TRATTAMENTO CON ANTIAGGREGANTI ORALI NEL PAZIENTE STABILE DOPO IMPIANTO DI BVS

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1 IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA N TRATTAMENTO CON ANTIAGGREGANTI ORALI NEL PAZIENTE STABILE DOPO IMPIANTO DI BVS Piera Capranzano, Claudia Ina Tamburino, Davide Capodanno, Bruno Francaviglia, Corrado Tamburino Dipartimento Cardiovascolare, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania Introduzione Gli stent coronarici bioriassorbibili, la cui struttura di sostegno è costituita da materiale polimerico o metallico biodegradabile piuttosto che da un elemento metallico permanente, vengono più appropriatamente definiti come scaffold, in quanto il supporto fornito alla parete vasale è solo temporaneo. Tra gli scaffold bioriassorbibili finora sviluppati, l Absorb BVS (Bioresorbable Vascular Scaffold, Abbott ) rappresenta il primo dispositivo polimerico con marchio CE approvato per l utilizzo negli interventi coronarici percutanei, che ha quindi accumulato il maggior numero di evidenze cliniche. L Absorb BVS ha una struttura di sostegno costituita da lamelle cristalline di acido poli-l-lattico (PLLA) rivestite e connesse da un polimero in acido poli-d,l-lattico (PDLLA), responsabile del rilascio di everolimus (1). La degradazione idrolitica dell Absorb BVS avviene da 1 a circa 3 anni dopo l impianto. Nel trattamento di una stenosi coronarica mediante uno scaffold bioassorbibile è fondamentale fornire un adeguata forza radiale di supporto soprattutto nei primi 6 mesi successivi all impianto, al fine di prevenire il recoil tardivo del vaso evitando la conseguenziale riduzione del lume interno. È stato dimostrato che la forza radiale esercitata dall Absorb BVS al momento dell impianto e fino a sei mesi è comparabile a quella sviluppata dallo stent metallico Xience V (Abbott ) (2). Tuttavia per assicurare col BVS una forza radiale equiparabile a quella degli stent metallici di uso comune, si è reso necessario un aumento significativo dello spessore dei suoi strut rispetto a quelli di uno stent metallico non riassorbibile: per la maggior parte dei dispositivi intracoronarici realizzati con PLLA lo spessore degli strut è infatti di circa 15 µm, circa il doppio rispetto ad uno stent metallico convenzionale. Tale maggior spessore potrebbe essere responsabile di un aumentato insulto alla parete vasale oltre che favorire la deposizione e attivazione delle piastrine, determinando altresì un maggiore ostacolo al flusso laminare del sangue. Le differenti proprietà meccaniche del BVS rispetto a quelle di uno stent convenzionale, ne limitano la postespansione; ne consegue un aumento del rischio di frattura in caso di dilatazione eccedente i limiti consigliati e, conseguenzialmente alla precedente limitazione, un possibile rischio di sottoespansione e/o malapposizione, che sono notoriamente tra i maggiori triggers di trombosi dello stent. Per l ottimale impianto del BVS sono quindi necessari specifici accorgimenti tecnici che includono un adeguata preparazione della lesione, un appropriata stima del calibro vasale, una graduale ed ottimale espansione dello scaffold, che non dovrebbe comunque eccedere i limiti previsti dalle sue scale di compliance (3). La minore maneggevolezza procedurale del BVS con il conseguente possibile rischio di apposizione ed espansione sub-ottimali, unitamente all aumentato spessore degli strut potrebbero condizionare un aumento del rischio trombotico, con implicazioni pratiche sui regimi antipiastrinici da adottare dopo impianto di questo device. Attual- Indirizzo per la corrispondenza: Dr.ssa Piera Capranzano Dipartimento Cardiovascolare, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania. Via CItelli , Catania. Tel: ; FAX: pcapranzano@gmail.com 8

