Droghe sintetiche. Situazione in Europa

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1 Droghe sintetiche. Situazione in Europa Ettore Zuccato IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano 20/11/2015 1

2 Droghe sintetiche Droghe classiche : amfetamina, metamfetamina, ecstasy Droghe di comparsa recente: ketamina Nuove droghe: NPS (nuove sostanze psicoattive) 20/11/2015 2

3 NPS = nuove sostanze psicoattive Anche conosciute con i termini di designer drugs, legal highs, bath salts, research chemicals. Per uniformare la terminologie UNODOC utilizza solo il termine NPS per definire le sostanze d abuso non controllate dalla Convention on Narcotic drugsdel 1961 o dalla Convenzione delle Sostanze psicotropedel Il termine new non significa necessariamente che siano di nuova invenzione (alcune NPS sono state sintetizzate 40 anni fa) ma che sono emerse solo di recente nel mercato e non rientrano nelle convenzioni del 1961 e /11/2015 3

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5 Early Warning System L Early Warning System è operato dal 1997dall EMCDDA. L EWS opera raccogliendo informazioni sulla comparsa di NPS dai 28 stati membri più Turchia e Norvegia e monitorizza tali sostanze permettendo così alla EU di rispondere rapidamente ai rischi emergenti. Nel 2014 sono state segnalate 101 nuove sostanze (NPS). Attualmente le sostanze monitorate dall EMCDDA sono circa 450 Nel 2013 è stato riportato l utilizzo di 299 di tali sostanze Nel 2013 ci sono stati sequestri, per un totale di 3.1 ton di NPS Di questi 1,6 ton di cannabinoidi sintetici e 1,1 ton di catinoni sintetici Le 101 NPS identificate nel 2014 sono catinoni (31) cannabinoidi (30), fenetilamine (9), opioidi (5), triptamine (5), benzodiazepine (4), arilalchilamine (4) e altre sostanze non meglio classificabili (13). 20/11/2015 5

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10 Synthetic cannabinoids and 'Spice'drug profile Il termine JWH origina da John W. Huffmanche ha sintetizzato 450 cannabinoidi sintetici (cannabinoid receptor agonists) per scopi medici. Nel 2008, molti di questi cannabinoidi sono stati identificati in miscele di erbe da fumo (spice). Queste sostanze se fumate producono effetti simili alla cannabis(euforia, effetti ansiolitici, sedazione, sonnolenza). I cannabinoidi sintetici sono tipicamente venduti via Internet e negli smart shops. Analogamente alla cannabis, queste miscele di erbe (spice) contenenti cannabinoidi sono per lo più fumate. Le miscele da fumo contengono tipicamente 3 g di materiale vegetale secco su cui vengono spruzzati uno o più cannabinoidi. Con queste erbe si possono anche preparare infusioni che vengono poi bevute. I cannabinoidi sintetici mimano gli effetti del THCinteragendo con i recettori CB 1 nel cervello. In genere hanno un legame ai recettori più forte rispetto al THC. Ad esempio la sostanza HU-210 ha una forza di legame 100 volte maggiore del THC. Molti hanno inoltre una vita media più lunga e ciò causa effetti psicoattivi prolungati rispetto al THC. Sebbene siano conosciute come cannabinoidi sintetici molte di queste sostanze non sono strutturalmente relazionate ai cannabinoidi classici. I cannabinoidi sintetici si dividono in sette gruppi strutturali maggiori: Naphthoylindoles (e.g. JWH-018, JWH-073 and JWH-398). Naphthylmethylindoles. Naphthoylpyrroles. Naphthylmethylindenes. Phenylacetylindoles (i.e. benzoylindoles, e.g. JWH-250). Cyclohexylphenols (e.g. CP 47,497 and homologues of CP 47,497). Classical cannabinoids (e.g. HU-210). 20/11/

11 Sequestri nel 2014: 182 kg AM kg 5F-UR kg 5F-AKB48. Le sostanze sono usate per preparare milioni di dosi di spice. Dal 2008 ad oggi si è avuto un aumento di 200 volte dei sequestri di cannabinoidi sintetici. 20/11/

