverso una piattaforma blog raggiungibile a questo indirizzo Attraverso questa nuova presenza sul web, la Fondazione ha potuto lanciare un innovativo meccanismo di donazione online basato proprio sui Social network, chiamato Tweet solidale e proporre ai propri sostenitori un canale privilegiato per entrare in contatto con il lavoro dell Istituto di Candiolo. 8 9

5 INIZIATIVE PROMOSSE DIRETTAMENTE DALLA FONDAZIONE INIZIATIVE VARIE PROMOSSE DA TERZI INIZIATIVE PROMOSSE DIRETTAMENTE DALLA FONDAZIONE INIZIATIVE VARIE PROMOSSE DA TERZI PRO AM DELLA SPERANZA La quattordicesima edizione della Pro Am della Speranza ha segnato il nuovo record di ricavato per il torneo golfistico a sostegno della Fondazione, superando i 210mila euro. La manifestazione si è tenuta a settembre, per la prima volta nella suggestiva cornice del Golf Club Royal Park I Roveri di Torino e ha potuto contare sul sostegno di oltre 55 privati e aziende patrocinanti, di 69 amatori e di 23 giocatori professionisti che hanno guidato le squadre in gara. Su tutti, Matteo Manassero, Edoardo Molinari, Andrea Pavan e Costantino Rocca. Ma anche Domenico Geminiani, i due fratelli Soffietti, Pippo Calì, Florian Fritsch, Dino Canonica e molti altri grandi professionisti italiani e stranieri. STRACANDIOLO 2012 Come di consueto a giugno ha avuto luogo la tredicesima Stracandiolo - Corri per la Ricerca, che ha visto la partecipazione di oltre atleti provenienti da ogni parte del Piemonte. La manifestazione, atteso appuntamento per il podismo piemontese, anche quest anno ha riunito in una giornata di sport, allegria e soprattutto di solidarietà, moltissimi tesserati FIDAL oltre ai moltissimi amatori che ogni anno, con entusiasmo, contribuiscono alla ricerca sul Cancro. Oltre ai consueti premi per i più bravi di ogni categoria, sono stati assegnati premi di partecipazione e ricchi premi ad estrazione per tutti gli iscritti. La nostra Fondazione ogni anno riceve molte offerte a seguito di iniziative promosse da persone, enti locali e associazioni e istituzioni private, sempre appoggiate o coordinate dalla nostra sede. Tra le principali iniziative organizzate ricordiamo: PROGETTO APIN ROTARACT 2030 Il progetto Rotaract Against Cancer lanciato dal Rotaract Distretto 2030 (Piemonte-Liguria-Valle d Aosta) fra il luglio 2011 e il giugno del 2012 ha permesso di raccogliere oltre 130mila euro, interamente destinati al finanziamento di un progetto di ricerca triennale che comprende anche una borsa di studio per un ricercatore dell Istituto di Candiolo. Si sono mobilitati tutti i 52 Rotaract Club del Distretto Oltre che con serate di gala, cene, feste, visite guidate, i fondi sono stati raccolti con i banchetti natalizi in cui sono stati acquistati 6 mila panettoni, con la vendita dei libri usati e in alcuni eventi di particolare importanza: il Galà d Autunno, organizzato nel novembre 2011 alla Tenuta La Carretta, cui ha partecipato il cantante Fabio Concato, e il Rotaract European Meeting, che nell ultimo week end di gennaio 2012 ha visto giungere a Torino 800 giovani Rotaractiani da tutta Europa. LA GARA DI SCI LUI E LEI Tra le iniziative sportive più significative ricordiamo la gara di sci Lui e Lei che si è tenuta a Sestriere il 18 febbraio. Si tratta di una gara molto particolare, in quanto gli sciatori scendono in parallelo a coppie. L evento è stato promosso e organizzato dal già nazionale azzurro di sci Giorgio Gros, figlio del grande Piero. Antonio Medico, Radiologia Elena Tecnico, Radioterapia UNA GRIGLIATA IN MUSICA PER LA RICERCA SUL CANCRO A VALLE CASETTE Non distante da Montà d Alba (Cn), a Valle Casette, da oltre dieci anni un gruppo di amici riunitisi nel Comitato festeggiamenti Valle Casette, per iniziativa della Famiglia Rolfo, organizzano a fine luglio a favore della Fondazione una bella serata che comprende una grigliata, uno spettacolo di giochi di prestigio e tanta musica. I partecipanti negli anni sono aumentati e l edizione del 2012 ha visto oltre 370 partecipanti. Sono sempre presenti all appuntamento anche alcuni responsabili della Fondazione, dei medici e dei ricercatori che svolgono la loro attività in Istituto a Candiolo. NOTE PER LA VITA A ORBASSANO Il Coro Lorenzo Perosi con il patrocinio della Città di Orbassano (To) da dodici anni dedica una serata musicale alla Fondazione: un evento che coinvolge tanti appassionati di musica corale polifonica e classica. Quest anno l appuntamento si è svolto nella bella Chiesa di San Giuseppe Benedetto Cottolengo, sabato 10 novembre con la straordinaria partecipazione del soprano Antonella Bertaggia

6 LE DELEGAZIONI E LA LORO ATTIVITÀ LE DELEGAZIONI E LA LORO ATTIVITÀ Sono 23 le Delegazioni della Fondazione che, promuovendo e organizzando numerose iniziative e manifestazioni nella nostra Regione, contribuiscono in modo significativo alla raccolta fondi e a consolidare l immagine della Fondazione divulgandone le finalità. La zona del Piemonte dove l attività delle Delegazioni è maggiormente sviluppata è il Cuneese. Nella Provincia di Cuneo infatti sono ben 7 le Delegazioni attive con i loro volontari. Sono i volontari infatti l anima che fa vivere le Delegazioni. I Delegati sono coadiuvati sempre da un numero variabile di volontari che, in occasione di specifiche manifestazioni, offrono il loro apporto alla buona riuscita dell evento. Delegazioni Delegati Alba (Cn) Roberta Ceretto e Giovanni Porta Alessandria Maura Cacciabue e Eleonora Poggio Asti Giacinto e Pinuccia Curto Beinasco (To) Enrico Scarafia Bra (Cn) Maria Cristina Ascheri Canelli (At) Oscar Bielli Casale Monferrato (Al) Olga Bonzano e Rosina Rota Gallo Castellamonte e Cuorgnè (To) Fiorenzo Goglio e Anita Bono Lisa Chivasso (To) Angela Baccelli Torione Ciriè (To) Valeria Astegiano Ferrero Cuneo Bruno Gallo e Gabriella Di Girolamo Fossano (Cn) Piera Vigna Bernocco Giaveno (To) Giorgio Cevrero Ivrea (To) Giuseppe e Antonella Garino Mondovì (Cn) Egle Gazzera Gazzola Nizza Monferrato (At) Alfredo Roggero Fossati e Livio Manera Pianezza (To) Pier Gianni e Liliana Oddenino Pinerolo (To) Giorgio Gosso Rivoli (To) Argo Garbellini e Mariagrazia Claretto Saluzzo e Barge (Cn) Gianmaria Aliberti Gerbotto, Silvia Gerbotto, Claudio Coero Borga San Salvatore (Al) Luigi Lunghi, Vittoria Anastasio Santhià (Vc) Giorgio Novario Villafranca Piemonte (To) Renato ed Elisabetta Beucci RIUNIONE ANNUALE DELLE DELEGAZIONI DELLA FONDAZIONE. Ogni anno, nel mese di febbraio, in Istituto a Candiolo, presso l Aula Alberto P.M. Cappa si tiene l annuale riunione delle Delegazioni della Fondazione, un appuntamento importante per favorire lo scambio di informazioni e di suggerimenti. L incontro è inoltre un occasione di dialogo tra i Delegati, utile per approfondire la conoscenza tra di loro e per segnalare le iniziative di rilievo sviluppate nel corso dell anno. Nel 2012 l incontro si è svolto il 25 febbraio ed ha visto gli interventi del Presidente, del Consigliere Delegato, del Direttore Scientifico della Fondazione e del Direttore Sanitario dell Istituto di Candiolo. A seguire si è svolto un dibattito con l intervento di numerosi Delegati. UN CENNO SU ALCUNE INIZIATIVE PROMOSSE DALLE DELEGAZIONI: Alba (Cn) Nel mese di giugno ormai da parecchi anni la Delegazione di Alba promuove due interessanti manifestazioni: il Concerto del Coro della Famija Albeisa che si tiene nella Chiesa di San Domenico e l iniziativa del Solstizio d estate, una camminata tra i campi appena fuori la cittadina di Alba. Alessandria È importante segnalare che il Gruppo Alpini di Felizzano (Al) da oltre 20 anni dedica un incontro alla ricerca sul cancro ed un contributo per la crescita dell Istituto di Candiolo. In dicembre, a Palazzo Monferrato in Alessandria si è tenuta una bella serata dal titolo Moda & Musica per la ricerca sul cancro che ha ottenuto un grande successo di pubblico e che si confida possa essere messa in calendario anche nel Asti Nel 2012 ai primi di giugno si è ripetuta la bella gara organizzata dal Gruppo Cinofilo Astigiano, e a fine agosto il Torneo Nazionale di Calcio Primavera Paolo Ferraris. Sempre tra agosto e settembre due concerti si sono tenuti per iniziativa della Pro Loco di Vesime (At). Bra (Cn) Si è rinnovato anche quest anno, grazie alla preziosa collaborazione del Comune di Cherasco (Cn) e di un Comitato promotore cittadino, la Grande Festa Popolare per le vie della città nel mese di giugno. Il 4 novembre, sempre a Cherasco una piacevole pièce teatrale ha visto protagonista la Compagnia Teatrale Ceraunavoltaadesso. Casale Monferrato (Al) La Stracasale, gara podistica organizzata per le vie della città, si svolge in maggio da anni a favore della Fondazione e coinvolge circa settemila persone. Nell ambito della manifestazione c è anche un percorso di lunghezza ridotta per i più giovani partecipanti delle scuole elementari e medie. Castellamonte e Cuorgnè (To) È diventata ormai una tradizione in autunno l appuntamento con Le mele della Salute, una distribuzione di mele del Canavese organizzata con la preziosa collaborazione dei plessi scolastici locali