2 TRATTAMENTO CON ANTIAGGREGANTI ORALI NEL PAZIENTE STABILE DOPO IMPIANTO DI BVS mente la durata ottimale della doppia terapia antiaggregante dopo impianto di un qualsiasi stent non è ancora chiaramente definita; ciò vale tanto per quelli convenzionali quanto per quelli riassorbibili. Il presente articolo esamina le tematiche che possono contribuire, in mancanza di dati specifici, a meglio definire la durata della doppia terapia antiaggregante (DAPT) orale dopo impianto di Absorb BVS. Studi sulla durata della DAPT dopo impianto di stent convenzionali Studi randomizzati hanno confrontato diversi regimi di durata della doppia terapia antiaggregante dopo impianto di stent metallici permanenti. Tali studi si possono classificare in due categorie: a. quelli che hanno confrontato periodi di DAPT di durata inferiore a 12 mesi nei confronti della stessa terapia protratta per 12 o 24 mesi (studi OPTIMIZE, EXCELLENT, ISAR-SAFE e SECURITY nel primo caso, PRODIGY e ITALIC nel secondo) (4-9) ; b. quelli che hanno confrontato la discontinuazione della DAPT a 12 mesi nei confronti della sua prosecuzione (DES-LATE, ARCTIC-INTERRUPTION, DAPT) (1-12). In sintesi, nel primo caso gli studi sono consistenti nel dimostrare che, in termini di beneficio clinico netto, 3 mesi di DAPT non sono inferiori a 12 mesi dopo impianto di stent medicato a rilascio di zotarolimus, e che 6 mesi di DAPT non sono inferiori a 12 o 24 mesi dopo impianto di diversi tipi di stent medicato, prevalentemente di seconda generazione (4-9). Nel secondo caso, fra i tre studi che hanno randomizzato i pazienti liberi da eventi trombotici o emorragici ad interrompere o a continuare la doppia antiaggregazione oltre i 12 mesi, solo lo studio DAPT, di recente pubblicazione, ha evidenziato un beneficio clinico associato alla prosecuzione della doppia antiaggregazione in termini di riduzione tanto degli eventi ischemici cardiovascolari maggiori quanto della trombosi dello stent (12). Tuttavia, questo studio ha due importanti limiti: 1. la limitata applicabilità dei risultati ai soli pazienti che non hanno avuto eventi nei 12 mesi successivi all impianto dello stent; 2. la notevole eterogeneità nell uso di diversi tipi di stent, includenti quelli di prima generazione, che hanno contribuito alla maggior parte degli eventi trombotici osservati nello studio (12). Inoltre è emerso un incremento di eventi nei 3 mesi successivi alla discontinuazione della DAPT - a prescindere dal momento in cui questa avveniva, a 12 o 18 mesi - suggerendo l ipotesi di un possibile effetto rebound (12). In tale caso è verosimile che l aspirina da sola non sia probabilmente sufficiente a garantire un adeguata protezione antitrombotica e che un agente antipiastrinico più potente in monoterapia potrebbe essere un opzione ragionevole dopo discontinuazione della DAPT. Come emerge dalla eterogeneità dei risultati forniti dagli studi fin qui pubblicati, esiste ancora molta incertezza sul regime antipiastrinico ottimale dopo impianto di stent convenzionale. Le più recenti Linee Guida Europee sulla rivascolarizzazione miocardica, rilasciate prima della pubblicazione dei risultati dello studio DAPT, raccomandano la doppia antiaggregazione per sei mesi dopo l impianto di stent medicati in pazienti con coronaropatia stabile (Classe I B) (13). Tuttavia, le stesse Linee Guida suggeriscono la possibilità di ridurne la durata in pazienti ad alto rischio emorragico (IIb A) e di prolungare oltre i 6 mesi nei pazienti ad alto rischio ischemico e basso rischio di sanguinamento (IIb C) (13). Attualmente non esistono studi dedicati per valutare la durata ottimale della DAPT dopo impianto di stent bioriassorbibili. Applicando le indicazioni delle Linee Guida sugli stent medicati metallici permanenti, negli studi con Absorb BVS è