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13 Synthetic cathinonesdrug profile I catinoni sintetici sono relazionati alla sostanza di origine catinone, una delle sostanze psicoattive della khat (Catha edulis). Il gruppo comprende molte sostanze che sono state utilizzate in passato come sostanze attive in prodotti medicinali. Negli anni 2000 alcuni derivati sostituiti del catinone sono cominciati a comparire sul mercato delle droghe ricreazionali in Europa. I catinoni più comunemente disponibili in quegli anni, fino al 2010, erano mefedrone e metilone. Queste sostanze vengono di solito ingerite, ma possono anche essere inalate o iniettate. Analogamente alle fenetilamine, il catinone non sostituito agisce come stimolante del SNC, sebbene con potenza minore rispetto alle fenetilamine stesse. I derivati del catinone hanno effetti simpaticomimetici simili a quelli delle amfetamine. Queste sostanze sono descritte possedere effeti psicotropi simili a quelli di cocaina, amfetamine, MDMA (effetti psicomotori, euforia, soppressione dell appetito, sensazione di aumento di confidenza, socializzazione, energia). 20/11/

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15 Nel 2014 sono stati identificate 31 nuovi catinoni, il che porta il numero totale dei catinoni sintetici a 77. Nel 2014 ci sono stati sequestri di catinoni, per complessive 1,1 ton. I principali catinoni oggetto di sequestro: 3-MMC (un isomero del mefedrone) 4-MEC pentedrone alpha-pvp 341 kg 201 kg 197 kg 115 kg 20/11/

16 Nuovi oppioidi I nuovi oppioidi sono ritenuti particolarmente pericolosi: sono sostanze molto più potenti dell eroina e sono venduti come eroina a consumatori che ne sono ignari. Ad esempio, i fentanylssono una famiglia di sostanze responsabile di centinaia di morti in Europa e USA dalla loro comparsa come designer drugs in California negli anni 70. Nel corso del dei 5 oppioidi riportati all Early Warning System erano fentanyls, incluso l acetilfentanyl, venduto come eroina negli USA, dove ha causato 14 morti In Europa più di 40 decessi sono stati associati ai nuovi oppioidi AH-7921 e MT-45 Queste sostanze sono state vendute come research chemicals da parte di internet shops di base in China e in Europa. 20/11/

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20 Segnalazioni recenti Oggetto: Allerta grado 3 Registrati un decesso e 2 intossicazioni acute correlati ad assunzione di PMA/PMMA in Italia La PMMA è una amfetamina stimolante, i cui sintomi di intossicazione comprendono tachicardia e grave ipertermia. Segnalazioni pregresse su casi di intossicazione anche fatali registrati in Europa e correlati alla molecola PMMA e al suo analogo strutturale PMA (anche metabolita della PMMA), sono state registrate dal Sistema di Allerta dal 2010 al 2015 Nel caso 3, ad esito letale, è stato possibile effettuare anche l analisi della parte rimanente della pastiglia assunta dal paziente (acquistata come ecstasy). Le analisi eseguite con metodi cromatografici (GC- MS, LC-MS e LC-UV) hanno evidenziato la presenza di PMMA e di MDMA. La stima del contenuto valutata sull intera pastiglia (assumendo che il frammento potesse corrispondere a circa 1/2 della pastiglia originale) risulta il seguente: PMMA (58 mg); MDMA (11 mg). 20/11/

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27 New pattern of use: Synthetic cathinone injection Available evidence suggests that in most countries the use of synthetic cathinones in the general population remains low. However, there are groups where higher prevalence levels of synthetic cathinone use are reported, such as clubbers and high-risk drug users. For example, targeted studies of mephedrone use among samples of young European clubbers in UK report last-year prevalence levels up to 14%. While most cathinone use involves either snorting the drugs or oral use, a recent worrying phenomenon has emerged of synthetic cathinones being injected by some groups of drug users. Reports suggest that injecting cathinone users are primarily injectors of other drugs (heroin, amphetamines) who, for a variety of reasons, switch to cathinone injection or include cathinones in their drug-using repertoire. There is concern about the addictive potential of these drugs and associated physical and mental health harms experienced by users (EMCDDA). 20/11/

