ACIDO IALURONICO: UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA A.Russo IFCA-Istituto Ortopedico Fiorentino Villa Ulivella e Glicini-FIRENZE.

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2 ACIDO IALURONICO: UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA A.Russo IFCA-Istituto Ortopedico Fiorentino Villa Ulivella e Glicini-FIRENZE Slide n 2

3 Osteoartrosi (OA) EPIDEMIOLOGIA L OA rappresenta la causa più frequente di disabilità nell anziano Negli USA è stato calcolato che nel 2020 i soggetti in età > 65 anni rappresenteranno il 22% della popolazione E stimato che nel 2020 il costo dell OA sarà intorno ai 100 miliardi di dollari Il 50% del consumo di FANS nella popolazione è dovuto all OA La maggior parte delle artroprotesi sono dovute all OA Slide n 3

4 Osteoartrosi TERAPIA FARMACOLOGICA Acetaminofene FANS orali, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 Analgesici topici (e.g., capsaicina e FANS) Terapia intra-articolare (e.g., glucocorticoidi, prodotti a base di acido ialuronico) Tramadolo e analgesici oppioidi Glucosamina solfato Condroitin solfato Diacereina Estratti di avocado e soia Slide n 4

5 Farmaco: Acido Ialuronico KDa Peso molecolare ottimale, con dimostrata attività farmacologica a lungo termine 1,10,17,22,24 Riduzione del dolore efficace per almeno 6 mesi 8,11 e fino a 12 mesi 3,15,16 Efficacia almeno pari a quella di una terapia continuativa a base di FANS 8,18 Durata dei benefici clinici maggiore rispetto alla terapia infiltrativa con corticosteroidi 2,5,7,13,21 Tre iniezioni intra-articolari sono superiori al placebo nel migliorare il dolore e la funzionalità articolare 4 Efficacia di più cicli ripetuti nella riduzione clinica del dolore in pazienti affetti da gonartrosi 6 Hyalgan esercita un attività biologica, oltre ad avere proprietà viscoelastiche 17,22,23 Slide n 5

6 Farmaco: Acido Ialuronico KDa HY (PM Kda) può attivare la sintesi endogena di HY da parte dei sinoviociti, stimolare la proliferazione dei condrociti e inibire la degradazione della cartilagine 1,9,22 HY (PM kda, non 6,000 kda) riduce parzialmente l effetto della IL-1 sul NO (Nitric Oxide) e sulla sintesi di PGE2 (Prostaglandina E2) 12,17,22 L uso prolungato può ridurre significativamente la degradazione della struttura articolare 3,8,11,13,20 Capacità di modificare la struttura dell articolazione danneggiata e il grado di progressione della patologia osteoartrosica 19 Riduzione della rima articolare significativamente inferiore dopo 1 anno di trattamento in confronto al placebo 14 HY(PM KDa)(100% acido ialuronico purificato) non induce nessuna risposta immunologica 25, o modifica istopatologica o infiammazione 23 Slide n 6

7 Acido Ialuronico (P.M KDa) USO IN ALTRE ARTICOLAZIONI Slide n 7

8 Classi di Acido Ialuronico a confronto

9 Obiettivo della ricerca Sviluppare un derivato lineare di acido ialuronico dotato di un prolungato residence time nell'articolazione con proprietà visco-elastiche superiori a quelle del polimero naturale e paragonabili a quelle dei crosslinkati. Mantenere la biocompatibilità e le proprietà biologiche del polimero naturale (P.M KDa).

10 O La chimica Attraverso una trasformazione chimica che ha comportato un bassissimo grado di modifica (2-3%) è stato ottenuto un derivato innovativo con una struttura ben caratterizzata: la esadecilammide parziale dell'acido ialuronico (HYADD 4). HO O OH NH CH3 O HO O NH OH O O

11 La chimica HYADD 4 : caratteristiche della molecola Peso molecolare: KDa Solubile in soluzione fisiologica Carattere parzialmente idrofobico Protetta da due brevetti internazionali

12 La chimica HYMOVIS : il prodotto HYMOVIS (HYADD 4: 24mg in 3ml di PBS) 3 ml di idrogel trasparente, viscoelastico sterile in siringa preriempita Medical Device di classe III (marchio CE 2009) per il trattamento intraarticolare dell'osteoartrosi E indicato per il trattamento del dolore articolare nell osteoartrosi e per il miglioramento della mobilità articolare tramite l aumento della viscoelasticità del liquido sinoviale.

13 La chimica HYMOVIS : la MO.RE. Technology L'organizzazione tridimensionale della molecola di HYMOVIS consiste in catene polimeriche lineari stabilizzate da interazioni idrofobiche e idrofiliche, che forma un network ripetitivo (reticolo). Tale struttura è caratterizzata da interazioni chimico-fisiche reversibili e non da rigidi legami chimici. Essa si configura, pertanto, come un "reticolo mobile" (MObile REticulum) che recupera la sua struttura originaria anche dopo ripetuti stress meccanici.

14 La chimica Recupero di struttura - confronto A differenza dei rigidi cross-linkati chimici di HA, le interazioni reversibili che stabilizzano il reticolo mobile permettono un completo recupero della struttura 3D del gel (e, perciò, della sua elasticità) dopo singola sollecitazione Recupero di struttura di HYMOVIS vs cross-linkati, normalizzati rispetto ai valori basali di elasticità di ogni prodotto. 1. Finelli I et al. Biorheology 2011 Jan 1;48(5):

15 La chimica HYMOVIS : Residence time intra-articolare in vivo 1 Confronto tra il residence time di HYMOVIS e quello dell'acido ialuronico (HY) non modificato dopo somministrazione nella cavità articolare del coniglio 1.Fidia. Data on file

16 La chimica CONCLUSIONI HYMOVIS Primo derivato lineare di HA per la terapia intrarticolare dell osteoartrosi con dimostrate proprietà biologiche e biomeccaniche. Forte incremento delle proprietà reologiche con una minima ma sofisticata modifica chimica. Maggiore resistenza alla degradazione in vivo con aumento del residence time in articolazione. Proprietà viscoelastiche equivalenti ai cross-linkati chimici (pur essendo un derivato lineare). Maggiori proprietà lubrificanti (minor coefficiente di attrito rispetto ai crosslinkati). Capacità di recupero della struttura in seguito a ripetuti stress meccanici grazie al reticolo mobile stabilizzato da interazioni idrofobiche reversibili (MO.RE. Technology).

17 La preclinica Attività biologica HYMOVIS : in vitro: Evidenzia attività biologica (antinfiammatoria) contrastando l'espressione di COX-2 e di metalloproteasi-13 indotta da IL-1β in colture primarie di condrociti umani. in vivo: Rallenta la progressione dell osteoartrosi, valutata nel coniglio attraverso l'analisi istologica della cartilagine articolare osteoartrosica. Riduce l attività nocicettiva in fase infiammatoria nella cavia, iniettato in fase acuta in cavità articolari infiammate.

18 Quarta classe di viscosupplementi Classi di Acido ialuronico a confronto

19 La clinica Studio Multicentrico in Doppio Cieco, Randomizzato e Controllato contro Placebo, per Valutare Efficacia e Sicurezza di due differenti Regimi di HYMOVIS nell Osteoartrosi del Ginocchio Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2010;18 (Suppl 2)

20 La clinica Disegno dello Studio

21 La clinica Obiettivi dello Studio Obiettivo primario Miglioramento del dolore in scala VAS (100 mm) a sei mesi dalla visita basale Obiettivo secondario Miglioramento rispetto alla fisiologica, a sei mesi dalla visita basale, dei seguenti parametri: Indice WOMAC Valutazione globale del medico e del paziente Giudizio globale di efficacia del medico e del paziente Qualità della vita (SF12) Riduzione nel consumo di paracetamolo Profilo di safety

22 La clinica Caratteristiche dello Studio Ampiezza del campione 428 pazienti, randomizzati in uno dei 3 diversi gruppi Durata dello Studio 6 mesi dalla visita basale Popolazione in studio Pazienti M&F con osteoartrosi del ginocchio Grado radiologico di severità: II-III (Kellgren-Lawrence) Dolore al movimento: VAS>40 mm nel ginocchio target e <20 ml nel controlaterale

23 La clinica HYMOVIS induce un significativo miglioramento della sintomatologia artrosica 1 VAS: -58,9% WOMAC - (dolore): -40,4% WOMAC - (rigidità): -27,1% WOMAC - (funzione fisica): -35,4% 1. Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2010, vol.18 n.2 Suppl.

24 La clinica HYMOVIS : Profilo clinico La performance del gruppo 2 infiltrazioni" risultata paragonabile a quella del gruppo HYMOVIS 3 infiltrazioni. Il valore VAS nel gruppo HYMOVIS 2 i.a. presenta una variazione assoluta, rispetto al basale, di 63,7 mm (-58,9%). La riduzione del dolore ed il miglioramento dei sintomi (rigidità e limitazione funzionale) avvengono entro 4 settimane con un miglioramento stabile sino a 6 mesi. Il profilo di tollerabilità è ottimo: nessuna differenza significativa tra i gruppi in termini di frequenza, distribuzione, intensità e relazione degli effetti collaterali registrati.

25 HYMOVIS Ginocchio 2012

26 HYMOVIS - Ginocchio

27 HYMOVIS Spalla 2012

28 HYMOVIS - Spalla

29 TAKE Innovative proprietà reologiche (1) Recupero di struttura dopo sollecitazioni ripetute (MO.RE. Technology) (1,2) Prolungato residence time intrarticolare (oltre 4 settimane) (3) Dimostrata attività biologica in vitro e in vivo (4,5) Elevata efficacia sui sintomi dell artrosi (oltre 6 mesi) (6) 1. Finelli I et al. Biorheology 2011 Jan 1;48(5): Finelli I et al. Macromol Biosci 2009; 9: Fidia. Data on file. 4. Smith MM et al. O.A.R.S.I. Congress 2011 (15-18 Sept)-San Diego-USA (Abs). 5. Gomis A et al. Osteoarthritis Cartilage 2009; 17(6): Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2010, vol.18 n.2 Suppl.

30 Grazie!