stata stabilita una durata minima di 6 mesi, con una conseguente ampia disomogeneità nella durata della doppia antiaggregazione prescritta ed una considerevole proporzione di casi in cui la terapia antiaggregante è stata continuata oltre 12 mesi (Fig. 1). Nei registri real-world di Absorb BVS, nella maggior parte dei casi, la doppia antiaggregazione è stata prescritta per almeno 12 mesi, rappresentando la strategia più comunemente adottata nella pratica clinica. Fattori che condizionano la terapia antiaggregante dopo impianto del BVS Copertura dello scaffold L evidenza di strut non coperti da neo-intima al follow-up mediante tomografia a coerenza ottica (OCT), è stata associata alla trombosi tardiva dopo l impianto di stent me- 9

3 IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA N ABSORB Coorti B ABSORB EXTEND Uso della doppia aggregazione (%)1 98% 6 mesi 81,2% 1 anno 24% 2 anni 21,6% 3 anni 1 78% 1 anno 41,2% 2 anni 39,6 % 3 anni Figura 1. Uso della doppia terapia antiaggregante nel trial ABSORB e nel registro ABSORB EXTEND. tallici convenzionali (14). Non sono attualmente disponibili dati sulla copertura precoce (<6 mesi) dello scaffold. Un analisi OCT su 25 pazienti della coorte B1 del trial ABSORB ha evidenziato che la copertura del BVS 6 mesi dopo l impianto è del 98% negli strut ben apposti, del 68,7% in quelli non apposti e del 71,4% in quelli sovrastanti l ostio di una side-branch (Fig. 2) (15). L incidenza di apposizione incompleta dello scaffold rilevata mediante OCT subito dopo l impianto è risultata essere del 6% circa ed interessa più frequentemente i tratti con placche fibrocalcifiche (16). Un recente studio OCT con Absorb BVS ha dimostrato un associazione inversa tra i livelli di shear stress endoteliale basale e lo spessore della copertura neointimale ad un anno di distanza dall impianto dello scaffold (17). Questa osservazione suggerisce che in aree con elevato shear stress (come tortuosità, biforcazioni, angolazioni eccessive) la riendotelizzazione dello scaffold potrebbe essere ritardata. È stato riportato un caso con Absorb BVS in cui si evidenziavano zone di strut ben coperti accanto a zone di non copertura nello stesso frame OCT, 18 mesi dopo l impanto del device per trattare un occlusione cronica totale (18). Modelli preclinici di Absorb BVS hanno documentato un ritardo di copertura degli strut dello scaffold rispetto a quelli dello stent Xience V in sede di overlap (19). In particolare, la percentuale di copertura degli strut nel sito di sovrapposizione è stata più bassa nell Absorb BVS (,1%) rispetto allo Xience (99,4%) a 3 giorni, mentre era quasi completa (99,5%) a 9 giorni, corrispondenti a circa 15 mesi nell uomo. In considerazione dei dati sulla copertura degli strut dello scaffold sopradescritti, un periodo di almeno 6 mesi di doppia terapia antiaggregante orale dopo l impianto potrebbe essere sufficiente in pazienti selezionati, stabili, con lesioni semplici, non calcifiche e senza overlapping. Nell altro estremo, un periodo oltre i 12 mesi (p.es. 2 anni) di doppia antiaggregazione potrebbe essere più adeguato nei pazienti con overlapping o biforcazioni. Trombosi dello scaffold Nei due trial ABSORB che includevano lesioni semplici, la trombosi dello scaffold è stata % fino a tre anni di follow-up e,6% ad un anno (,21). Tuttavia in alcuni registri all-comers è emerso un eccesso di trombosi definita/ probabile del BVS, con riportata incidenza cumulativa a 6 mesi del 2%-3% (22,23). In recenti elaborazioni meta-analitiche, l eccessivo rischio di trombosi dello scaffold, sembra essere limitato ai pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), ma tale osservazione necessita di adeguate ed ulteriori valutazioni, considerati i limiti intrinseci di tale metodologia di analisi (24). È importante sottolineare che il 7% dei casi di trombosi 1