28 Analysis of seized injecting equipment (needle, syringe, filter, spoon) in Hungary Source: Hungarian national focal point, /11/

29 GHB = gamma-hydroxybutyric acid GBL = gamma-butyrolactone Il GHB è anche noto come ecstasy liquida. E una NPS comparsa negli anni 90 e si consuma per via orale. Più recente è la segnalazione dell utilizzo del suo precursore GBL che è rapidamente convertito in GHB nel corpo dopo l ingestione Il consumo di GBL è generalmente basso nella EU ma ci sono evidenze di elevati consumi in alcune popolazioni, ad esempio nei club notturni frequentati dalla comunità gay, dove la prevalenza può raggiungere il 19% Gli effetti del GHB possono risultare differenti in persone diverse e una dose che ha effetti euforizzanti in un soggetto può risultare sedativa in un altro. In genere, una dose di 0.5 g ha effetto rilassante e disinibente, una dose di 1 g ha effetto euforizzante e una di 2-3 grammi può indurre narcolessi (Ward et al., 1998). Le dosi ricreazionali di GHB sono in genere di 2 grammi ma alcuni soggetti dichiarano l utilizzo di dosi fino a 4-5 grammi in una singola occasione (Erowid accessed Nov. 2007, Korf et al., 2002) 20/11/

30 Malpensa, sequestrati 8 chili di 'droga dello stupro: "Acquistata anche per festini hard" L'acquisto di sostanze stupefacenti di origine sintetica avviene sempre più frequentemente on-line. Decine le spedizioni sono state recentemente bloccate a Malpensa, contenenti sostanze, tra cui 3-Methylmethcathinone, 4-Methylethcathinone, mefedrone, pentedrone, methylone, mexedrone, 3-Bromo metcatinone, ethylone, methoxetamina, triptamina, buphedrone, popper, cannabinoidi sintetici. 20/11/

31 Testing the water Droghe -cocaina -cannabis -eroina -amfetamine CONSUMATORE Elimina I residui delle droghe con le urine nelle acque reflue DEPURATORE Riceve le acque fognarie che contengono I residui delle droghe consumate PRELIEVO E ANALISI DELLE ACQUE REFLUE Campioni di acque reflue sono prelevati e analizzati con spettrometria di massa STIMA DEI CONSUMI I residui misurati servono a stimare I consumi di droghe nella popolazione servita dal depuratore 20/11/

32 Metabolismo e escrezione urinaria di cocaina 20/11/

33 Illicit substances in Europe (sponsored by EMCDDA) 20/11/

34 Stima dei consumi di cocaina (mg di cocaina/giorno/1000 abitanti) Marzo 2011 mg/giorno/1000 abitanti Cocaina (consumi) Thomas KV, et al

35 Amfetamina (carichi) mg/giorno/1000 abitanti Finlandia, Helsinki Finlandia, Turku Francia, Parigi Spagna, Castellon Italia, Milano Norvegia, Oslo Svezia, Umea Croazia, Zagabria Spagna, Barcellona Spagna, Valencia Repubblica Ceca, Svezia, Stoccolma Spagna Santiago de Belgio, Bruxelles UK, Londra Olanda, Utrecht Olanda, Amsterdam Belgio, Anversa Olanda, Eindhoven Belgio, Bruxelles Croazia, Zagabria Francia, Parigi Olanda, Amsterdam Olanda, Eindhoven Olanda, Utrecht Spagna, Castellon Svezia, Umea Spagna Santiago de Belgio, Anversa UK, Londra Spagna, Barcellona Svezia, Stoccolma Spagna, Valencia Italia, Milano Repubblica Ceca, Norvegia, Oslo Finlandia, Turku Finlandia, Helsinki Metamfetamina (carichi) Norvegia, Oslo Spagna, Castellon Svezia, Stoccolma Svezia, Umea Finlandia, Turku Repubblica Ceca, Croazia, Zagabria Spagna, Valencia Italia, Milano Belgio, Bruxelles Spagna Santiago de Francia, Parigi Finlandia, Helsinki UK, Londra Spagna, Barcellona Belgio, Anversa Olanda, Eindhoven Olanda, Amsterdam Olanda, Utrecht mg/giorno/1000 abitanti Cocaina (consumi) MDMA (carichi) Thomas KV, et al mg/giorno/1000 abitanti mg/giorno/1000 abitanti Finlandia, Turku Svezia, Umea Finlandia, Helsinki Repubblica Ceca, Svezia, Stoccolma Croazia, Zagabria Norvegia, Oslo Belgio, Bruxelles Francia, Parigi Spagna Santiago de Italia, Milano Olanda, Utrecht Spagna, Castellon UK, Londra Spagna, Barcellona Olanda, Eindhoven Spagna, Valencia Olanda, Amsterdam Belgio, Anversa

36 Collaboration Thermo-Mario Negri Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL Nanospray source with capillary pumps Column Zorbax SB-C18 0.5x150mm Flow 10 µl/min Thermo Scientific Q Exactive ESI source Column Zorbax SB-C18 2.1x150mm Flow 200 µl/min C-trap Quadrupole Mass Filter HCD cell Orbitrap Mass Analyzer 20/11/ S-lens

37 Relative Abundance Relative Abundance Relative Abundance RT: NL: 1.90E8 TIC F: FTMS + p ESI Full ms @hcd70.00 [ ] MS Bologna_ Time (min) F: FTMS + p ESI Full ms @hcd70.00 [ ] Identification of New Drugs and Metabolites m/z : potential 4-MECor Pentedrone Q Exactive TM Exact m/zfor 4-MEC fragment: NL: 1.82E6 m/z= F: FTMS + p ESI Full ms @hcd70.00 [ ] MS Bologna_ m/z Extracted Ion Chromatogram Total Ion Chromatogram (MS/MS) MS/MS spectrum m/zfragments already recorded for: Pentedrone On a QTOF (METLIN library) On a Q Exactive TM (ABC 405 (2013) 9437) 4-MEC On a QTOF (METLIN library) On a LTQ-Orbitrap (ForSciInt 234 (2014) 50) 20/11/

38 Analisi delle acque reflue per le nuove sostanze (Italia, mefedrone) Carichi misurati mg/giorno/1000 abitanti Mephedrone ott-12 nov-13 20/11/

39 SYNTHETIC CANNABINOIDS CATHINONES + KETAMINES PHENETHYLAMINES + OTHERS COMPOUND FRAGMENT 1 FRAGMENT 2 FRAGMENT 3 FRAGMENT 4 Name ChemSpider/PubChem ID Formula [M+H] + m/z[m+h] + Formula m/z Formula m/z Formula m/z Formula m/z JWH C25H26NO2 372,1958 C12H9O2 185,0597 C14H16NO 214,1226 C11H9O 157,0648 C9H6NO 144,0444 JWH C24H24NO 342,1852 C11H7O 155,0491 C14H16NO 214,1226 C9H6NO 144,0444 C10H7 127,0542 JWH C22H26NO2 336,1958 C8H9O 121,0648 C7H7 91,0542 C10H10N 144,0808 C14H16NO 214,1226 JWH C23H23NO 328,1696 C11H7O 155,0491 C13H14NO 200,1070 C9H6NO 144,0444 C10H7 127,0542 JWH C25H26NO 356,2009 C12H9O 169,0648 C14H16NO 214,1226 C9H6NO 144,0444 C11H9 141,0699 AM C20H20FINO 436,0568 C7H4IO 230,9301 C20H20NFO 309,1523 C9H6NO 144,0444 JWH C26H28NO 370,2165 C14H16NO 214,1226 C13H11O 183,0804 C12H9 153,0699 C9H6NO 144,0444 RCS C21H24NO2 322,1802 C14H16NO 214,1226 C7H7O 107,0491 C8H7O2 135,0441 C9H6NO 144,0444 JWH-073 methyl derivative C24H24NO 342,1852 C14H16NO 214,1226 C11H9 141,0699 C12H9O 169,0648 C9H6NO 144,0444 JWH C25H26NO 356,2009 C15H18NO 228,1383 C11H7O 155,0491 C9H6NO 144,0444 C10H7 127,0542 AM C24H23FNO 360,1758 C14H15NFO 232,1132 C10H7 127,0542 C11H7O 155,0491 APINAKA (AKB48) C23H32N3O 366,2540 C10H15 135,1168 C8H5N2O 145,0396 C13H15N2O 215,1179 C8H11 107,0855 AKB-48F C23H31FN3O 384,2446 C10H15 135,1168 C13H14N2OF 233,1085 C8H5N2O 145,0396 MAM-2201 CID C25H25FNO 374,1915 C14H15FNO 232,1132 C12H9O 169,0648 RCS-4 (C4) C20H22NO2 308,1645 C13H14NO 200,1070 C8O2H7 135,0441 C9H6NO 144,0444 C7H7O 107,0491 STS-135 CID C24H32FN2O 383,2493 C14H15FNO 232,1132 C10H15 135,1168 5FUR C21H29FNO 330,2228 C14H15FNO 232,1132 C9H6NO 144,0444 C8H13O 125,0961 C7H13 97,1012 5F-PB C23H22FN2O2 377,1660 C14H15FNO 232,1132 C9H6NO 144,0444 C8H6N 116,0495 C5H10F 89,0761 JWH 018 N-5-hydroxypentyl C24H24NO2 358,1802 C11H7O 155,0491 C14H16NO2 230,1176 C10H7 127,0542 C9H6NO 144,0444 JWH 018 N-pentanoic acid C24H22NO3 372,1594 C11H7O 155,0491 JWH 073 N-butanoic acid C23H20NO3 358,1438 C11H7O 155,0491 JWH 073 N-4-hydroxybutyl C23H22NO2 344,1645 C10H7 127,0542 JWH 122 N-5-hydroxypentyl C25H26NO2 372,1958 C12H10O 169,06479 C14H16NO2 230,1176 AM2201 N-4-hydroxypentyl C24H23FNO2 376,1707 C11H7O 155,0491 RCS-4 N-5-hydroxypentyl C21H24NO3 338, PB-22 metabolite (ester hydrolysis+oxidation at 4'-pentyl chain) C14H18NO3 248, C9H6NO 144, PB-22 metabolite (ester hydrolysis+oxidation at indole) C14H18NO3 248, Mephedrone C11H16NO 178,1226 C10H11O 147, , , , Methylethcathinone (4-MEC) C12H18NO 192, , , , ,0852 Methylone (bk-mdma) C11H14NO3 208, , ,0763 C9H10N 132,0813 Methylenedioxypyrovalerone (MDPV) C16H22NO3 276,1594 C8H16N 126,1277 C8H7O2 135,0441 C11H11O2 175,0755 C12H13O3 205,0859 Butylone (bk-mbdb) C12H16NO3 222, ,1083 C11H11O3 191, , ,0963 β-ethyl-methcathinone (Pentedrone) C12H18NO 192, , , , , Fluoromethcathinone (3-FMC) C10H13FNO 182, , , , , Methylmethcathinone (3-MMC) (HCl) C11H16NO 178, , , ,088 C7H7 91,0542 Ethylcathinone C11H16NO 178, , , ,073 C8H9 105,0701 α-pyrrolidinopentiophenone (α-pvp) C15H22NO 232,1696 C12H15NO 189,1144 C7H5O 105,0335 C8H16N 126,1277 C11H13O 161,0961 Buphedrone C11H16NO 178, ,1117 C10H11O 147,0804 C9H10N 132, ,0851 Pyrovalerone C16H24NO 246,1852 C13H17NO 203,1305 C8H9 105,0699 C8H16N 126,1277 C12H15O 175, Fluoromethcathinone (Flephedrone, 4-FMC) C10H13FNO 182, , , ,087 Ketamine 3689 C13H17ClNO 238, , , , ,015 Methoxetamine C15H22NO2 248,1645 C13H15O2 203,1067 C12H15O 175,1117 C11H11O 159,0804 C8H9O 121, MeO-Ketamine C14H20NO2 234,1489 C13H15O2 203,1067 C12H15O 175,1117 C11H11O 159,0804 C8H9O 121,0648 N-Ethylketamine C14H19ClNO 252,1150 C12H12ClO 207,0571 C11H12ClO 195, I-NBOMe C18H23INO3 428,0717 C8H9O 121, , (2-aminopropyl)benzofuran (5-APB) C11H14NO 176, , , , , APDB (HCl) C11H16NO 178, ,0964 C9H9O 133,0648 C8H9 105,0699 C7H7 91, Fluoroamphetamine (4-FA) 9592 C9H13FN 154, ,0755 C7H6F 109,0448 2C-B (MFT) C10H15BrNO2 260,0281 C9H11BrO2 229,9937 C8H9BrO2 215,9780 2C-E C12H20NO2 210,1489 C11H16O2 180,1145 C10H13O2 165, APDB C11H16NO 178, ,0966 C9H9O 133, MAPB (HCl) C12H16NO 190,1226 C9H7O 131,0491 C11H11O 159, , ,9046 p-methoxymethamphetamine (PMMA) (HCl) C11H18NO 180,1383 C8H9O 121,0648 p-methoxyamphetamine (PMA) C10H16NO 166,1226 C8H9O 121,0648 2C-C-NBOMe C18H23ClNO3 336,1361 C8H9O 121, , , , Metamphetamine (4-MA) CID C10H16N 150,1277 C9H11N 133,0886 C8H9 105, H-NBOMe (HCl) C18H24NO3 302,1751 C8H9O 121,0648 C7H7 91,0542 CPP 1314 C10H14ClN2 197,0840 C8H9ClN 154,0418 C8H9N 119,0730 C6H4Cl 110,9996 α-methyltryptamine (AMT) 8930 C11H15N2 175,1230 C9H8N 130,0651 C7H5N 103,0417 Fentanyl 3228 C22H29N2O 337,2274 C13H18N 188,1434 C8H9 105,0701 Diphenidine C19H24N 266,1903 C14H13 181,1012 C5H12N 86,0964 C8H7 103,0542 C8H8N 118,06513 Standards arrived on March 2014 (New drugs) Alerta compounds, selected Compounds already detected in Italy, selected Metabolites included in study by Reid et al (Drug Test. Analysis 2013) and Huestis et al (ABC 2014) Only JWH 018 N5-hydroxypentyl found in real samples 39

40 CATHINONES Name Selected NPS List ChemSpider/PubC hem ID Formula [M+H] + Theo. m/z[m+h] + Methcathinone 1519 C10H14NO 164,1070 N,N-Dimethylcathinone (Metamfepramone) C11H16NO 178,1226 Ethcathinone C11H16NO 178,1226 Methedrone (bk-pmma) C11H16NO2 194, Fluoromethcathinone (Flephedrone, 4-FMC) Yes C10H13FNO 182,0976 3,4-Dimethylmethcathinone (3,4-DMMC) C12H18NO 192, Methylethcathinone (4-MEC) Yes C12H18NO 192,1383 Buphedrone Yes C11H16NO 178,1226 β-ethyl-methcathinone (Pentedrone) Yes C12H18NO 192,1383 Methylone (bk-mdma) Yes C11H14NO3 208,0968 Ethylone C12H16NO3 222,1125 Butylone (bk-mbdb) Yes C12H16NO3 222,1125 Pentylone (bk-mbdp) C13H18NO3 236, Naphyrone C19H24NO 282,1852 Naphyrone (NRG-1, O-2482, naphthylpyrovalerone) C19H24NO 282,1852 Standards arrived on March 2014 (New drugs) 20/11/

41 Testing the water L analisi delle acque reflue fornisce dati qualitativi e quantitativi di consumo delle droghe d abuso complementari a quelli forniti dalle indagini epidemiologiche. Consente confronti continui di tipo temporale e spaziale e può quindi identificare aree problematiche, nuove tendenze e nuovi tipi di consumo. Permette l identificazione delle nuove sostanze psicoattive consumate dalla popolazione e ne verifica l uso nel tempo e la diffusione sul territorio Può contribuire ad identificare, tra tutte le centinaia di sostanze potenzialmente disponibili, quali sono quelle effettivamente utilizzate dalla popolazione in quantitativi significativi e quali sono quelle di uso comune. 20/11/

42 Addiction, 109: , /11/