7 LE DELEGAZIONI E LA LORO ATTIVITÀ ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Chivasso (To) La Delegazione di Chivasso ha organizzato a maggio con l Associazione Amici di Roby a Torrazza Piemonte, tre giornate di incontro, musica e vari intrattenimenti per onorare la memoria di un giovane amico. Inoltre si è svolta, sempre con la collaborazione della Delegazione, la nona edizione del Torneo di Calcio Giovanile, promosso dalla Federazione Calcio Real Canavese. Ciriè (To) Si è tenuta a Mathi (To) in marzo la Conferenza Scientifica Si cura meglio dove si fa Ricerca organizzata dalla Delegazione locale con il patrocinio del Comune di Mathi e la collaborazione di alcuni medici dell Istituto di Candiolo Fossano (Cn) La Fossano in bici, manifestazione cicloturistica, e la Cena della Donna, organizzata l 8 marzo, sono gli appuntamenti storici della Delegazione di Fossano che vanno ricordati. A queste manifestazioni quest anno il 14 ottobre si è aggiunto l importante appuntamento Strafossan, ovvero una gara podistica, una camminata non competitiva per adulti ed una dedicata ai più piccoli. Tutte le iniziative hanno avuto il prezioso appoggio del Comune e della Cassa di Risparmio di Fossano. Giaveno (To) Da molti anni si tiene a Giaveno in Piazza Mautino in giugno, una bella serata musicale con il Patrocinio del Comune. La serata, data la grande affluenza di pubblico, offre da sempre un contributo importante alla Fondazione per la crescita dell Istituto di Candiolo. Mondovì (Cn) Il 19 marzo in occasione della Festa del papà, la Delegazione, promuove da numerosi anni una distribuzione di dolci e cioccolato per reperire fondi da destinare all Istituto di Candiolo. Inoltre, con la collaborazione del Comune di Mondovì e di Associazioni locali, nel corso dell anno si tengono anche degli appuntamenti musicali molto seguiti. Pinerolo (To) Nel 2012 la Delegazione non ha messo in calendario iniziative ma ha dedicato ogni sforzo ad incrementare la raccolta fondi ed ancora una volta il suo impegno è stato di grande importanza. Saluzzo, Savigliano e Barge (Cn) Nel 2012 molte iniziative sono state organizzate dalla Delegazione. Tra queste ricordiamo quella del 28 novembre a Barge Vent anni e non sentirli uno spettacolo di cabaret de I Trelilu organizzato per festeggiare i loro vent anni di palcoscenico e dedicare alla ricerca sul cancro un generoso contributo. Villafranca Piemonte (To) Nel mese di settembre da 23 anni si svolge al Tennis Club Monviso, alle porte di Torino, l iniziativa Monviso Tennis Trophy. È un torneo di tennis a squadre, realizzato per iniziativa del Lions Club Torino Castello e con la collaborazione della Delegazione di Villafranca Piemonte. ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA DIREZIONE SCIENTIFICA Le attività di Ricerca di base, traslazionali e cliniche dell Istituto di Candiolo, sono coordinate dalla Direzione Scientifica. Direttore Scientifico è il Professor Paolo Comoglio, affiancato nel coordinamento delle ricerche di base dal Professor Alberto Bardelli e per il coordinamento degli Studi Clinici Controllati dalla Dottoressa Silvia Marsoni. Segreteria: Antonella Cignetto*, Gaetano Lazzarotto* La Direzione Scientifica comprende: Coordinamento degli Studi Clinici Controllati (CCT) gestisce le attività relative agli studi clinici, coordina le attività di data management e gli aspetti logistici dei trials. Il CCT è inoltre responsabile della sorveglianza sulla buona pratica clinica (Good Clinical Practice) e della definizione e mantenimento delle Procedure Operative Standards (SOPs) relative alla sperimentazione clinica. Personale: Dott. Cosimo Martino*, Biotecnologo Dott.ssa Luisa Gioeni*, Data Manager Dott.ssa Marilì Vitiello*, Data Manager Dott.ssa Joana Caseiro*, Assistente Oncologia Clinica Investigativa (INCO) si occupa di sviluppare terapie mirate innovative attraverso: 1) l identificazione di patologie e il reclutamento di pazienti sensibili alle terapie mirate disponibili allo stato dell arte; 2) la costruzione e l esecuzione anche in networks internazionali dei trials clinici relativi, 3) lo sviluppo di ricerche traslazionali volte al disegno di nuove terapie mirate, ove non ancora disponibili. Tra le attività dell INCO è compreso lo studio e il trattamento del cancro a primitività sconosciuta (CUP). Responsabile: Dott. Filippo Montemurro Personale: Dott.ssa Valentina Rossi*, Medico Grant Office si occupa del monitoraggio dell offerta nazionale ed internazionale di finanziamenti alla ricerca, nonchè di tutte le procedure relative al management dei grants assegnati all Istituto. Responsabile: Dott.ssa Daniela Gramaglia* Amministrazione Ricerca (ORA) è incaricata della gestione amministrativa e delle risorse umane che svolgono attività di ricerca. Assicura un controllo uniforme di tutte le procedure. Responsabile: Sig.ra Michelina Bruno* Personale: Dott.ssa Giorgia Capobianco, Contabile Sig.ra Luisa Fantozzi*, Contabile Sig.ra Alessia Gammino*, Contabile Sig.ra Laura Giudici, Contabile, Sig.ra Laura Rabbito, Contabile * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 14 15

8 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA LABORATORIO DI BIOFISICA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE Responsabile: Andrea Gamba, Ricercatore Universitario Personale: Davide Corà, Ricercatore Senior Stefano Bo*, Dottorando di Ricerca Alessandro Testori*, Dottorando di Ricerca Federica Chianale, Ricercatore Junior Alberto Puliafito, Ricercatore Junior Titolo: Dinamiche cellulari e tissutali nel cancro. Argomento della Ricerca: La crescita e l omeostasi di un architettura tissutale correttamente organizzata richiede un complesso bilanciamento di fattori meccanici, biochimici e genetici, che sono alterati nel cancro. Il laboratorio studia l effetto coordinato di queste alterazioni usando una combinazione di approcci sperimentali, matematici e computazionali. Risultati ottenuti: Abbiamo sviluppato lo studio matematico e computazionale di numerosi modelli biologici di morfogenesi dei tessuti e di migrazione cellulare, caratterizzando alcuni dei determinanti fisici della chemiotassi e dello sviluppo di architetture tissutali fisiologiche. In particolare: 1) abbiamo studiato la dinamica di formazione di domini di segnalazione arricchiti in specifici fosfoinositidi nella chemiotassi eucariotica, sviluppando una teoria meccanicistica dell amplificazione dei piccoli gradienti chemiotattici; 2) abbiamo studiato la transizione da un regime di quiescenza a un regime di proliferazione nell endotelio, quantificando l attivazione differenziale dei percorsi di trasduzione del segnale relativi alla sopravvivenza e alla proliferazione; 3) abbiamo studiato la rottura di simmetria che si osserva durante lo sviluppo di Hydra vulgaris, mostrandone il legame con la sincronizzazione dinamica di profili di espressione genica tra gruppi di cellule. LABORATORIO DI ONCOLOGIA VASCOLARE Responsabile: Federico Bussolino*, Professore Ordinario Personale: Maria Alvaro, Dottorando di Ricerca Elena Astanina*, Ricercatore Junior Valentina Comunanza*, Ricercatore Junior Gabriella Doronzo, Ricercatore Junior Lucia Napione*, Ricercatore Junior Alessio Noghero*, Ricercatore Junior Alison Phua, Ricercatore Junior Anna Gualandris*, Tecnico di Laboratorio Titolo: Meccanismi molecolari e cellulari che sostengono l angiogenesi tumorale. Argomento della Ricerca: L angiogenesi tumorale è un bersaglio promettente per il trattamento di tumori solidi. Tuttavia, i risultati clinici sono lontani da quelli che ci si attendeva dagli esperimenti effettuati su modelli animali che hanno essenzialmente messo in luce l importanza del ruolo della via di segnalazione di VEGF e della sua inibizione. Lo scopo della ricerca è quello di indagare i circuiti esistenti tra cancro e cellule vascolari per ottenere nuove informazioni e idee che possano essere sfruttate per mettere a punto nuove strategie terapeutiche. Risultati ottenuti: 1) abbiamo dimostrato che usare l inibitore chinasico specifico PLX4720, che ha come bersaglio la mutazione BRAFV600E, induce la normalizzazione vascolare con la stabilizzazione della progressione del cancro del colon-retto e dei melanomi in modelli preclinici; 2) abbiamo dimostrato su una piccola casistica di melanomi umani che tale farmaco ha un simile comportamento anche nell uomo; 3) stiamo mettendo a punto strumenti sperimentali e computazionali per studiare il controllo dell espressione genica attraverso ciruiti misti tra fattori di trascrizone e controllo post-trascrizionale; 4) stiamo impostando un lab-on-chip specificamente progettato per monitorare la presenza nel plasma di mrna rilasciato dai tumori, come espressione della attività angiogenica del cancro colorettale; 5) combinando un approccio bioinformatico con uno screening basato sull RNA interference, abbiamo identificato il fattore di trascrizione TFEB come componente chiave della transizione epitelio-mesenchimale, necessaria per la formazione di cellule vascolari muscolari lisce. Obiettivi prossimi della Ricerca: Il gruppo si propone di chiarire l interscambio esistente tra il tessuto tumorale e le cellule stromali nel modulare l angiogenesi tumorale. Tale obiettivo sarà perseguito come segue: 1) utilizzando linee cellulari tumorali isogeniche, che hanno nel loro DNA specifiche mutazioni tumorali, studieremo la loro interazione con le cellule stromali ed endoteliali in sistemi tridimensionali; 2) analizzando la crescita tumorale in topi con fibroblasti o cellule endoteliali geneticamente modificate, mediante shrna specifici inducibili; 3) studiando il ruolo di Tfeb nell angiogenesi tumorale. LABORATORIO DI DINAMICA DELL ADESIONE CELLULARE Responsabile: Guido Serini*, Ricercatore Universitario Personale: Donatella Valdembri*, Ricercatore Senior Chiara Camillo, Dottorando di Ricerca Noemi Gioelli, Dottorando di Ricerca Giulia Mana*, Dottorando di Ricerca Chiara Sandri, Dottorando di Ricerca Titolo: Controllo dell adesione cellulare e della disseminazione nelle cellule cancerose e nella normalizzazione dei vasi tumorali. Argomento della Ricerca: Controllo dell adesione cellulare e della disseminazione nelle cellule cancerose e nella normalizzazione dei vasi tumorali. Risultati ottenuti: Il legame tra cellule e matrice extracellulare è mediato da una classe di recettori adesivi noti come integrine, che, assumendo una conformazione estesa ed attiva o ripiegata ed inattiva, possono rispettivamente legare la rete proteica extracellulare con una forza elevata od estremamente ridotta. La modulazione della conformazione e del traffico delle integrine da e verso la superficie delle cellule è un ulteriore meccanismo di regolazione della formazione del sistema vascolare. Questo Laboratorio ha: 1) scoperto come le semaforine secrete, agendo per mezzo del complesso recettoriale neuropilina-plexina, inibisca l attivazione delle integrine nelle cellule vascolari endoteliali e come tale fenomeno sia necessario per una corretta organizzazione architetturale dell albero vascolare; 2) dimostrato, in collaborazione con il Modelli Tumorali Transgenici dell Istituto, come la perdita nei tumori delle semaforine secrete causi un anomala ed eccessiva attivazione delle integrine endoteliali ed una conseguente malformazione dei vasi tumorali; 3) identificato una nuova funzione semaforina-indipendente del recettore neuropilina, il quale, controllando specificamente il traffico delle integrine attive, regola finemente * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 16 17

9 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA l intensità con la quale le cellule endoteliali interagiscono fisicamente con la rete proteica extracellulare; 4) rivelato come la piccola GTPasi R-Ras, che rappresenta il principale bersaglio dell attività inibitoria delle plexine, attivando in cascata la proteina RIN2, controllando specificamente la velocità di rimozione delle integrine attive dalla superficie cellulare, favorisca l adesione delle cellule vascolari endoteliali alla rete proteica extracellulare. Obiettivi prossimi della Ricerca: Proseguiremo nell ulteriore caratterizzazione dei meccanismi e dei determinanti molecolari responsabili: 1) dell inibizione della funzione adesiva delle cellule endoteliali da parte delle semaforine secrete; 2) del controllo selettivo del traffico delle integrine attive nelle cellule endoteliali. In collaborazione con il Modelli Tumorali Transgenici dell Istituto, testeremo inoltre in modelli transgenici tumorali l efficacia terapeutica di una nuova variante da noi mutagenizzata ad hoc di semaforina 3A che il Dinamica dell Adesione Cellulare ha recentemente progettato, generato, e dimostrato essere dotata sia di una maggiore affinità per il recettore, che di una maggiore attività inibitoria nei confronti dell adesione e del movimento delle cellule vascolari endoteliali umane coltivate in vitro. LABORATORIO PER LO STUDIO DELLA MIGRAZIONE CELLULARE Responsabile: Luca Primo*, Professore Associato Personale: Giulia Chiaverina, Ricercatore Junior Laura Di Blasio, Ricercatore Junior Paolo Armando Gagliardi, Ricercatore Junior Titolo: Meccanismi coinvolti nella migrazione cellulare durante i processi di angiogenesi e invasione tumorale. Argomento della Ricerca: Intendiamo definire i meccanismi molecolari che possono differenziare le cellule tumorali invasive dalle altre cellule che invece non si muovono, e il rapporto tra cellule tumorali e non tumorali durante la migrazione cellulare e la migrazione cellulare in 3D. Risultati ottenuti: Obiettivo della ricerca che abbiamo svolto è capire come e perché le cellule endoteliali e le cellule cancerose si muovano attraverso l organismo. Per studiare il problema sono stati messi a punto dei modelli di coltura tridimensionali affiancati all utilizzo di tecniche convenzionali di biologia cellulare e molecolare. È stato dimostrato che la proteina PDK1, molecola cardine nella via di segnale attivata da PI3K, è necessaria per la migrazione delle cellule endoteliali e le cellule del tumore di carcinoma mammario. Stiamo ora caratterizzando le vie di segnalazione che legano PI3K/PDK1 all actina del citoscheletro e alle integrine, e come queste vie di segnalazione regolino la motilità delle cellule endoteliali e delle cellule di carcinoma. Abbiamo dimostrato che l espressione dell integrina alpha6 aumenta durante l angiogenesi tumorale ed è quindi coinvolta nel processo di gemmazione endoteliale. Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) caratterizzare il ruolo di PI3K/PDK1 nell angiogenesi e nella progressione tumorale; 2) caratterizzare i meccanismi molecolari attivati da PI3K/PDK1 durante la migrazione cellulare; 3) migliorare i modelli sperimentali per lo studio della migrazione cellulare 3D; 4) produrre modelli computazionali che simulino i processi morfogenetici e invasivi sia vascolari che tumorali; 5) identificare il ruolo della membrana basale vascolare e dei periciti nell angiogenesi tumorale e nell invasione. LABORATORIO DI BIOLOGIA DELLE MEMBRANE CELLULARI Responsabile: Letizia Lanzetti*, Ricercatore Universitario Personale: Nadia Ducano, Dottorando di Ricerca Emanuela Pupo*, Ricercatore Junior Titolo: Ruolo delle proteine endocitiche nella disseminazione delle cellule metastatiche. Argomento della Ricerca: Meccanismi molecolari della crescita e dell invasione tumorale. Il lavoro nella nostra unità è incentrato sullo studio della funzione delle proteine endocitiche nella proliferazione e nella migrazione delle cellule tumorali. Risultati ottenuti: Abbiamo identificato RN-tre, un regolatore negativo di Rab5, come un nuovo elemento del complesso di molecole che opera nell adesione cellulare. I risultati da noi ottenuti dimostrano come l endocitosi mediata da Rab5 e regolata nel tempo e nello spazio da RN-tre, controllino la migrazione direzionale delle cellule cancerose. Nelle cellule geneticamente delete del gene RN-tre i recettori per la matrice extracellulare vengono internalizzati più rapidamente e di conseguenza le strutture adesive riciclano in maniera più veloce causando un aumento della migrazione cellulare in un gradiente chemiotattico. Abbiamo identificato la proteina RN-tre quale nuovo costituente delle strutture adesive, sia di quelle che controllano l adesione cellula-matrice che di quelle che regolano le giunzioni cellula-cellula con importanti implicazioni nel distacco e nell invasione delle cellule tumorali. In aggiunta, lo studio del coinvolgimento di Rab5 in mitosi ci ha permesso di identificare come tale molecola consenta la corretta segregazione dei cromosomi. Rab5 garantisce la stabilità del fuso mitotico poichè controlla la rilocalizzazione di proteine dalla membrana nucleare ai cinetocori quando tale membrana si disassembla. Rab5 si lega ad una proteina motrice: KIF3A la quale, a sua volta, garantisce la rilocalizzazione di complessi proteici ai cinetocori e il conseguente aggancio stabile delle fibre del fuso ai cromosomi. Quando questo meccanismo, da noi identificato, viene alterato le cellule si dividono con un numero errato di cromosomi, ovvero divengono aneuploidi, condizione comune nelle cellule tumorali e che correla con la progressione del tumore. Obiettivi prossimi della Ricerca: I principali obiettivi del gruppo sono: 1) studiare il contributo del microambiente tissutale esprimente alti livelli di Rab5 attiva, sulla vascolarizzazione del tumore e sulla diffusione metastatica delle cellule e l extravasazione, sfruttando un modello murino che presenta l ablazione genetica di un inibitore della proteina-rab5: RN-tre; 2) studiare il ruolo di Rab5 e KIF3A nel determinare il traffico vescicolare nel fuso mitotico ed il loro ruolo nella generazione di cellule aneuploidi. LABORATORIO DI BIOLOGIA NEUROVASCOLARE Responsabile: Marco Arese*, Professore Associato Personale: Valeria Samarelli*, Dottorando di Ricerca Stefania Graziano, Ricercatore Junior Tatiana Nunes Silveira*, Ricercatore Junior Titolo: Dalla biologia neuronale alla progressione dei tumori. * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 18 19

10 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Argomento della Ricerca: Questo progetto è dedicato allo studio dei rapporti tumore-microambiente e al loro ruolo nella progressione della malattia. In particolare, si vuole sfruttare la presenza di proteine nervose nel tumore, e tutta la conoscenza relativa derivante dal campo neurobiologia, per portare nuovi strumenti terapeutici in campo oncologico. Neurexina (Nrxn) e Neuroligina (Nlgn), due proteine sinaptiche, rappresentano i nostri obiettivi paradigmatici. Risultati ottenuti: Nell ultimo anno abbiamo ingegnerizzato un anticorpo monoclonale ricombinante contro una isoforma di Nrxn, che inibisce l angiogenesi tumorale, e che potrebbe essere portato alla clinica con pochi passaggi. Per approfondire il ruolo di Nrxn NLGN abbiamo studiato lo sviluppo vascolare in Danio Rerio. Abbiamo dimostrato che l annullamento dell espressione di Nrxn e NLGN causa difetti nella angiogenesi e rimodellamento vascolare. Abbiamo poi verificato la presenza di una interazione funzionale tra Nrxn o Nlgn e il fattore angiogenico più studiato fino ad oggi: VEGFA. I nostri dati rappresentano la prima evidenza in vivo del ruolo di Nrxn e Nlgn nella formazione embrionale dei vasi sanguigni e forniscono importanti informazioni sul loro meccanismo d azione. In questo contesto, abbiamo recentemente raccolto dati sul meccanismo di azione di neuroligina in cellule endoteliali. Questa proteina interagisce fisicamente con il recettore adesivo integrina alfa 6 beta 1, un importante mediatore di angiogenesi tumorale. In particolare, le due proteine cooperano modulando reciprocamente la loro disponibilità sulla superficie cellulare. Questa è la prima prova che un tale meccanismo di azione si rivela per una proteina sinaptica e una integrina. Abbiamo provato che Nlgn è untumor suppressor, ovvero una proteina che viene persa durante la progressione del tumore del colon/retto. Globalmente abbiamo gettato importanti basi per dimostrare la nostra ipotesi precedentemente fatta, ovvero che, come prodotti dei vasi sanguigni, dei nervi, e delle cellule tumorali Nrxn e Nlgn giocano un ruolo cardine nella progressione tumorale. Obiettivi prossimi della Ricerca: In particolare il futuro prevede i seguenti approcci: 1) definire i partner molecolari vascolari e tumorali di NLGN e Nrxn; 2) definire il ruolo di Nrxn e NLGN come mediatori della comunicazione tra il tumore e il suo microambiente in due contesti: a) nel rilascio di fattori autocrini / paracrini che modulano la neoangiogenesi e la neurogenesi b) nei contatti diretti tra cellule tumorali e nervose (sinapsi neuroneoplastica); 3) incrementare il numero di reagenti biotecnologici che possono potenzialmente essere sviluppati per avvicinarli alla clinica. LABORATORIO DI MICROAMBIENTE TUMORALE Responsabile: Serena Marchiò, Ricercatore Senior Personale: Alice Bartolini, Ricercatore Junior Marco Soster, Ricercatore Junior Sabrina Cardaci, Tecnico di Laboratorio Titolo: Caratterizzazione di un circuito molecolare coinvolto nel tumore metastatico del colon-retto. Argomento della Ricerca: Studio delle interazioni funzionali tra E-caderina, Integrina α 6, e fattore angiopoietinsimile 6, un circuito molecolare all interfaccia tra il fegato sano e la metastasi epatica. Risultati ottenuti: Abbiamo completato l allestimento della piattaforma INDIP (INtegrated DIscovery Platform), uno strumento per lo studio dei tessuti tumorali nel contesto del loro microambiente funzionale e strutturale. Questa piattaforma si basa su modelli in vitro (linee cellulari), ex-vivo (campioni clinici) ed in vivo (modelli animali), messi a punto dal nostro Laboratorio per lo studio del tumore metastatico del colon-retto. Tali modelli sono stati caratterizzati mediante l analisi genetica (screening mutazionale degli oncogeni KRAS e BRAF), trascrittomica (microarray) e fenotipica (proteomica su larga scala), integrata con strumenti bioinformatici. INDIP è, in primo luogo, una banca tissutale costituita da più di 600 campioni diversi, in secondo luogo, un approccio multidisciplinare che ha permesso di identificare i profili proteici extracellulari alla base della firma molecolare dell ambiente metastatico. Tali profili sono stati sfruttati 1) per l identificazione di nuove classi di ligandi peptidi, allo scopo di creare strumenti diagnostici e terapeutici basati sulle nanotecnologie; 2) per la caratterizzazione di un circuito molecolare coinvolto nella capacità delle cellule del tumore del colon-retto di raggiungere il fegato e di colonizzarlo. Questo circuito è formato da due recettori presenti sulle cellule tumorali (E-caderina ed Integrina α 6 ) e da un ligando secreto dalle cellule del fegato sano (il fattore angiopoietin-simile 6). Nel contesto del tumore colorettale metastatico, abbiamo dimostrato che queste proteine sono coinvolte nell indirizzamento, nel riconoscimento e nella colonizzazione del tessuto ospite da parte delle cellule tumorali. Conseguentemente, un approccio farmacologico mirato ad interferire con questo circuito ha dimostrato di avere un potenziale per lo sviluppo di una nuova terapia target contro l insorgenza della metastasi epatica. Obiettivi prossimi della Ricerca: Sempre nuove evidenze indicano che le componenti non tumorali sono fondamentali per il processo metastatico, essendo coinvolte nell induzione di un fenotipo migratorio e staminale delle cellule tumorali, che conseguentemente diventano più aggressive e resistenti alla terapia. L identificazione di questo dialogo tra il tessuto sano e quello patologico sta contribuendo alla nascita di una nuova prospettiva. Non solo il tessuto ospite, non solo il tumore: entrambi cooperano alla progressione della malattia e dovrebbero essere bersagliati contemporaneamente. Al momento sono noti pochi circuiti molecolari all interfaccia tra le due componenti del microambiente tumorale, uno dei quali è proprio quello identificato dal Microambiente Tumorale. Obiettivo primario della nostra ricerca è portare a termine la caratterizzazione di questo circuito nel tumore metastatico del colon-retto. Da un punto di vista biochimico, analizzeremo il complesso recettoriale e le sue interazioni con il ligando. Da un punto di vista funzionale, focalizzeremo lo studio su due aspetti correlati alla transizione epitelio-mesenchimale nel processo metastatico: la staminalità e la diffusione in organi distanti. LABORATORIO DI BIOLOGIA CELLULARE Responsabile: Luca Tamagnone*, Professore Associato Personale: Lorena Capparuccia*, Ricercatore Senior Chiara Battistini*, Dottorando di Ricerca Gabriella Cagnoni*, Dottorando di Ricerca Enrico Moiso*, Ricercatore Junior Claudia Muratori, Ricercatore Junior Michael Rehman, Ricercatore Junior Sabrina Rizzolio*, Ricercatore Junior Massimo Accardo, Tecnico di Laboratorio * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 20 21

11 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Titolo: Vie di segnalazione delle Semaforine: meccanismi molecolari e rilevanza nei tumori umani. Argomento della Ricerca: Studio dei meccanismi molecolari che regolano l invasione tumorale e la disseminazione metastatica, con particolare attenzione ai segnali mediati dalle Semaforine, che agiscono sia sulle cellule neoplastiche che sulle cellule del microambiente tumorale. Risultati ottenuti: Abbiamo in precedenza scoperto che la segnalazione mediata da Sema3E promuove la disseminazione metastatica. Inoltre, in modelli preclinici in vivo, abbiamo recentemente dimostrato che questa via di segnalazione può essere bloccata da una variante modificata della Sema3E (Uncl-Sema3E). In effetti, tale molecola mostra una forte attività anti-angiogenica e anti-metastatica e ulteriori studi in corso (in modelli preclinici in topo) ne hanno ulteriormente confermato l efficiacia superiore a quella di altre molecole attualmente utilizzate in clinica per il trattamento di carcinomi colonrettali metastatici. Tramite un altro progetto di ricerca del laboratorio, abbiamo poi recentemente pubblicato che il recettore Neuropilina-1 controlla la via di segnalazione mediata da EGFR, molto importante per la progressione tumorale e obiettivo di nuove terapie mirate del cancro. Ulteriori studi in corso suggeriscono che l espressione di Neuropilina-1 in cellule tumorali possa condizionare la risposta terapeutica ad inibitori di proteine oncogeniche in cellule di carcinoma gastrico. Obiettivi prossimi della Ricerca: Principali obiettivi del gruppo sono: 1) caratterizzazione delle vie di segnalazione delle semaforine Sema3E, Sema4C, Sema6A e Sema7A in cellule neoplastiche e in cellule del microambiente (es. endotelio tumorale, macrofagi associati al tumore, etc.); 2) studio del ruolo e dei meccanismi funzionali mediati dalla neuropilina-1 in cellule tumorali e staminali del cancro, compresa l identificazione di nuovi trasduttori del segnale associati ai complessi recettoriali; 3) validazione di strumenti molecolari, che abbiano come specifico bersaglio queste vie di segnalazione, allo scopo di bloccare la progressione e la disseminazione metastatica. LABORATORIO DI BIOLOGIA MOLECOLARE Responsabile: Silvia Giordano*, Professore Ordinario Personale: Simona Corso*, Ricercatore Universitario Maria Apicella, Dottorando di Ricerca Valentina Martin*, Dottorando di Ricerca Elena Ghiso, Ricercatore Junior Cristina Migliore, Ricercatore Junior Annalisa Petrelli, Ricercatore Junior Marilisa Cargnelutti*, Tecnico di Laboratorio Titolo: Meccanismi di resistenza alle terapie molecolari. Argomento della Ricerca: Le terapie mirate per mezzo di composti che inibiscono una specifica molecola bersaglio rappresentano una nuova prospettiva nel trattamento delle neoplasie. Molecole coinvolte nel controllo della proliferazione e morte cellulare, come i recettori tirosina chinasici per fattori di crescita, sono frequentemente alterate nei tumori umani e, quindi, sono considerate buoni bersagli per le terapie antineoplastiche. Ciò ha portato allo sviluppo di diversi inibitori che hanno dimostrato una incoraggiante attività clinica. Il concetto di oncogene addiction (che rimarca la dipendenza delle cellule tumorali dall espressione di un dato oncogene) ha aggiunto un ulteriore razionale all uso delle terapie mirate. La recente introduzione in terapia antineoplastica di diversi inibitori delle tirosina chinasi ha generato grandi speranze. Tuttavia, dopo l entusiasmo scatenato dai risultati iniziali, il problema della resistenza acquisita ai farmaci è diventato sempre più importante e rappresenta tuttora un ruolo cruciale limitante. L uso di modelli in vitro e preclinici, nonché la valutazione dei campioni clinici, hanno permesso l identificazione di un certo numero di meccanismi molecolari responsabili della resistenza innata e acquisita ad inibitori delle tirosina chinasi. Risultati ottenuti: I principali recettori tirosina chinasici su cui abbiamo concentrato la nostra attenzione sono quelli della famiglia degli Scatter Fattor Receptors (MET e RON) e di HER (EGFR, HER2, HER3, HER4). Queste due famiglie di recettori sono coinvolte nella genesi e progressione di importanti neoplasie umane quali, ad esempio, quelle polmonari e colo-rettali. Per questo motivo, sono stati sviluppati inibitori specifici di entrambi i recettori che sono stati approvati per l uso terapeutico o sono oggetto di studi clinici. Negli anni precedenti avevamo identificato alcuni meccanismi molecolari, quali l amplificazione dello stesso gene MET, del gene KRAS o l attivazione di vie di segnalazione alternative o ridondanti, che possono rendere le cellule neoplastiche resistenti ai trattamenti molecolari anti MET. Recentemente abbiamo studiato il possibile ruolo di MET nell indurre la resistenza alle terapie volte a inibire il recettore per l EGF (EGFR). Inibitori di EGFR sono approvati nel trattamento del carcinoma colo-rettale metastatico dove sono efficaci nel 10% dei pazienti non selezionati. Inevitabilmente, però anche i pazienti responsivi sviluppano resistenza (resistenza secondaria), che nel 50% dei casi avviene attraverso la comparsa di mutazioni di KRAS. Mediante studi funzionali abbiamo dimostrato che l attivazione di MET, conseguente a amplificazione genica, attivazione autocrina o paracrina, conferisce resistenza alla terapia anti- EGFR sia in vitro che in vivo. Questi studi preclinici sono stati confermati dalla identificazione di pazienti in cui la resistenza primaria o secondaria al trattamento con inibitori di EGFR è dovuta ad amplificazione del gene MET. Obiettivi prossimi della Ricerca: Il nostro obiettivo è quello di studiare i meccanismi molecolari che permettono alle cellule tumorali di diventare insensibili alle terapie molecolari mirate. Vogliamo ora: 1) comprendere i meccanismi molecolari che determinano la resistenza ai trattamenti molecolari; 2) valutare, in questo contesto, il ruolo delle modificazioni gentiche/epigenetiche di geni che codificano proteine o microrna; 3) studiare strategie per superare la resistenza. LABORATORIO DI GENETICA ONCOLOGICA Responsabile: Maria Flavia Di Renzo*, Professore Ordinario Personale: Annalisa Lorenzato*, Ricercatore Universitario Martina Olivero*, Ricercatore Universitario John David Konda*, Dottorando di Ricerca Daniele Musiani*, Dottorando di Ricerca Erica Torchiaro*, Dottorando di Ricerca Jessica Erriquez*, Ricercatore Junior * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 22 23

12 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Titolo: Sfruttare l attività oncosoppressiva intrinseca degli oncogeni per uccidere le cellule tumorali. Argomento della Ricerca: L attività oncosoppressiva intrinseca degli oncogeni è un programma auto-lesivo che si è evoluto all interno delle cellule stesse per rispondere all aumento dell intensità del segnale che accompagna l attivazione oncogenica. Questo programma non conferisce un vantaggio selettivo e per questo è silente nelle cellule tumorali, ma potrebbe essere attivato per indurre la morte cellulare. Questo laboratorio ha dimostrato che il recettore tirosina chinasi Met regola sia il programma di sopravvivenza che di morte cellulare e che quest ultimo programma può essere sfruttato per uccidere le cellule tumorali. Risultati ottenuti: Tramite tecniche di fosfoproteomica e di analisi del trascrittoma abbiamo individuato una serie di trasduttori ed effettori dell attività pro-morte dei recettori tirosina chinasi. Abbiamo identificato una chinasi, RSK, che controlla la sopravvivenza delle cellule di cancro ovarico, senza danneggiare le cellule normali e che perciò è un bersaglio ideale per terapie mirate. Sono state studiate altre molecole segnalatorie che sono necessarie per le cellule tumorali ma che sono ridondanti nelle cellule normali (le cellule normali sono più stabili rispetto alle cellule tumorali e tollerano quindi meglio i danni del DNA e gli stress proliferativi). Tra queste molecole, è stata studiata una heat shock protein di peso molecolare 27 KDa (HSP27) che è coinvolta non solo nella regolazione della sopravvivenza delle cellule tumorali ovariche, proteggendole dai farmaci a bersaglio mirato e da quelli convenzionali, ma è anche necessaria per la metastatizzazione. Obiettivi prossimi della Ricerca: L obiettivo di questo laboratorio è di chiarire il meccanismo di segnalazione di morte cellulare indotto dalla tirosina chinasi Met in cellule di cancro ovarico. Questo sarà propedeutico alla conversione di segnali di sopravvivenza cellulare, attivati anche da altri oncogeni tirosina chinasi, in segnali di morte cellulare. Pertanto dovrebbe essere chiarito l effetto pro-morte indotto dall attivazione di Met in un certo numero di linee cellulari. Sarà inoltre importante studiare se altri recettori tirosina chinasici, come EGFR e HER2, in seguito a iper-attivazione, dovuta ad iper-espressione o mutazione, inducano effetti simili, e comparare tali effetti. Dovranno quindi essere identificati i mediatori e gli effettori dei segnali pro-morte dei recettori tirosina chinasi. Il ruolo delle molecole che verranno identificate verrà validato, mediante saggi in vitro e in vivo, per capire se tali molecole possano determinare nei tumori resistenza alla terapia mirata contro i recettori tirosina chinasici e se possano diventare eventuali bersagli per gli interventi terapeutici. LABORATORIO DI MODELLI TUMORALI TRANSGENICI Responsabile: Enrico Giraudo, Ricercatore Universitario Personale: Stefania Capano*, Dottorando di Ricerca Donatella Regano, Dottorando di Ricerca Federica Maione, Ricercatore Junior Claudia Maria Meda*, Ricercatore Junior Titolo: Scoperta di nuovi bersagli e meccanismi molecolari per la terapia anti-angiogenica. Argomento della Ricerca: Questo progetto ha lo scopo di studiare gli effetti delle proteine Sema3 e di altri fattori di orientamento assonale (ad esempio la Sema4A e la Netrina-1) nel bloccare la formazione di metastasi e nel prevenire la resistenza alle terapie anti-angiogeniche. Studieremo i meccanismi di azione delle Sema3 e della Netrina-1 nei tumori e nel microambiente tumorale e, in particolare, il ruolo dei macrofagi nel mediare la loro azione. Risultati ottenuti: Utilizzando due differenti modelli di carcinogenesi spontanea del pancreas (RipTag2) e della cervice uterina (K14-HPV16/E2) abbiamo valutato il ruolo della Sema3A nel superare la resistenza alla terapia antiangiogenica, recentemente descritta sia nei trial pre-clinici che nella clinica. Abbiamo precedentemente dimostrato che la Sema3A è una molecola anti-angiogenica endogena che è inibita nel tumore e che la sua ri-espressione inibisce fortemente la crescita neoplastica, l angiogenesi e induce la normalizzazione dei vasi tumorali. Sulla base di questi dati abbiamo dimostrato come il trattamento simultaneo dei topi RipTag2 e K14-HPV16/E2 con Sema3A e farmaci anti-angiogenici (come Sunitinib e DC101), normalizzando i vasi e riducendo l ipossia tumorale, abbia contrastato l insorgenza della resistenza indotta da questi farmaci, riducendo significativamente la formazione delle metastasi e aumentando la sopravvivenza. Inoltre il trattamento dei tumori con la Sema3A ha migliorato la funzionalità dei vasi aumentando la loro capacità di veicolare farmaci chemoterapici (ad esempio la doxorubicina) al tumore stesso, aumentando la loro efficacia. La forte riduzione dell ipossia tumorale indotta da Sema3A nei due modelli di carcinogenesi, trattati con farmaci anti-angiogenici, ha fortemente inibito l espressione e attivazione di diversi geni coinvolti nell invasione e metastatizzazione nelle cellule tumorali, come Hif-1a, diversi geni che regolano l epithelial mesenchymal transition (EMT) (ad esempio vimentina, Slug1 e Nfkb) e Met. Abbiamo inoltre dimostrato come le Semas possano regolare l infiammazione e in particolare i macrofagi, coinvolti nell attivazione dell angiogenesi e nella progressione tumorale. Abbiamo infatti dimostrato come un altra sema, la Sema4A, sia capace ti promuovere e attivare l angiogenesi inducendo l espressione di VEGF nei macrofagi umani. Inoltre abbiamo osservato che la Sema4A è altamente espressa in macrofagi attivati da diversi stimoli infiammatori, suggerendo un ruolo importante della Sema4A nel regolare l angiogenesi tumorale. Obiettivi prossimi della Ricerca: Gli obiettivi futuri sono i seguenti: 1) utilizzo di un super-agonista della Sema3A per evadere la resistenza alla terapia anti-angiogenica e per normalizzare i vasi tumorali; 2) identificazione dei meccanismi molecolari attraverso i quali le proteine Sema, i loro recettori e altri fattori di orientamento assonale regolano la normalizzazione dei vasi, l invasività e la metastatizzazione tumorale; 3) studio del ruolo delle Semas e di altri fattori di orientamento assonale nel regolare la funzione dei macrofagi e il loro ruolo nell angiogenesi tumorale e nella formazione delle metastasi. LABORATORIO DI TERAPIA SPERIMENTALE Responsabile: Paolo Michieli*, Ricercatore Universitario Personale: Cristina Basilico*, Ricercatore Senior Selma Pennacchietti*, Ricercatore Senior Manuela Cazzanti*, Dottorando di Ricerca Federica Linty*, Ricercatore Junior Alessia Mira*, Ricercatore Junior Virginia Morello, Ricercatore Junior * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 24 25

13 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Titolo: Meccanismi di evasione alla terapia anti-angiogenica. Argomento della Ricerca: Studio dei meccanismi molecolari che permettono alle cellule tumorali di evadere la terapia anti-angiogenica in modelli animali e sperimentazione di nuove strategie terapeutiche per prevenire la resistenza primaria o acquisita. Risultati ottenuti: Al fine di studiare i meccanismi molecolari che determinano la resistenza e l evasione dalla terapia anti-angiogenica, sono stati messi a punto tre diversi modelli animali di cancro che riproducono tre differenti patologie oncologiche. Il primo è un modello ortotopico di carcinoma del colon metastatico in cui è possibile ottenere lo stesso pattern di disseminazione metastatica osservata nella clinica. Il secondo è un modello ortotopico di carcinoma triplo negativo della mammella nel quale è possibile asportare chirurgicamente il tumore ed eseguire la disseminazione metastatica delle cellule tumorali. Il terzo è un modello ortotopico di glioblastoma multiforme, in cui è possibile studiare l effetto della terapia anti-angiogenica sulla sopravvivenza e sull invasione cerebrale. Utilizzando questi modelli, sono stati effettuati studi farmacologici sulla risposta alla terapia anti-angiogenica. In tutti e tre i modelli, il trattamento con inibitori dell angiogenesi è risultato in una diminuzione della massa tumorale da una parte e in un aumento della disseminazione metastatica dall altra. Questo fenomeno è dovuto soprattutto all aumentata ipossia conseguente alla riduzione vascolare. Diverse evidenze sperimentali convergono nell indicare che l ipossia tumorale determina un attivazione del pathway di HGF/Met, con conseguente aumento della capacità invasiva del tumore. Un altro aspetto importante è che l attivazione di questo pathway permette alle cellule tumorali di sopravvivere in condizioni ambientali sfavorevoli imposte dalla terapia anti-angiogenica, quali l ipossia e la ridotta concentrazione di nutrienti. Esperimenti di terapia combinata utilizzando inibitori dell angiogenesis associati ad inibitori di HGF/Met hanno dato risultati molto positivi: infatti, il blocco di questo pathway di segnalazione ha determinato in tutti e tre i modelli analizzati (1) un aumento della sensibilità agli agenti anti-angiogenici e (2) una completa prevenzione della disseminazione metastatica indotta dall ipossia. Obiettivi prossimi della Ricerca: In collaborazione con il Farmacologia Molecolare diretto dal Prof. Trusolino, si stanno estendendo queste analisi alla libreria di xenopazienti rappresentanti tumori primari umani. In collaborazione con l Unità di Coordimento dei Clinical Trials diretta dalla Dott. Marsoni si sta studiando la possibilità di trasferire queste nozioni nella clinica, organizzando un trial clinico pilota che sondi la cooperatività tra un inibitore di Met e un farmaco anti-angiogenico. LABORATORIO DI RICERCA ESPLORATIVA Responsabile: Paolo Comoglio*, Professore Ordinario Personale: Silvia Benvenuti*, Ricercatore Senior Alessandra Gentile*, Ricercatore Senior Luca Lazzari*, Dottorando di Ricerca Ada Arnesano*, Tecnico di Laboratorio Titolo: Parenti vicini e lontani dell oncogene Met: molecole coinvolte nella crescita invasiva. Argomento della Ricerca: Il ruolo biologico nella crescita tumorale invasiva di recettori tirosina chinasici appartenenti alla famiglia di cui Met è il capostipite, resta per lo più sconosciuto. Intendiamo quindi studiare la funzione biochimica e biologica di 1) Ron, membro della super-famiglia di recettori che ha come prototipo Met, 2) Axl e Mer, geni che codificano proteine aventi motivi strutturali analoghi a Met e 3) Ror1, recettore orfano scarsamente caratterizzato e dimostrato essere una pseudo-chinasi. Nel corso dei progetti da noi proposti intendiamo esaminare la collaborazione di questi geni con Met e il loro eventuale coinvolgimento nell orchestrare il programma di crescita invasiva, al fine di proporre nuovi bersagli per una terapia contro il cancro mirata e/o combinata. Risultati ottenuti: I risultati conseguiti nel 2012 hanno confermato la natura preudo-cinasica del recettore codificato dall ocogene ROR-1 e ne hanno scoperto le funzioni con una serie combinata di esperimenti di ingegneria genetica, biochimica e biologia cellulare. In particolare si è potuto dimostrare che ROR-1 viene fosforilato in tirosina nel dominio pseudo-catalitico e che questa modificazione strutturale attiva una cascata di segnali intracellulari che culminano con l inibizione dell apoptosi (il processo di morte programmata che la cellula mette in azione in presenza di situazioni catastrofiche, come ad esempio la trasformazione neoplastica). ROR-1 viene contestualmente, ed indipendentemente, fosforilato nella coda, da una cinasi codificata dall oncogene SRC. Questa seconda modificazione strutturale attiva una cascata di reazioni intracellulari che coinvolgono il citoscheletro, le placche di adesione ed il sistema contrattile con conseguente attivazione della motilità e della invasività della cellula. Il risultato complessivo di questi due processi combinati è 1) la protezione della vitalità della cellula tumorale e 2) la facilitazione dei processi invasivi e metastatici. Poiché ROR-1 è downstream MET, un temibile oncogene che controlla la malignità cellulare, l inattivazione del gene e delle funzioni controllate diventa un interessante possibile bersaglio per nuove forme di terapia mirata. Obiettivi prossimi della Ricerca: Intendiamo investigare se l inibizione farmacologia mirata dell oncogene Met aumenta la risposta alla chemoterapia convenzionale. A questo proposito intendiamo: 1) esplorare se Met viene indotto a livello trascrizionale dalla chemioterapia, analizzandone le conseguenze sulla crescita invasiva e 2) esplorare se Met induce chemoresistenza al fine di provare, o disprovare, il fatto che inibitori specifici di Met posono ampliare la risposta ai trattamenti antitumorali standard. LABORATORIO DI BIOLOGIA DELLE CELLULE STAMINALI DEL CANCRO Responsabile: Carla Boccaccio*, Professore Associato Personale: Viola Bigatto, Dottorando di Ricerca Francesca Orzan*, Dottorando di Ricerca Francesca De Bacco*, Ricercatore Junior Paolo Luraghi, Ricercatore Junior Raffaella Albano*, Tecnico di Laboratorio Elena Casanova, Tecnico di Laboratorio Elia Cipriano*, Tecnico di Laboratorio Gigliola Reato*, Tecnico di Laboratorio * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 26 27

14 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Titolo: L oncogene MET come bersaglio terapeutico nelle cellule staminali del cancro. Argomento della Ricerca: I tessuti tumorali, così come i tessuti normali da cui derivano, sono strutturati secondo una gerarchia che comprende due componenti principali. Al vertice, c è una (piccola) sottopopolazione di cellule staminali del cancro, dotate di immortalità replicativa, cioè capaci di proliferare senza fine, di alimentare continuamente la crescita del tumore e di generare le metastasi. Alla base della gerarchia c è invece una sottopopolazione di cellule capaci di fare massa, ma prive di proprietà staminali e di durevole capacità proliferativa. Per guarire i tumori, bisogna dunque eliminarne la componente staminale, ma il compito è reso difficile dalla particolare resistenza delle cellule staminali alla chemio e alla radioterapia, che sono invece molto efficaci contro le cellule prive di proprietà staminali. Abbiamo dunque intrapreso lo studio dei meccanismi genetici e molecolari responsabili della resistenza delle cellule staminali del cancro alle terapie correnti (radioterapia, chemioterapia e nuovi agenti biologici ), allo scopo di mettere a punto nuove strategie capaci di colpire anche le cellule staminali del cancro. Risultati ottenuti: Abbiamo mostrato che cellule staminali isolate da tumori cerebrali e del colon-retto esprimono elevati livelli dell oncogene MET. Abbiamo scoperto che MET, già noto per la sua capacità di controllare la cosiddetta crescita invasiva del cancro, è un fattore cruciale per sostenere le proprietà tipiche delle cellule staminali, quali l immortalità replicativa e la capacità di disseminazione. Inoltre, abbiamo mostrato che MET protegge le cellule staminali del cancro da agenti terapeutici quali: 1) la radioterapia; 2) agenti biologici innovativi che bloccano la proliferazione cellulare quali il cetuximab, usato nella terapia del cancro colorettale metastatico. Abbiamo infine dimostrato che l inibizione di MET attraverso farmaci sperimentali è capace di rendere le cellule staminali del cancro sensibili alla radioterapia, e di potenziare l effetto del cetuximab. Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) Identificare i meccanismi molecolare attraverso i quali MET protegge le cellule staminali del cancro dalla radioterapia e dalla chemioterapia; 2) dimostrare l efficacia degli inibitori di MET in aggiunta ai protocolli terapeutici standard in modelli preclinici; 3) fornire criteri diagnostici per l identificazione di pazienti che possano beneficiare della terapia con gli inibitori di MET. LABORATORIO DI GENETICA MOLECOLARE Responsabile: Alberto Bardelli*, Professore Associato Personale: Sandra Misale*, Dottorando di Ricerca Giulia Siravegna*, Dottorando di Ricerca Sabrina Arena*, Ricercatore Junior Emily Crowley, Ricercatore Junior Sebastijan Hobor*, Ricercatore Junior Simona Elena Lamba*, Ricercatore Junior Mariangela Russo*, Ricercatore Junior Elisa Scala*, Ricercatore Junior Beth Van Emburg*, Ricercatore Junior Davide Zecchin*, Ricercatore Junior Carlotta Cancelliere*, Tecnico di Laboratorio Titolo: Terapie personalizzate per i tumori dell intestino. Argomento della Ricerca: La prognosi dei pazienti affetti da tumori colorettali metastatici è infausta, con sopravvivenza globale media di 20 mesi. Il nostro gruppo di ricerca si propone di individuare alterazioni genetiche specifiche per ogni paziente che consentano lo sviluppo di terapie innovative a bersaglio molecolare. Risultati ottenuti: Abbiamo svolto un programma di ricerca che si è tradotto nel primo esempio di trattamento personalizzato del tumore colorettale (CRC). Il progetto si basa sulla classificazione molecolare dei CRC e fornisce informazioni sull andamento della malattia, ma soprattutto apre la possibilità di accedere a nuove terapie più efficaci. Abbiamo ad esempio scoperto che i pazienti che beneficiano delle terapie con anticorpi monoclonali anti EGFR non presentano alterazioni molecolari dei geni KRAS, BRAF e NRAS. Questi risultati sono stati confermati da laboratori indipendenti e vengono ora utilizzati come biomarcatori predittivi ( firme genomiche ) per selezionare i pazienti che andranno trattati con terapia anti-egfr. Abbiamo inoltre messo a punto un nuovo test (denominato Liquid Biopsy) che permette di identificare il profilo del tumore utilizzando il DNA rilasciato dalle cellule neoplastiche nel sangue. Il test consente ad esempio di rilevare l insorgere della resistenza alle terapie anti EGFR in maniera non invasiva (con un semplice prelievo di sangue) mesi prima che sia visibile con i metodi tradizionali come la TAC. In questo modo sarà in futuro possibile monitorare i pazienti ed essere pronti ad iniziare una terapia complementare ai primi segni di resistenza. Obiettivi prossimi della Ricerca: La nostra attività di ricerca si propone di definire trattamenti personalizzati per i pazienti affetti da tumori dell intestino. Il nostro prossimo obbiettivo è identificare determinanti molecolari che possono essere utilizzati per guidare il processo decisionale per il trattamento di questa malattia. LABORATORIO DI FARMACOLOGIA MOLECOLARE Responsabile: Livio Trusolino*, Professore Associato Personale: Andrea Bertotti*, Ricercatore Universitario Simonetta Maria Leto, Dottorando di Ricerca Emanuele Geda*, Bioinformatico Alberto Grand*, Bioinformatico Barbara Lupo*, Ricercatore Junior Francesca Cottino*, Tecnico di Laboratorio Giorgia Migliardi*, Tecnico di Laboratorio Francesco Sassi*, Tecnico di Laboratorio Eugenia Rosalinda Zanella, Tecnico di Laboratorio Titolo: Meccanismi genomici e funzionali alla base della sensibilità ai farmaci in modelli preclinici di assuefazione all oncogene. Argomento della Ricerca: I progressi tecnologici hanno permesso il raggiungimento di importanti scoperte sulle basi molecolari e genetiche che contribuiscono all insorgenza dei tumori ( oncogene addiction, assuefazione all oncogene ). Tuttavia, tali conoscenze sono state tradotte in terapie efficaci molto lentamente, in parte a causa della difficoltà nel prevedere, su base razionale, quale farmaco o quale combinazione di farmaci possa agire in modo efficace sul complesso ambiente mutazionale dei tumori umani. Scopo della ricerca è identificare le basi genetiche e funzionali di sensibilità o resistenza alle terapie mirate tramite piattaforme precliniche che permettano studi correlativi genotipo/risposta e studi causativi di meccanismo. * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 28 29

15 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Risultati ottenuti: Abbiamo dimostrato che xenotrapianti di carcinomi metastatici del colon-retto derivanti da pazienti ( xenopazienti ), mimano in modo affidabile il decorso della malattia nell uomo, e prospetticamente, ricapitolano la stratificazione dei casi basata su biomarcatori molecolari. Mediante questo approccio, abbiamo identificato l oncogene HER2 come determinante molecolare della resistenza agli anticorpi anti-egfr e come fattore predittivo della risposta alla terapia combinatoriale contro HER2 e contro EGFR in questo assetto tumorale. Nello stesso filone, abbiamo osservato recentemente che l amplificazione dell oncogéne MET correla con la resistenza alle terapie anti-egfr nei tumori del colon retto e predice la risposta a inibitori farmacologici di Met, fornendo in questo modo un nuovo bersaglio molecolare in tumori che, allo stato attuale, non hanno opzioni terapeutiche. Obiettivi prossimi della Ricerca: I nostri progetti mirano a esplorare i meccanismi che sono alla base della dipendenza dei tumori da specifiche lesioni genetiche, con particolare attenzione ai tumori del colon-retto. A questo scopo, usiamo diverse piattaforme tecnologiche (fosfoproteomica, profili di espressione genica, sequenziamento del DNA, analisi del numero di copie di geni) e vari assetti sperimentali (linee cellulari classiche, xenopazienti ovvero campioni chirurgici tumorali impiantati e propagati in topi ospiti e colture in vitro di materiale tumorale derivato da pazienti). Il nostro piano sperimentale prevede l utilizzo di analisi molecolari inegrate per la scoperta e la validazione delle ipotesi, seguita da studi meccanicistici basati sulle cellule e validazione preclinica in modelli animali. Questo va di pari passo con l istituzione e l implementazione di una biobanca qualitativamente controllata di materiale derivato da pazienti, per l analisi molecolare. LABORATORIO DI ONCOGENOMICA Responsabile: Enzo Medico*, Professore Associato Personale: Marialuisa Martelli, Ricercatore Senior Gabriele Picco*, Dottorando di Ricerca Claudio Isella*, Ricercatore Junior Consalvo Petti*, Ricercatore Junior Elena Trisolini*, Ricercatore Clinico Titolo: Genomica integrativa della progressione tumorale e della resistenza al trattamento. Argomento della Ricerca: La biologia molecolare studia l impatto di singoli geni sullo stato del cancro; la genomica integrativa valuta in modo complessivo le alterazioni geniche in una cellula tumorale e intende spiegare i fenotipi tumorali integrando i cambiamenti dinamici che avvengono in questi networks Risultati ottenuti: Il Oncogenomica ha perseguito obbiettivi sia tecnologici che scientifici, secondo una linea unificante che ha previsto l esplorazione, mediante tecniche di genomica funzionale, di programmi genetici associati alla progressione tumorale e alla resistenza ai trattamenti. Il Laboratorio ha gestito l operatività all Isitutodi tre servizi centralizzati, dedicati rispettivamente alle analisi con DNA microarray, con PCR quantitativa ad alta capacità e con microscopia automatizzata. L applicazione di queste tecnologie in collaborazione con diversi gruppi di ricerca all interno e all esterno del Centro ha consentito, fra l altro, di definire programmi trascrizionali associati a: 1) coinvolgimento dell oncogene MET nelle alterazioni dell emostasi, nella dipendenza oncogenica * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS e nella risposta alle radiazioni; 2) mutazione dell oncogene KRAS; 3) induzione di un programma metastatico da parte della Semaforina 3B; 4) coinvolgimento di ALK nel linfoma anaplastico a grandi cellule; 5) sensibilità a inibitori di HER2 nel carcinoma colorettale. Sono inoltre stati identificati bersagli trascrizionali associati all induzione di crescita invasiva in cellule epiteliali da parte dell oncogene MET, mediante DNA microarray. È in corso di valutazione l efficacia di quesi gruppi di geni firma molecolare nel definire l aggressività del carcinoma epatico e nel colangiocarcinoma. Ulteriori analisi e screening sono stati resi possibili dallo sviluppo in proprio di appositi strumenti bioinformatici e computazionali e di una metodica di screening funzionale ad alta capacità. Questa metodica, denominata Xenoarray, è stata applicata su cellule neoplastiche umane, e ha consentito di individuare un mediatore della resistenza alla terapia mirata. Il laboratorio ha identificato specifiche firme molecolari nel sangue associate a mutazioni germinali di geni della via di RAS. Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) Estensione della generazione e analisi di profili genomici multidimensionali (mrna, microrna, dosaggio genico, mutazioni) da campioni tissutali di carcinoma colorettale e di altri tumori umani, primitivi, metastatici e xenotrapiantati; 2) estensione della generazione e analisi di profili genomici multidimensionali su modelli cellulari di resistenza/risposta a trattamenti mirati; 3) prosecuzione di screening funzionali, sia di tipo gain-of-function che loss-of-function, volti all identificazione di trascritti (codificanti e non codificanti) in grado di promuovere o bloccare la trasformazione neoplastica e la resistenza a trattamenti farmacologici mirati; 4) analisi bioinformatiche e computazionali per integrare e analizzare i dati generati dai profili molecolari e dagli screenings. LABORATORIO DI FARMACOGENOMICA Responsabile: Federica Di Nicolantonio, Ricercatore Universitario Personale: Ludovic Barault, Ricercatore Junior Titolo: Farmacogenomica del cancro colorettale. Argomento della Ricerca: Caratterizzazione funzionale, ruolo predittivo e prognostico di varianti genetiche e epigenetiche associate alla risposta alle terapie chemioterapiche convenzionali. Risultati ottenuti: Il Farmacogenomica è stato attivato nel corso del 2012 con l obiettivo valutare il ruolo che la complessità rappresentata dalle combinazione di alterazioni genetiche ed epigenetiche possano giocare nelle risposta alle terapie antitumorali. Obiettivi prossimi della Ricerca: Il gruppo si pone come obiettivo il miglioramento dell indice terapeutico della chemioterapia convenzionale selezionando i pazienti affetti da carcinoma colorettale mediante la caratterizzazione di biomarcatori coinvolti nella riparazione al danno del DNA. Obiettivi specifici sono: 1) effettuare il profilo genomico dei campioni di tumore metastatico del colon-retto e realizzare studi di associazione con la risposta a farmaci alchilanti il DNA, come temozolomide e dacarbazina; 2) implementare una nuova tecnica quantitativa per misurare la metilazione di geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA che possa essere utilizzata sia nei campioni di tessuto che nel DNA tumorale circolante

16 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA LABORATORIO DI TRASFERIMENTO GENICO Responsabile: Elisa Vigna*, Ricercatore Senior Personale: Simona Cignetto*, Dottorando di Ricerca Cristina Chiriaco*, Ricercatore Junior Lara Fontani*, Tecnico di Laboratorio Titolo: Immunoterapia mirata del cancro mediante trasferimento genico di anticorpi. Argomento della Ricerca: La terapia a bersaglio molecolare rappresenta un approccio innovativo al trattamento della malattia tumorale. L obiettivo è quello di ottenere, tramite particolari molecole definite sulla base della loro alta specificità di azione, l inattivazione di prodotti genici aventi un ruolo chiave nelle fasi di inizio e di mantenimento del tumore. Tra i vari bersagli tutt oggi esplorati, il prodotto dell oncogene MET, il recettore per il fattore di crescita epatocitario (HGFR/Met), risulta di particolare interesse visto il ruolo chiave che questo riveste in diverse tipologie di tumore. Le nostre ricerche sono volte allo studio dell attività terapeutica esercitata da anticorpi capaci di riconoscere specificamente il recettore Met. Risultati ottenuti: Il frammento Fab derivato dall anticorpo monoclonale DN30 (Mv-DN30) è un potente inibitore del recettore Met che agisce inducendo specifici meccanismi proteolitici capaci di portare alla rimozione del recettore stesso dalla superficie della cellula. Evidenze recenti sottolineano il ruolo determinate esercitato dal prodotto dell oncogene MET in uno specifico tipo di glioblastoma multiforme e in sottopopolazioni di cellule del carcinoma polmonare caratterizzate dalla resistenza a terapie mirate contro il recettore per il fattore di crescita dell epidermide. Questi due particolari tipi di tumore sono stati oggetto del nostro studio, nel quale abbiamo esplorato protocolli di terapia genica. Tramite vettori virali il gene codificante per la molecola terapeutica è stato trasferito a cellule bersaglio. Abbiamo dimostrato che Mv-DN30: 1) è correttamente prodotto dalle cellule geneticamente modificate sia in colture cellulari che in modelli in vivo; 2) diminuisce il numero di recettori Met espressi sulla superficie delle cellule tumorali; 3) impedisce l espansione delle cellule tumorali in coltura; 4) inibisce lo sviluppo dei tumori in modelli preclinici in vivo. Questi studi hanno fornito prove sperimentali in favore di strategie di immunoterapia basate sul trasferimento genico di anticorpi inibenti il recettore Met, aprendo nuove strade a possibili applicazioni in campo clinico. Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) Sviluppare nuove forme di anticorpi derivate dall Mv-DN30 opportunamente modificate allo scopo di implementarne le caratteristiche terapeutiche; 2) sviluppare nuove forme di somministrazione degli anticorpi stessi, sempre basate sulla tecnologia del trasferimento genico; 3) applicare i suddetti protocolli terapeutici in altre forme di tumori sostenute dal prodotto dell oncogene MET. UNITÀ DI ONCOLOGIA MEDICA Responsabile: Massimo Aglietta*, Professore Ordinario Personale: Antonio Capaldi*, Dirigente Medico Marco Fizzotti*, Dirigente Medico Lucia Garetto*, Dirigente Medico Cinzia Ortega*, Dirigente Medico Delia Rota Scalabrini*, Dirigente Medico Paola Boccone*, Medico Veronica Prati*, Medico Fiorella Ruatta*, Medico Celeste Cagnazzo*, Data Manager Luisa Gioeni*, Data Manager Francesca Malerba*, Data Manager Cristina Realmuto*, Data Manager Titolo: Oncologia Medica. Argomento della Ricerca: Studi clinici basati sull identificazione di bersagli molecolari specifici nelle cellule tumorali. Risultati ottenuti: La nostra unità è diventata un centro di riferimento per sarcomi, neoplasie gastrointestinali e ginecologiche e mammarie. I protocolli clinici che sono stati portati avanti e che vengono descritti nei rendiconti delle singole unità di ricerca derivano dalla costante interazione con i laboratori di ricerca dell Istituto e con gli altri centri clinici qualificati. Le pubblicazioni su qualificate riviste internazionali testimoniano la qualità ottenuta. Obiettivi prossimi della Ricerca: Incrementare gli sforzi verso una medicina personalizzata basata sull analisi puntuale delle caratteristiche molecolari della neoplasia nel singolo paziente. UNITÀ PER LO STUDIO DEI TUMORI DELLA MAMMELLA Responsabile: Filippo Montemurro*, Dirigente Medico Personale: Elena Geuna*, Medico Rossella Martinello*, Medico Sonia Capellero*, Ricercatore Junior Titolo: Carcinoma mammario. Argomento della Ricerca: Identificazione di biomarcatori che permettano di personalizzare il trattamento dei pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo Risultati ottenuti: 1) Abbiamo dimostrato che i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato hanno un tasso di risposta minore al trastuzumab e alla chemioterapia se il tumore esprime anche il recettore degli estrogeni (ER) ad alti livelli. Sulla base dei nostri dati, per la prima è stato identificato un sottogruppo di pazienti che potrebbero evitare la chemioterapia; 2) abbiamo dimostrato che, pur mantenendo l amplificazione del gene HER2 e l iperespressione del suo prodotto, le linee cellulari acquisiscono uno stato di non dipendenza dalle funzioni di HER2 nel momento in cui mostrano un fenotipo resistente all anticorpo monoclonale anti HER2 trastuzumab; 3) come parte di un progetto istituzionale, stiamo raccogliendo materiale tumorale vitale proveniente da pazienti affetti da carcinoma della mammella e sottoposti a chirurgia primaria. Parte di tale materiale tumorale viene sistematicamente impiantato nei topi per stabilire modelli in vivo per gli studi preclinici (xenopazienti). Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) stabilire modelli murini (xenopazienti) di tumori sia HER2-positivi/ERpositivi sia HER2-positivi/ER-negativi per valutare se la co-espressione di HER2 ed ER possa essere sfruttata per disegnare strategie terapeutiche specifiche; 2) confermare che la non dipendenza da HER2, che abbiamo trovato in linee cellulari cronicamente esposte ad agenti anti-her2, possa verificarsi anche nei pazienti, e spiegare sia la resistenza primaria che quella acquisita a farmaci anti HER2. Le osservazioni derivanti da * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 32 33

17 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA questa linea di ricerca saranno utili per l elaborazione di strategie alternative per bersagliare i tumori HER2 positivi; 3) identificare dei biomarcatori di sensibilità o resistenza ai vari inibitori di HER2 e valutare il loro ruolo predittivo nel nostro database clinico prospettico. In tal modo sarà possibile identificare e delineare con maggiore precisione sottopopolazioni a cui effettuare trattamenti personalizzati. UNITÀ PER LO STUDIO DEI TUMORI DELL APPARATO GINECOLOGICO Responsabile: Giorgio Valabrega*, Ricercatore Universitario Personale: Andrea Milani*, Medico Giuliana Cavalloni*, Ricercatore Junior Titolo: Fattori predittivi della risposta alla terapia sistemica nei tumori ovarici epiteliali (EOC). Argomento della Ricerca: Validazione di biomarcatori per la sensibilità o la resistenza ai trattamenti sistemici nei tumori ovarici epiteliali. Risultati ottenuti: Dal database di Istituto abbiamo individuato una casisitca di 41 pazienti con carcinomi ovarici metastatici platino-resistenti o refrattari trattati con antracicline liposomiali. Sui tessuti neoplastici provenienti dalle pazienti abbiamo analizzato lo stato di amplificazione del gene topoisomerase IIA (TOP2A). L analisi dei dati indica una forte correlazione tra presenza di amplificazione del gene codificante TOP2A e beneficio clinico dopo trattamento con antracicline liposomiali. Infatti l 85% dei tumori con amplificazione genica ha avuto una durevole controllo di malattia. Al contrario, solo il 20% dei tumori privi di amplificazione genica (delezione genica o normale stato di TOP2A) ha ottenuto un durevole beneficio dallo stesso trattamento. Obiettivi prossimi della Ricerca: Obiettivo fututo è di ampliare la casistica delle pazienti con carcinoma ovarico platinorefrattario/resistente trattate con antracicline liposomiali per rendere ancora più significativo il risultato ottenuto. Inoltre, utilizzando un modello di xenopaziente di carcinoma ovarico verrà studiato il meccanismo con cui le antracicline liposomiale agiscono su tumori con amplificazione di TOP2A. Infine, nel modello di xenopaziente con amplificazione di TOP2A, verranno testate nuove associazioni di farmaci per incrementare l attività delle antracicline liposomiali. UNITÀ PER LO STUDIO DEI TUMORI DEL TRATTO GASTROENTERICO Responsabile: Francesco Leone*, Ricercatore Universitario Personale: Renato Ferraris*, Dirigente Medico Federica Colombi*, Medico Donatella Marino*, Medico Caterina Peraldo Neia*, Dottorando di Ricerca Titolo: Identificazione di nuovi potenziali bersagli nel carcinoma delle vie biliari. Argomento della Ricerca: Il carcinoma delle vie biliari ha generalmente prognosi infausta. Le opzioni di trattamento sono limitate e l aspettativa di sopravvivenza a lungo termine è scoraggiante. La prognosi infausta di questi tumori è legata all aggressività biologica ed alla refrattarietà alle terapie correnti. Una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici potrebbe portare all identificazione di strategie terapeutiche più efficaci. Risultati ottenuti: Il nostro gruppo ha iniziato un esame approfondito sul potenziale ruolo di EGFR nella carcinogenesi biliare. Studi preclinici di EGFR e dei suoi trasduttori hanno suggerito che una strategia terapeutica basata sull associazione della chemioterapia standard con un anticorpo monoclonale rivolto contro EGFR potrebbe migliorare il controllo della malattia. Su queste premesse abbiamo sviluppato e stiamo coordinando uno studio clinico multicentrico volto a esplorare l attività di una di queste combinazioni (studio Vecti-BIL). Oltre il 70% dei pazienti previsti è stato arruolato e, nel corso del 2013, prevediamo di disporre dei risultati dell analisi primaria. I campioni dei tessuti dei pazienti sono stati conservati e, attraverso l analisi di una serie di biomarcatori, verranno studiati i meccanismi di risposta/resistenza alla terapia. Ipotizziamo che esista una comunicazione tra EGFR e altre vie oncogeniche coinvolte nella proliferazione delle cellule di carcinoma biliare. Abbiamo iniziato ad esplorare tali percorsi alternativi per utilizzarli come possibili bersagli in modelli preclinici di colangiocarcinoma. Una prima serie di evidenze è emersa dallo studio della proteina Src e degli effetti dell inibitore Saracatinib. In modelli preclinici di carcinoma biliare abbiamo dimostrato che Saracatinib ha effetti inibitori sulla proliferazione, sul ciclo cellulare, sulla neovascolarizzazone e sulla chemiotassi. Obiettivi prossimi della Ricerca: Questo studio può permettere di ottenere nuove informazioni per ottimizzare le terapie ed effettuare trattamenti personalizzati. Il nostro obiettivo è quello di individuare nuovi potenziali bersagli terapeutici per il carcinoma delle vie biliari negli studi preclinici e di sviluppare, in base ai risultati ottenuti, nuovi studi clinici. UNITÀ PER LO STUDIO E LA CURA DEI SARCOMI Responsabile: Giovanni Grignani*, Dirigente Medico Personale: Sandra Aliberti*, Dirigente Medico Lorenzo D Ambrosio*, Medico Carmine Dell Aglio*, Medico Danilo Galizia*, Medico Enrica Palesandro*, Medico Annamaria Nuzzo*, Bioinformatico Federica Capozzi*, Dottorando di Ricerca Ymera Pignochino*, Ricercatore Junior Titolo: Sarcoma. Argomento della Ricerca: Integrazione delle terapie cellulari e a bersaglio molecolare nel trattamento multidisciplinare delle neoplasie mesenchimali. Risultati ottenuti: Siamo inseriti nelle reti collaborative italiane ed europee nelle quali abbiamo studiato e portato a pubblicazione i seguenti lavori: 1) impatto del margine chirurgico dopo un trattamento chemio-radioterapico integrato dei sarcomi dei tessuti molli che interessano gli arti e il tronco; 2) impatto di una terapia ad alte dosi con uso di cellule staminali circolanti nel sarcoma di Ewing metastatico alla diagnosi; 3) dimostrazione che l attività dell inibitore multichinasico sorafenib nell osteosarcoma è attenuata da un attivazione compensatoria della pathway di mtor che può essere però inibita dall uso concomitante di uno specifico inibitore di questo complesso enzimatico. * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 34 35

18 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) Sulla base dei dati preclinici che mostrano l attivazione della via di trasduzione del segnale di mtor durante il trattamento con Sorafenib degli osteosarcomi, stiamo conducendo un nuovo studio di fase II sulle recidive di osteosarcoma e sugli osteosarcomi non operabili; l obiettivo è quello di valutare se l aggiunta dell inibitore di mtor, Everolimus sia in grado di evitare o ritardare lo sviluppo della resistenza al Sorafenib; 2) in un progetto congiunto con la struttura OIRM, stiamo sviluppando un modello preclinico in grado di integrare l immunoterapia adottiva sia con la chemioterapia che con la terapia mirata. Per quanto riguarda questo specifico progetto avremo il supporto dell AIRC; 3) siamo parte di un progetto internazionale volto a stabilire l attività di un nuovo composto chemioterapico,th-302, in associazione alla doxorubicina. UNITÀ DI TERAPIA CELLULARE Responsabile: Fabrizio Carnevale*, Dirigente Medico Personale: Danilo Caravelli*, Medico Valentina Coha*, Medico Susanna Gallo*, Medico Dario Sangiolo*, Medico Loretta Gammaitoni*, Dirigente Biologo Lidia Giraudo Diego*, Dottorando di Ricerca Giulia Mesiano*, Dottorando di Ricerca Maja Todorovich*, Dottorando di Ricerca Valeria Leuci*, Ricercatore Junior Titolo: Terapia cellulare: dalla piattaforma del trapianto allogenico all immunoterapia adottiva dei tumori. Argomento della Ricerca: Le terapie cellulari si sono dimostrate efficaci sia in modelli sperimentali che in studi clinici. La nostra ricerca è attiva su entrambi i livelli, cercando di integrarli. L attività di ricerca comprende: sviluppo clinico di strategie volte a potenziare l efficacia e selettività del trapianto quale forma di terapia cellulare; sviluppo preclinico e traslazione clinica di strategie di immunoterapia adottiva per il trattamento di neoplasie mesenchimali e melanoma. Risultati ottenuti: In ambito trapiantologico clinico abbiamo avviato uno studio per la valutazione di strategie immunomodulanti post-trapianto e la ricostituzione immunologica. Il Centro Trapianti, nell ambito del Centro Metropolitano Trapianti di Torino (CTMT), è stato accreditato dalla commissione JACIE (Join accreditation committee ISCT and EBMT) nell ottobre Tale riconoscimento ha valenza regionale, nazionale ed internazionale e permette di proseguire l attività nel rispetto delle norme nazionali vigenti (Accordo Stato-Regioni). I principali risultati traslazionali in ambito di terapia cellulare nel 2012 comprendono: 1) realizzazione di un modello per potenziare l espansione e l attivazione ex vivo delle cellule CIK generate da pazienti, con dimostrazione di una ridotta alloreattività dalle importanti implicazioni in ambito trapiantologico. I risultati di questo studio sono stati pubblicati sulla rivista Journal of Immunotherapy (settembre 2012); 2) realizzazione di un modello traslazionale che ha dimostrato l attività antitumorale delle cellule CIK contro melanomi e sarcomi autologhi. Dati in forma preliminare sono stati presentati a 3 conferenze internazionali (EBMT2012; ECI2012; ESGCT 2012). Obiettivi prossimi della Ricerca: In ambito trapiantologico, il nostro obiettivo è proseguire negli studi clinici e traslazionali volti alla modulazione dei meccanismi immunologici alla base della GVHD e della GVT. In ambito di ricerca traslazionale proseguiremo lo studio delle potenzialità di una immunoterapia adottiva con cellule CIK contro neoplasie solide e possibili applicazioni in ambito trapiantologico. UNITÀ DI CHIRURGIA ONCOLOGICA Responsabile: Michele De Simone*, Direttore Personale: Armando Cinquegrana*, Medico Paolo Massucco*, Medico Alfredo Mellano*, Medico Andrea Muratore*, Medico Dimitrios Siatis*, Medico Marco Vaira*, Medico Titolo: Chirurgia laparoscopica avanzata del cancro del colon-retto, delle metastasi epatiche colorettali, della carcinosi peritoneale, della patologia pelvica avanzata, dei sarcomi. Argomento della Ricerca: I miglioramenti notevoli avvenuti negli ultimi anni in termini di tecnica chirurgica e di tecnologia dei materiali hanno permesso di aumentare esponenzialmente l utilizzo dell approccio laparoscopico mininvasivo nel trattamento della patologia neoplastica colorettale, con notevoli benefici per il paziente in termini di riduzione del dolore postoperatorio, di ripresa delle normali funzioni fisiologiche e di degenza operatoria, ovviamente con radicalità oncologica sovrapponibile all approccio tradizionale. Grazie all introduzione in campo medico di farmaci e procedure sempre più efficaci e al loro utilizzo routinario in associazione al trattamento chirurgico mirato al risparmio di tessuto epatico con simile radicalità, la chirurgia epato-bilio-pancreatica, ed in particolar modo quella delle metastasi epatiche colorettali, ha raggiunto risultati assai soddisfacenti, ritenuti impensabili anni fa. Risultati ottenuti: In collaborazione con la Ricerca stiamo identificando sempre più marcatori genetici di buona prognosi per ottenere una migliore stratificazione del trattamento. È stato recentemente identificato un oncogene molecolare (MACC1) la cui bassa espressione nei pazienti sottoposti a chirurgia curativa delle metastasi epatiche colorettali è associata a bassi tassi di recidiva indipendentemente dall estensione della malattia. L articolo è attualmente in via di pubblicazione sulla più importante rivista chirurgica (Annals of Surgery). Abbiamo espanso l uso della laparoscopia Single Port (approccio con una singola miniincisione) che permette di ottimizzare i risultati della laparoscopia tradizionale. È proseguita un attività terapeutica assai impegnativa che riguarda il trattamento delle carcinosi peritoneali mediante chemioipertermia (HIPEC); i relativi risultati a breve e lungo termine sono in via di pubblicazione su importanti riviste scientifiche internazionali. In collaborazione con l Unità di Ginecologia Oncologica è stato avviato un programma di trattamento integrato dei tumori dell ovaio in stadio avanzato che, alla luce della più recente letteratura, dovrebbe garantire risultati assai soddisfacenti.inoltre è stata incrementata una delle attività specifiche degli Istituti Scientifici, ossia la chirurgia dei tumori rari quali i sarcomi viscerali e retro peritoneali. È una branca che richiede conoscenze di tecniche operatorie addominale, toracica e vascolare che vanno applicate caso per caso, anche in base alle indicazioni del gruppo di valutazione multidisciplinare dell Istituto. * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 36 37

19 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA Obiettivi prossimi della Ricerca: La carcinosi peritoneale è stata per molto tempo considerata condizione inoperabile ed estremamente infausta, ma attualmente con tecniche chirurgiche (peritonectomie) integrate dalla chemioipertermia si possono ottenere, in casi selezionati, risultati ragguardevoli in termini di miglioramento prognostico. In Istituto sono sviluppati protocolli sperimentali per trattare con questa metodica alcune carcinosi da tumori del colon, dell appendice (Pseudomixomi), da tumori dell ovaio o da mesotelioma. Con i colleghi ginecologi si è aderito a un trial relativo al trattamento delle prime recidive da carcinoma dell ovaio mediante citoriduzione + HIPEC. Studi su possibili marcatori genetici di prognosi sono condotti anche sullo Pseudomixoma. UNITÀ DI CHIRURGIA GINECOLOGICA Responsabile: Riccardo Ponzone*, Direttore Personale: Franziska Kubatzki*, Dirigente Medico Furio Maggiorotto*, Dirigente Medico Alessandra Magistris*, Dirigente Medico Francesco Marocco*, Dirigente Medico Davide Marenco*, Medico Alessandro Rivolin*, Medico Stefania Renditore*, Medico Paola Sgandurra*, Medico Titolo: Nuove strategie per il controllo loco-regionale del carcinoma della mammella. Argomento della Ricerca: La prevenzione e la diagnosi precoce delle recidive loco-regionali richiede una migliore comprensione della complessa relazione esistente tra il tumore mammario primitivo e la sua disseminazione metastatica. Uno degli obiettivi principali della cura del carcinoma della mammella è l individuazione delle pazienti ad alto rischio di recidiva loco-regionale, le quali posso trarre il massimo benefico dallo sviluppo di terapie innovative più efficaci. Risultati ottenuti: Trattamento locale del tumore primitivo: identificazione di parametri clinici e radiologici in grado di predire l interessamento del complesso areola-capezzolo e sviluppo di una nuova tecnica per l esecuzione della mastectomia con ricostruzione protesica immediata. Partecipazione a studi sulla correlazione fra caratteristiche biologiche (mirna, oncogeni, polimorfismi genici) e prognosi del carcinoma mammario primitivo. Trattamento dei linfonodi loco-regionali: studio dell effetto dell omissione della dissezione ascellare in pazienti con metastasi del linfonodo sentinella sulla somministrazione delle terapie adiuvanti. Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) Sperimentare nuove strategie di selezione delle pazienti a maggior rischio di recidiva loco-regionale e implementare programmi di diagnosi precoce mediante l utilizzo di nuove tecnologie di imaging e di ricerca biomolecolare (profili genici, mirna e DNA circolante); 2) validare prospetticamente la sicurezza oncologica dei nuovi approcci chirurgici oncoplastici sul tumore primitivo e dell indicazione alla chirurgia sui linfonodi loco-regionali; 3) sviluppare una piattaforma di terapia prechirurgica per la ricerca sui farmaci a bersaglio molecolare. UNITÀ DI IMAGING Responsabile: Daniele Regge*, Direttore Personale: Gabriella Iussich*, Ricercatore Senior Valentina Giannini, Ricercatore Junior Simone Mazzetti*, Ricercatore Junior Alessandro Savino*, Ricercatore Junior Anna Vignati*, Ricercatore Junior Titolo: Applicazioni di sistemi CAD (Diagnosi Computer-Assistiti) in Radiologia. Argomento della Ricerca: Sviluppo e validazione clinica di sistemi Computer Aided Diagnosis (CAD) volti all individuazione e caratterizzazione automatica delle lesioni pre-maligne o maligne e alla guida delle procedure d intervento chirurgico. Risultati ottenuti: I risultati più importanti ottenuti durante l anno passato riguardano lo sviluppo del CAD per la prostata. Il gruppo di ricerca di imaging ha sviluppato un sistema CAD basato sulla combinazione di parametri morfologici e funzionali estratti in maniera automatica dalle diverse sequenze di acquisizione RM. Lo scopo del CAD è quello di individuare in maniera automatica regioni della prostata sospette per essere tumori maligni, in modo da migliorare l accuratezza diagnostica del radiologo, riducendo contemporaneamente il tempo di refertazione di un esame e la variabilità inter-operatore. L output finale di questo sistema è una mappa probabilistica in cui ciascun voxel è rappresentato da un colore relativo alla probabilità di malignità. Risultati preliminari ottenuti su 20 pazienti hanno dimostrato sensibilità pari all 82.4% e una specificità dell 82.1%. Per quel che concerne lo sviluppo del CAD-colon recentemente è stata valutata la capacità diagnostica della colonscopia virtuale in 600 individui con aumentato rischio di cancro colon-rettale. I promettenti risultati hanno portato alla conclusione clinica che la colonscopia virtuale possa essere offerta come alternativa alla colonscopia per intensificare la partecipazione ai programmi di prevenzione. Il limite di tale metodica, tuttavia, consiste nel fatto che non possa essere utilizzata sugli individui FOBT-positivi, a meno che si rifiutino di sottoporsi a colonscopia. Recentemente, inoltre, è stato studiato il possibile ruolo del sistema CAD per migliorare le prestazioni della colonscopia virtuale. Infine, per quel che riguarda il CAD-breast, è stato recentemente sviluppato un sistema automatico per il riconoscimento dei vasi sanguigni all interno del seno, che potrà essere utilizzato innanzitutto per limitare il numero di falsi positivi del CAD-breast, ma anche per poter fornire un metodo quantitativo e automatico per produrre le mappe vascolari per la correlazione tra cambiamenti vascolari con le risposte alle terapie tumorali. Obiettivi prossimi della Ricerca: Il CAD-prostata sviluppato fino a questo momento dovrà essere validato su un dataset di pazienti più ampio. Eventuali modifiche saranno apportate per migliorare la capacità di detection delle regioni tumorali. Una volta che il CAD otterrà prestazioni elevate, potrà essere utilizzato per affiancare gli urologi durante la procedura bioptica, andando a guidare il prelievo di materiale prostatico direttamente sulle regioni sospette indicate dal CAD, in modo da aumentare la specificità dell attuale procedura bioptica guidata da ultrasonogradia transrettale. Inoltre, la ricerca futura verterà sull integrazione dei dati di imaging * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 38 39

20 ATTIVITÀ DI RICERCA SCIENTIFICA RM con i dati genomici prelevati dai tessuti bioptici in modo da fornire un indice collegato all aggressività del tumore in individui con cancro alla prostata localizzato. L obiettivo di questa ricerca è duplice: da un lato si vuole identificare un marker di imaging e molecolari, per la determinazione del livello di aggressività del tumore alla prostata, dall altra si vuole trovare una strategia integrata in grado di stratificare i pazienti in base all aggressività del tumore per procedere ad una terapia più personalizzata e meno invasiva. Per ciò che concerne il CAD-colon, invece, lo scopo della ricerca futura è di introdurre la colonscopia virtuale mediante CAD nel flusso di lavoro, all interno di un programma di screening regionale (Progetto Proteus). Lo studio coinvolgerà persone in Piemonte e Veneto e sarà applicato un nuovo modello organizzativo, basato sulla telediagnosi. UNITÀ DI RADIOTERAPIA Responsabile: Pietro Gabriele*, Direttore Personale: Elisabetta Garibaldi*, Dirigente Medico Gaetano Belli*, Medico Gabriella Cattari*, Medico Rocco Panaia*, Medico Gabriele Petrilli*, Tecnico di Radioterapia Antonella Suma*, Tecnico di Radioterapia Titolo: Terapia radiante personalizzata su parametri genetici, biologici e teragnostici. Argomento della Ricerca: Scopo del progetto è quello di definire un modello che ottimizzi l uso della radioterapia utilizzando le informazioni genomiche e i dati teragnostici, al fine di realizzare un trattamento radioterapico personalizzato tenendo conto dei dati individuali ottenuti con metodi sperimentali. La radioterapia deve essere condotta con tecniche IMRT (radiazioni ad intensità modulata) IGRT (radioterapia guidata dalle immagini) grazie alle quali è possibile somministrare dosi maggiori e scolpite perfettamente, grazie al controllo d immagine quotidiano, secondo le forme geometriche delle regioni da trattare, specialmente nel caso di tumori ad alto rischio. Risultati ottenuti: Attivazione della Tomoterapia HiArt. Definizione dei protocolli per il trattamento dei tumori della testa-collo e delle recidive degli stessi. Attivazione della Tomoterapia HD. Attivazione dei protocolli di trattamento radioterapico, mediante Tomoterapia, di alcuni tumori rari dell adulto (mesoteliomi, cordomi, sarcomi dei tessuti molli, tumori del pancreas) e di alcuni tumori necessitanti di irradiazione a volumi estesi o con dose escalation (tumori dell utero e della cervice, tumori della mammella localmente avanzati, tumori del polmone in stadio III). Attivazione del protocollo di sovradosaggio sulla prostata, con somministrazione di una dose standard all intera ghiandola prostatica, associata ad una contemporanea dose integrativa di radiazioni, fino a 90 Gy, solo sulle lesioni intra-prostatiche dominanti, con risparmio del fascio neurovascolare. Presentazione dei risultati preliminari sul trattamento radioterapico, con Tomoterapia, di tumori della prostata ad alto/altissimo rischio e di tumori della testa-collo primitivi o recidivi. Obiettivi prossimi della Ricerca: 1) valutare l impatto delle informazioni genetiche e della biologia molecolare sul trattamento con radiazioni ionizzanti, in modelli di xenopazienti e successivamente sui pazienti. In particolare, verrà valutata l efficacia della radioterapia sulle cellule staminali dei tumori cerebrali, per i quali è già disponibile in Istituto un modello preclinico; 2) mettere a punto la personalizzazione del trattamento radioterapico dei tumori dell ano e dell esofago; 3) presentare i risultati preliminari di tossicità e di outcome dei protocolli in corso. UNITÀ DI FISICA MEDICA Responsabile: Michele Stasi*, Direttore Personale: Christian Bracco*, Ricercatore Clinico Sara Bresciani*, Ricercatore Clinico Erminia Infusino*, Ricercatore Clinico Angelo Maggio*, Ricercatore Clinico Claudia Cutaia*, Dottorando di Ricerca Amali Didia*, Ricercatore Junior Titolo: Implementazione di tecniche di irradiazione ad alta dose con Tomoterapia e radioterapia adattativa. Argomento della Ricerca: Dose escalation, volume del bersaglio biologico, dosimetria avanzata, Tomoterapia, radioterapia adattativa. Risultati ottenuti: 1) È stata implementata la radioterapia guidata dall immagine mediante Tomoterapia Elicoidale; 2) utilizzo quotidiano di immagini PET/CT per individuare e delimitare il bersaglio biologico; 3) sviluppo di tecniche di dosimetria personalizzate. Obiettivi prossimi della Ricerca: In collaborazione con l unità di Radioterapia, ottimizzazione dei protocolli di dose escalation mediante Tomoterapia per i tumori della prostata, del colon del distretto testa collo e tumori rari. Per rendere sicuro e fattibile l incremento della dose prescritta al tumore, il ruolo dell unità di fisica medica sarà quello di ottimizzare i seguenti passaggi: 1) definizione della corretta estensione delle masse tumorali e delle loro proprietà funzionali e biologiche al fine di scolpire al meglio la dose sul/i volume/i bersaglio; 2) verifiche dosimetriche pre-trattamento personalizzate anche sulla TC del paziente, per quantificare eventuali discrepanze tra pianificazione ed erogazione; 3) controllo giornaliero della posizione del tumore e degli organi sani per apportare correzioni sugli errori di set-up; 4) adattamento dinamico del piano di trattamento iniziale dovuto a cambiamenti di posizione, dimensione e forma degli organi e volume/i bersaglio durante la radioterapia frazionata. UNITÀ DI MEDICINA NUCLEARE Responsabile: Teresio Varetto*, Direttore Personale: Fabrizio Buttari*, Medico Valeria Pirro*, Medico Manuela Racca*, Medico Paola Scapoli*, Medico Titolo: Theragnosis: diagnosi e terapia personalizzata attraverso l imaging e la terapia medico nucleare. Argomento della Ricerca: Le tecniche di imaging di medicina nucleare ed in particolare la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET), rappresentano un campo della scienza delle immagini in rapida evoluzione, attraverso cui gli eventi molecolari sono visualizzati, caratterizzati e misurati nelle cellule viventi, animali ed umane, in modo non invasivo. Con l imaging PET è diventato possibile valutare le diverse caratteristiche * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS * Personale afferente ad ente diverso da Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro ONLUS 40 41

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