4 TRATTAMENTO CON ANTIAGGREGANTI ORALI NEL PAZIENTE STABILE DOPO IMPIANTO DI BVS ,9% Strut coperti Strut non coperti Percentuale di strut 68,7% 31,3% 71,4% 28,6% 1,1% Strut ben apposti Strut con apposizione incompleta Strut sovrastanti l ostio di un collaterale Figura 2. Copertura del BVS a 6 mesi valutata mediante OCT nella coorte B1 (n=25) del trial ABSORB. riportati nei registri si è verificato entro 3 giorni dall impianto, suggerendo un ruolo eziopatogenetico rilevante legato a fattori procedurali (p.es. dissezione residua, espansione subottimale, apposizione incompleta). Non è inoltre escluso che il maggiore spessore degli strut del BVS possa avere un impatto sfavorevole sul normale flusso laminare all interno del vaso trattato, determinando tra gli strut tanto la presenza di zone a maggiore turbolenza quanto di settori con velocità di flusso molto bassa; tale quadro fluido-dinamico non laminare potrebbe favorire l attivazione delle piastrine e della coagulazione; speculativamente tali condizioni potrebbero quindi rivestire un ruolo nella patogenesi della trombosi precoce dello scaffold, la cui incidenza dopo i 6 mesi rimane ancora indeterminata per l esiguità di dati disponibili ad un follow-up più lungo. In considerazione dell aumentata trombogenicità dello scaffold una ottimale inibizione piastrinica è di fondamentale importanza. Il clopidogrel è l antiaggregante orale indicato nei pazienti con malattia coronarica stabile. Sebbene sia ragionevole ipotizzare che l uso dei più potenti inibitori piastrinici orali, prasugrel e ticagrelor, anche nei pazienti stabili trattati con BVS possa essere utile a ridurre il rischio di trombosi dello scaffold, soprattutto quella precoce, non esistono dati sufficienti a confermare tale ipotesi; anche in tale ambito, inoltre, la riduzione del rischio di trombosi dovrebbe controbilanciare l aumento del rischio di sanguinamento legato a tali più potenti antipiastrinici. L incidenza di trombosi del BVS rilevata fino a 6 mesi, insieme alla carenza di dati clinici oltre tale periodo, rendono al momento obbligatoria - in attesa di ulteriori dati - la doppia terapia antiaggregante per almeno 12 mesi dopo l impianto dello scaffold, anche in pazienti stabili, con possibilità di prolungarla oltre tale periodo in casi selezionati sulla base della valutazione individuale del rischio trombotico ed emorragico. 11

5 IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA N Bibliografia 1. Onuma Y, Serruys PW. Bioresorbable Scaffold: The Advent of a New Era in Percutaneous Coronary and Peripheral Revascularization? Circulation 11;123: Agrawal CM, Haas KF, Leopold DA, Clark HG. Evaluation of poly(l-lactic acid) as a material for intravascular polymeric stents. Biomaterials 1992;13: Capranzano P, Testa L, Tamburino C, et al. Technical features of Absorb( ) BVS implantation in the IT-DISAPPEARS registry. G Ital Cardiol (Rome) 14;15: Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al; OPTIMIZE Trial Investigators. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimuseluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA 13;31: Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation 12;125: Schulz-Schüpke S, Byrne RA, Ten Berg JM, et al; on behalf of the Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety And EFficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) trial investigators. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J 15 Jan 23. [Epub ahead of print]. 7. Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, et al. Second-generation drugeluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol 14;64: Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al; Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY) