ELEMENTI DI EZIOPATOGENESI DELLE MALATTIE UMANE. Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

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1 ELEMENTI DI EZIOPATOGENESI DELLE MALATTIE UMANE Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

2 Manifestazioni sistemiche della flogosi Febbre Leucocitosi Proteine di fase acuta

3 American College of Chest Physicians e Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) 1991/2003

4 INFEZIONE Evento legato all ingresso e alla colonizzazione da parte di microrganismi di sedi dell ospite normalmente sterili. La risposta infiammatoria che ne consegue realizza una condizione di malattia localizzata o sistemica con danno cellulare o tissutale. BATTERIEMIA Batteri presenti nel sangue (evidenziati da emocultura). SETTICEMIA E sinonimo di batteriemia, ma spesso viene utilizzato per indicare condizioni clinicamente più gravi. Presenza di microrganismi o delle loro tossine nel sangue

5 Definizione di S.I.R.S e SEPSI Consensus Conference American college of chest Physicians and society of Critical Care Medicine Infection Trauma/pancreatiti ecc SIRS Sepsis Severe Sepsis SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome Risposta infiammatoria sistemica a insulti non specifici,caratterizzata dalla presenza di 2 dei seguenti criteri: Temperatura 38 o C or 36 o C Freq. Card. 90 batt/min Freq. resp. 20/min paco2 < 32mmhg Leucociti 12,000/mm 3 o 4,000/mm 3 o >10% neutrofili immaturi Adapted from: Bone RC, et al. Chest 1992;101:1644 Opal SM, et al. Crit Care Med 2000;28:S81 SIRS secondaria a un processo infettivo accertato o presunto Sepsi con 1 segni di danno organo Cardiovascolare (Ipotensione refrattaria) Renale Respiratorio Shock Epatico Ematologico Sist Nervoso Centrale Acidosi Metabolica

6 SEPSI SEVERA SHOCK SETTICO

7 Ipotensione secondaria a sepsi (Pa < 90 mmhg o 40 mmhg inferiore alla pressione abituale del paziente) che non risponde alla riespansione di liquidi e che si associa a disfunzione d organo (sepsi severa). La possibilità di correggere l ipotensione farmacologicamente (sostanze inotrope o vasopressorie) non esclude la diagnosi di shock settico

8 SHOCK SETTICO REFRATTARIO Shock settico che persiste da almeno un ora e che non risponde alla somministrazione di liquidi e vasopressori MOF/MODS Multi Organ Failure/ Multi Organ Disfunction Syndrome Alterata funzione di 2 o più organi in paziente critico. Incapacità a mantenere l omeostasi senza interventi.

9 Fase acuta

10 Fase acuta Con il termine fase acuta ci si riferisce ad un insieme di modificazioni fisiologiche che iniziano subito dopo un infezione o un trauma fisico. La fase acuta è caratterizzata da febbre, cambiamenti nella permeabilità vascolare e da modificazioni dei profili biosintetici, metabolici e catabolici di molti organi.

11 Fase acuta E' importante considerare la fase acuta come un processo omeostatico, dinamico che coinvolge, oltre al sistema immunitario, anche il sistema cardiovascolare e nervoso centrale. La fase acuta dura in media pochi giorni.

12 Fase acuta Le alterazioni a carico del sangue durante il processo flogistico sono anche a carico della componente plasmatica, oltre che quella cellulare, che va incontro a modificazioni nel suo contenuto proteico. Le proteine plasmatiche di nuova sintesi o quelle di cui la sintesi è aumentata vengono definite proteine di fase acuta (per la precocità, qualche ora, della loro comparsa). Queste proteine vengono sintetizzate e secrete nel sangue dagli epatociti, una volta che essi sono stati stimolati da citochine, soprattutto IL-1, Il-6 e TNF.

13 Fase acuta In circostanze normali, il fegato sintetizza e mantiene costante la concentrazione di un gruppo caratteristico di proteine plasmatiche, molte delle quali svolgono importanti funzioni. La risposta della fase acuta include un repentino aumento di alcune di queste proteine epatiche, che non vengono normalmente prodotte in condizioni fisiologiche, di globuline e glicoproteine, che tutte insieme sono responsabili dell aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (V.E.S.).

14 Fase acuta Proteine della fase acuta o reattanti positivi sono quelle proteine che aumentano la loro sintesi in conseguenza di uno stimolo infiammatorio. L'entità della risposta della fase acuta è correlata alla severità dello stato infiammatorio. Proteine della fase acuta sono state definite quelle la cui concentrazione aumenta minimo del 25% in seguito allo stimolo infiammatorio.

15 Fase acuta Queste proteine sono state divise in tre gruppi, in base all entità dell aumento di concentrazione al quale sono sottoposte durante la fase acuta. Il I gruppo comprende quelle proteine che aumentano fino al 50%, come la ceruloplasmina e i componenti del complememto C3 e C4, il II gruppo quelle che aumentano circa 2-4 volte, come a1-glicoproteina acida, a1-antitripsina, aptoglobina e fibrinogeno e il III gruppo quelle che aumentano 1000 volte (i reattanti maggiori della fase acuta), come la proteina C-reattiva e la sierica amiloide A.

16 Fase acuta Reagenti della fase acuta Il più affidabile fra questi è il dosaggio quantitativo della proteina C-reattiva (PCR). Una concentrazione di 1 mg/dl (misurata mediante nefelometria) ha nello stesso tempo una percentuale di falso-positivo e falso-negativo di circa il 10%. Nel corso di una giornata si verificano livelli elevati, con picchi a 2 o 3 giorni e cadute ai valori normali entro 5 o 10 giorni nei neonati che guariscono clinicamente.

17 Fase acuta

18 Fase acuta I reattanti negativi sono, invece, quelle proteine che diminuiscono la loro concentrazione plasmatica durante la fase acuta, come l albumina, in modo da consentire al fegato di aumentare la sua capacità di sintesi dei reattanti positivi.

19 partecipano alla riparazione e rigenerazione del tessuto. Fase acuta ricoprono un ampio intervallo di attività che contribuiscono alla difesa dell'ospite, possono neutralizzare direttamente gli agenti infiammatori, aiutano a minimizzare l'estensione del danno tissutale,

20 Fase acuta C'è un rapido aumento nella concentrazione plasmatica di molti componenti della cascata del complemento, l'attivazione dei quali porta all'accumulo locale di neutrofili, macrofagi, e proteine plasmatiche. Queste ultime partecipano all'uccisione degli agenti infettivi, all'eliminazione dei detriti cellulari e alla riparazione dei tessuti danneggiati. Componenti della coagulazione, come il fibrinogeno, giocano un ruolo essenziale nella cicatrizzazione della ferita.

21 Fase acuta Inibitori delle proteasi neutralizzano le idrolasi lisosomali rilasciate in conseguenza della infiltrazione di macrofagi attivati e neutrofili, controllando così l'attività della cascata di enzimi proinfiammatori menzionata sopra.

22 Fase acuta Gli aumentati livelli plasmatici di alcune proteine leganti i metalli aiutano a prevenire la perdita di ferro che normalmente è presente durante un'infezione; inoltre sembra che proteine leganti i metalli potrebbero contribuire a regolare la sintesi di altre proteine della fase acuta.

23 Fase acuta Le proteine di trasporto svolgono funzioni importanti: per esempio l aptoglobina e l emopessina servono a rimuovere il ferro, che viene rilasciato come prodotto di degradazione dell emoglobina, dalla circolazione, finchè la transferrina è presente in concentrazione ridotta. Queste proteine servono a ridurre la disponibilità di ferro libero, che è un importante fattore di crescita dei microrganismi.

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25 Conta del numero di globuli bianchi Conta delle piastrine Emocolture Analisi delle urine e urinocultura VES Proteine di fase acuta

26 Conta dei GB, formula leucocitaria e striscio I GB sono fisiologicamente presenti nella concentrazione di / mm 3. L intensità della leucocitosi è correlata alla gravità della patologia infiammatoria: -assoluta, quando è a carico di tutti i tipi di leucociti -relativa, solo di alcuni Nella maggior parte delle infezioni, l aumento riguarda i soli PMN neutrofili (neutrofilia), mentre nelle flogosi allergiche e da elminti si trova una spiccata eosinofilia. L aumento di PMN basofili (basofilia) è una evenienza rara, mentre la monocitosi si ha in alcune infezioni croniche (tubercolosi) e nelle fasi della convalescenza, come la linfocitosi (infezioni croniche e nella convalescenza).

27 Conta dei GB, formula leucocitaria e striscio Se la flogosi è molto grave e persistente nel tempo, possono comparire in circolo anche forme immature e in qualche caso, dopo un lungo periodo di neutrofilia, si può verificare la riduzione del numero dei neutrofili circolanti fino a meno di 3000/mm 3

28 Conta delle piastrine Il numero delle piastrine può ridursi qualche ora o qualche giorno prima dell'inizio di una sepsi clinica, ma molto spesso resta elevato per almeno un giorno dopo che il soggetto ha manifestato la malattia. Questa è talvolta accompagnata da altre manifestazioni di attivazione della reazione a cascata della coagulazione (Coagulazione Intravasale Disseminata CID), come aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, diminuzione del fibrinogeno, allungamento del tempo di protrombina.

29 SIGNIFICATO ED UTILITA DELLE PROTEINE DI FASE ACUTA NELLA CLINICA Le proteine di fase acuta mettono in evidenza un qualsiasi danno tissutale altrimenti non rilevabile inducono il clinico a cercarne: -le cause -il tempo di insorgenza di questo stato di malattia -la sua durata -la sua estensione

30 PRIMA DIFFICOLTA Selezione delle proteine di FA in quanto il tempo d insorgenza dallo stimolo lesivo, la velocità di aumento della concentrazione plasmatica ed il picco raggiunto dalle diverse proteine, differiscono notevolmente. SECONDA DIFFICOLTA Differente risposta della fase acuta nelle diverse malattie, sia in termini qualitativi che quantitativi. TERZA DIFFICOLTA metodo di misurazioni che non per tutte le determinazioni proteiche sono veloci, semplici, accurati e poco costosi.

31 VELOCITÀ DI ERITROSEDIMENTAZIONE (VES)

32 Se il sangue periferico prelevato è reso incoagulante e lasciato in una provetta, i suoi globuli rossi tendono a sedimentare spontaneamente. Già gli antichi greci osservarono che gli eritrociti del sangue periferico di persone gravemente ammalate sedimentavano al fondo del contenitore più rapidamente degli eritrociti di persone normali con formazione di un deposito scuro chiamato bile nera

33 L influenza del campo gravitazionale terrestre è osservabile con particelle sufficientemente pesanti, se queste sono sospese in un mezzo fluido e la velocità finale di caduta è determinata dal bilanciamento tra forza gravitazionale e resistenza di attrito del mezzo fluido al movimento della particella. La velocità gravitazionale delle emazie nel campo gravitazionale terrestre dipende dal peso specifico delle emazie, che è superiore di poco a quello del mezzo in cui sono sospese, il plasma.

34 La velocità di sedimentazione secondo la legge di Stokes, per particelle ideali sferiche, è il doppio del quadrato del raggio. Questa legge può essere ritenuta valida anche nel caso di particelle non sferiche e molto concentrate come i globuli rossi, che tendono ad aggregarsi o come si dice ad impilarsi, cioè a formare degli ammassi simili a pile di monete (detti in francese rouleaux) allineati lungo un singolo asse perpendicolare al piano della cellula. Tanto più le emazie si organizzano in questo modo, tanto più aumenta la loro velocità di sedimentazione

35 Pertanto la VES non indica soltanto una variazione delle proteine del plasma, ma riflette anche le variazioni dell ematocrito e dipende dalla deformità ed aggregabilità delle emazie. Infatti la sedimentazione dipende anche da: -concentrazione delle particelle -dalla temperatura (in genere sopra 20 C la legge di Stokes non funziona) -dalle variazioni di densità delle particelle. La tendenza delle emazie ad aggregarsi dipende in parte dalla loro forma e dimensione: le normali emazie biconcave tendono ad aggregarsi più facilmente delle emazie caratteristiche di alcune anemie, (con sferocitosi, acantocitosi, falcemia) in cui si dovrebbe avere un ritardo di VES.

36 Anche la concentrazione delle emazie, che condiziona la viscosità del sangue, tende ad influenzare la VES: -la policitemia fa aumentare la viscosità e quindi la tendenza delle emazie a rimanere in sospensione ritardando la VES, -al contrario le anemie gravi accelerano la VES (in assenza di altri fattori se l ematocrito è inferiore al 20%)

37 La poca predisposizione delle emazie normali ad aggregarsi dipende principalmente dal fatto che le forze di Van der Waals che dovrebbero favorire la coesione tra le emazie, sono bilanciate o in parte superate dalle cariche negative della membrana cellulare, (potenziale zeta) che tendono a respingere le emazie tra di loro. Le proteine fibrose asimmetriche (fibrinogeno α e γ-globuline) fanno aumentare la viscosità e quindi si dovrebbero opporre alla sedimentazione, ma poiché determinano una ragnatela tra le particelle, formando grossi aggregati che con le loro cariche positive diminuiscono il potenziale zeta, favoriscono la sedimentazione.

38 La determinazione della VES come test clinico è stato introdotto negli anni 20 ed è da considerare un test diagnostico aspecifico ed indiretto di presenza di risposta della fase acuta. Durante la fase acuta aumenta nel plasma la quantità di proteine ad alto peso molecolare, soprattutto fibrinogeno, molecola lunga ed asimmetrica ed in parte anche molecole poco simmetriche come le globine, che fanno aumentare la velocità di sedimentazione delle emazie. Poiché il tempo di risposta del fibrinogeno è di ore dall inizio dell infiammazione, l aumento della VES non coincide con l insorgenza del processo patologico, e tenderà a normalizzarsi alcuni giorni dopo l effettiva regressione della fase acuta.

39 La VES si effettua sul sangue, reso incoagulabile e messo in una pipetta graduata di piccolo calibro in posizione verticale, determinando, dopo 60 minuti, la misura in millimetri dell'altezza della colonna che si è formata. ha un alta percentuale di falso-negativo (specialmente se associata alla CID e nella sua prima evoluzione) e un lento ritorno alla normalità, ben oltre il tempo di cura clinica.

40 Da un punto di vista fisico i globuli rossi vengono spinti a sedimentare dalla forza di gravità, proporzionale alla massa e al volume cellulare, contrastata dalla forza di galleggiamento; la massa perciò aumenta quando le cellule si aggregano. 1-3 mm in 1 ora per l uomo 4-7 mm per la donna I bambini tendono ad avere valori più alti del normale, anche superiori a 20. L'aggregazione è di norma ostacolata dalla carica negativa della superficie, che fa sì che gli eritrociti si respingano tra loro: è possibile però che tale negatività si neutralizzi quando sono presenti nel plasma proteine a carica positiva che favoriscono perciò l'impilamento delle emazie. Si spiega in tal modo l'aumento della VES nelle situazioni fisiologiche o patologiche che implicano un aumento di fibrinogeno e globuline plasmatiche

41 La VES e un indice aspecifico di malattia e non costituisce nemmeno un indice specifico di fase acuta INFATTI L AUMENTO DELLA VES SI HA PER Patologie infettive Processi infiammatori non infettivi Processi necrotici Neoplasie Altri processi patologici batteriche virali micotiche sistemiche artrite reumatoide fratture traumi intervento chirurgico ustioni porpora anafilattoide infarto del miocardio pancreatite acuta linfomi leucemie neuroblastomi tumori mestastatizzati anemie gravi sindromi uremicoemolitiche emorragie gastrointestinali ipotiroidismo gravidanza artrite acuta temporale polimialgia reumatica

42 NORMALE O LIEVE AUMENTO TUBERCOLOSI POLMONARE ATTIVA TIFO BRUCELLOSI EPATITE VIRALE ALTRE MALATTIE VIRALI NON COMPLICATE ALLERGIE APPENDICE ACUTA TOXOPLASMOSI ACQUISITA DIMINUZIONE ANEMIE IPERCROMICHE TALASSEMIA MINOR POLICITEMIA IPOFIBRINOGENEMIA AFIBRINOGENEMIA LINFOGRANULOMA BENIGNO

43 Dosaggio delle proteine di fase acuta (proteina C reattiva, CRP, aptoglobina, procalcitonina, etc.) che identificano oltre il 75% delle infezioni.

44 Proteine sieriche Indagine di laboratorio, spesso sottovalutata, ma di rilevante importanza nell iter diagnostico e prognostico di alcune patologie. Mediante tale metodica, le proteine sieriche, in un mezzo a ph basico, sottoposte ad un campo elettrico costante, tendono a migrare verso il polo positivo con una differente velocità di migrazione (direttamente proporzionale alla carica elettrica e inversamente proporzionale alla massa molecolare), dividendosi in bande o zone di migrazione.

45 Proteine sieriche

46 Proteine sieriche Sul protidogramma di un individuo normale si ritroveranno quindi diversi picchi e curve: il primo, più alto e stretto è quello di albumina, seguito da quello molto basso di α1 globuline, e da quelli di α2, di β1, di β2 globuline; al termine del grafico si vanno a posizionare le γ globuline con una curva bassa e larga. Aumenti o diminuzioni in altezza o nel numero di tali picchi, sono quindi da mettere in relazione all aumento o alla diminuzione patologica o fisiologica delle proteine che le compongono.

47 Proteine sieriche proteina negativa della fase acuta infiammatoria, diminuisce anche quando il fegato infiammato o neoplastico non è in grado di sintetizzarla in modo adeguato.

48 Proteine sieriche Questo gruppo di proteine comprende le proteine positive della fase acuta (α1- antitripsina, siero amiloide A, aptoglobina, α1-antichimotripsina, α2-macroglobuline e ceruloplasmina) la cui produzione viene considerevolmente aumentata nel primo periodo dell infiammazione (soprattutto le alfa1).

49 Proteine sieriche Proteine positive della fase acuta infiammatoria: proteina C reattiva. Proteine con funzione di trasporto per lipidi, metalli, ormoni: transferrina, betalipoproteine. Proteine dell infiammazione cronica (aumento in una/tre settimane): complemento, immunoglobuline (IgM).

50 Proteine sieriche A questo gruppo appartengono essenzialmente le immunoglobuline che vengono prodotte in seguito a infiammazioni croniche e in risposta ad agenti batterici, micotici, virali e parassitari.

51 Proteina C Reattiva Trovata nel siero di pazienti affetti da polmonite pneumococcica, possedeva la capacità di legarsi (reagire) con il polisaccaride C di Streptococcus pneumoniae E una molecola di riconoscimento che possiede la proprietà di formare legami specifici Ca-dipendenti con molti substrati, agisce come opsonina per batteri, parassiti e complessi immuni. Attiva la via classica del complemento, si lega alla cromatina, agli istoni ed a piccole particelle riboproteiche. In pratica, il suo legame a cellule o a detriti nucleari, contribuisce ad eliminare materiale che potrebbe far persistere l infiammazione e produrre reazioni specifiche autoimmunitarie contro antigeni nucleari.

52 Proteina C Reattiva La PCR è una proteina della fase acuta, sintetizzata dal fegato, principalmente in risposta alla IL-6. E prodotta non solo in corso d'infezioni ma anche durante molti altri tipi d'infiammazione. I suoi livelli aumentano entro 4-8 ore dalla comparsa di un processo infiammatorio, raggiungendo i valori di picco entro 1-3 giorni dall evento iniziale per poi diminuire rapidamente una volta risolto lo stato infiammatorio.

53 Proteina C Reattiva Secondo alcuni autori è possibile che nella valutazione di una possibile infezione batterica, un livello elevato di PCR non si evidenzi fino a ore dopo la comparsa dei segni clinici e per questo si consiglia, specie per l età neonatale, di ricorrere a misurazioni in serie della PCR.

54 Proteina C Reattiva A differenza della VES, che è un artefatto in vitro e fornisce una misurazione solo indiretta del processo infiammatorio, la PCR è una proteina serica il cui aumento corrisponde alla fisiopatologia e testimonia direttamente la flogosi.

55 Proteina C Reattiva La sua determinazione risulta quindi utile nel corso di processi infiammatori acuti e di infezioni batteriche e virali, con incrementi decisamente significativi in quelle batteriche (se l infezione virale è molto flogistica come nella tonsillite da adenovirus o nella mononucleosi, anche la risposta di laboratorio in termini di VES e CRP, è importante.)

56 Proteina C Reattiva La CRP non è solo la proteina dell'infezione: aumenta anche negli stati infiammatori (malattie reumatiche) anche se non con le caratteristiche di aspecificità della VES (non aumenta nel lupus eritematoso sistemico).

57 Proteina C Reattiva La PCR, a differenza della VES, costituisce una spia di infezione sia nel LES che nella leucemia, entrambe malattie febbrili nelle quali può essere difficile stabilire quanta parte della febbre è dovuta alla malattia di base e quanta all'infezione. Inoltre poichè si normalizza rapidamente al venir meno della flogosi (emivita di 1 giorno), consente anche di verificare l'efficacia della terapia.

58 Proteina C Reattiva la VES può essere influenzata dalla grandezza, dalla forma e dal numero di eritrociti e concentrazione di immuno-globuli il valore della VES si modifica lentamente i valori della VES aumentano con l'età la PCR cambia concentrazione rapidamente la PCR risponde in poche ore agli stimoli infiammatori dopo la guarigione del processo infiammatorio il ritorno ai valori normali è veloce l'ampiezza dei valori della PCR è più larga

59 Proteina C Reattiva La sua determinazione risulta molto utile nel corso di processi infiammatori acuti e di ausilio alla clinica nel tentativo di differenziare le infezioni batteriche da quelle virali. Poiché la PCR ha un emivita di un giorno, si normalizza al venir meno della flogosi; il suo dosaggio consente di monitorare l andamento della malattia e di valutare l efficacia della terapia instaurata.

60 Aptoglobina L'aptoglobina è una glicoproteina di trasporto (alfa-2-globulina) che lega in maniera irreversibile l'emoglobina libera. Il complesso covalente emoglobina-aptoglobina viene eliminato dal circolo dai macrofagi presenti nel fegato e nella milza, che provvedono al recupero degli aminoacidi della globina e del ferro dell'eme.

61 Aptoglobina La funzione fisiologica dell'aptoglobina è quella di recupero del ferro quando i globuli rossi, al termine della loro vita in circolo, vengono distrutti (emolisi fisiologica). L'aptoglobina si trova in quasi tutti i liquidi corporei; è sintetizzata nel fegato. In condizioni normali la concentrazione di aptoglobina in circolo risulta dall'equilibrio tra la sintesi epatica e l'eliminazione: se la funzione di sintesi del fegato è normale, una diminuzione della concentrazione indica un'aumentata eliminazione e quindi un aumento dell'emolisi.

62 Aptoglobina La concentrazione di aptoglobina è perciò inversamente proporzionale all'entità dell'emolisi; quando la capacità di legare emoglobina è superata, l'emoglobina resta libera nel sangue e viene eliminata con le urine. L'aptoglobina si comporta anche con "proteina di fase acuta", aumenta negli stati infiammatori: in presenza contemporanea di infiammazione ed emolisi la concentrazione di aptoglobina è perciò più difficile da interpretare.

63 Procalcitonina Più di recente studiosi francesi hanno pubblicato esperienze attestanti che possiamo annoverare fra le proteine della fase acuta la procalcitonina (PCT), la quale possiede caratteristiche tali da potersi affiancare validamente alla determinazione della PCR.

64 Procalcitonina Proteina di 116 aa, precursore della calcitonina, che viene prodotta principalmente dalle cellule C della tiroide in risposta all'ipercalcemia; in condizioni normali si ritrova nel siero in quantità bassissime (5-50 pg/ml). Altre sedi di produzione macrofagi, monociti, fegato

65 Procalcitonina Il meccanismo con il quale essa aumenta e il suo ruolo fisiologico in risposta all'infiammazione non sono ben conosciuti; si pensa che essa sia prodotta dal fegato e dalle cellule mononucleate del sangue periferico, modulate dai lipopolisaccaridi e dalle citochine formatesi prima e durante la sepsi.

66 Procalcitonina In corso di: infezioni batteriche gravi sepsi shock settico MODS sono state ritrovate nel sangue alte concentrazioni di precursori della calcitonina senza che vi sia un aumento dei livelli di calcitonina

67 Procalcitonina

68 Procalcitonina

69 Procalcitonina Il livello di PCT è risultato più sensibile e più specifico per differenziare le infezioni batteriche dalle infiammazioni non batteriche

70 Procalcitonina I livelli di PCT sono progressivamente maggiori a seconda della presenza di sepsi, sepsi severa o shock settico.

71 Procalcitonina PROCALCITONINA: RANGE DI RIFERIMENTO

72 Procalcitonina Rapida normalizzazione dei valori alla risoluzione del quadro infettivo. Non sono importanti i valori assoluti quanto piuttosto la riduzione dei valori di PCT del 50% per almeno 3 giorni.

73 Procalcitonina Uno dei vantaggi della PCT è quello di essere secreta entro 4-6 ore dalla stimolazione, raggiungendo il picco solo dopo 36 ore. Essa aumenta significativamente nel sangue in conseguenza delle infezioni batteriche: i suoi livelli ematici non sono modificati nelle infezioni virali e nelle flogosi non infettive. Valore predittivo positivo 90%, contro il 44-83% della PCR. L'esame viene consigliato per la sua alta sensibilità e specificità; esiste una correlazione diretta fra il grado di positività della PCT e la gravità della lesione.

74 Sieroamiloide A Principale proteina di fase acuta rilasciata in circolo in risposta a qualunque reazione infiammatoria o in seguito a danno tissutale, infezione, o trauma di ogni genere. Modello simile e concentrazioni concordanti con la PCR: picco massimo nell arco delle 24 ore che successivamente decresce in modo rapido, per tornare ai valori normali nell arco di una settimana.

75 Sieroamiloide A SAA è un nome collettivo dato ad una famiglia di proteine polimorfiche che sono codificate da geni multipli in diverse specie animali. I geni SAA hanno un organizzazione in parte comune ai geni di altre apolipoproteine. I geni SAA umani sono tutti aggregati sul braccio corto del cromosoma 11

76 Sieroamiloide A La concentrazione di SAA aumenta di volte durante la fase acuta con un picco a 9 ore e la sua sintesi è indotta, oltre che nel fegato, anche nel rene, ileo, polmone, milza, cuore, testicoli e macrofagi. La persistente produzione di SAA nelle infiammazioni croniche porta, ma non sempre, ad amiloidosi secondaria (o reattiva) che complica moltissime malattie infiammatorie croniche o ricorrenti.

77 Sieroamiloide A Dopo un trauma chirurgico: aumento progressivo con picco il secondo giorno dopo l intervento chirurgico e normalizzazione dopo 6 giorni, se non subentrano complicanze infettive o infiammatorie Comportamento post-operatorio della SAA differente da quello della PCR, che non sempre aumenta nel decorso post-operatorio

78 Sieroamiloide A Funzioni della SAA considerate benefiche durante la fase acuta L induzione della produzione di collagenasi da parte di fibroblasti sinoviali di coniglio e quindi azione favorente la riparazione del danno Il legame dei lipopolisaccaidi dei batteri e loro eliminazione Inibizione della produzione di sostanze che inducono febbre e inibizione dell attivazione piastrinica.

79 Sieroamiloide A Vol. 87, No. 2, 2005 February 2005 Serum Amyloid A Protein Is a Useful Inflammatory Marker during Late-Onset Sepsis in Preterm Infants Shmuel Arnon a, Ita Litmanovitz a, Rivka Regev a, Sofia Bauer a, Monica Lis b, Ruth Shainkin-Kestenbaum b, Tzipora Dolfin a

80 Sieroamiloide A Valuta il comportamento della SAA in corso di LOS Compara la dinamica della SAA con quella degli altri markers infiammatori, come la CRP e l IL-6 Si propone di valutare la convenienza dell utilizzo della SAA come strumento diagnostico per LOS durante la prima ora

81 Sieroamiloide A La SAA presenta una differenza significativa tra il gruppo di pazienti con sepsi e quello senza evidenza di sepsi, sia al tempo 0, sia dopo 24 ore. La CPR presenta una differenza significativa solo a partire dalle 24 ore. L IL-6 presenta un rialzo molto precoce, che però si normalizza rapidamente, non consentendo di differenziare i due gruppi.

82 Sieroamiloide A La SAA è l unico marker in grado di diagnosticare la sepsi entro le prime 24 ore

83 Sieroamiloide A La SAA presenta un elevato valore predittivo negativo, suggerendo la possibilità di escludere la diagnosi di LOS in presenza di valori bassi di SAA. Tuttavia è evidente come solo combinando i risultati di più markers si migliori l accuratezza diagnostica.

84 Sieroamiloide A CLIN. CHEM. (1993) Vol. 39, No. 2, Monitoring Both Serum Amyloid Protein A and C-Reactive Protein as Inflammatory Markers in Infectious Diseases Tetsuo Nakayama, Satomi Sonoda,Takashi Urano,Toshiyuki Yamada and Masahiko Okada Questo studio ha esaminato i valori di SAA e CRP come markers di infezione virale e batterica. Dai risultati è emerso che entrambi i markers aumentano nella fase acuta dell infezione ed in seguito diminuiscono nella fase di convalescenza; sono state evidenziate però delle differenze in corso di infezione virale e batterica.

85 Sieroamiloide A I pazienti con infezione batterica hanno presentato un aumento, durante lo stato acuto dell infezione, sia della SAA che della CRP. I pazienti con infezione virale delle basse vie respiratorie hanno presentato un aumento della sola SAA (ad eccezione dell infezione da Adenovirus che mostrava un incremento di entrambi i markers).

86 Sieroamiloide A I valori della SAA tendono poi a normalizzarsi durante il periodo di convalescenza in modo più rapido rispetto all analogo decremento osservato nei pazienti con infezione batterica. I pazienti con infezione virale che presentavano un aumento sia della SAA che della CRP, sviluppavano in seguito una complicanza di natura batterica. Quindi, SAA sembra essere un utile marker clinico di infiammazione nelle infezioni virali acute, sia con che senza innalzamenti significativi della PCR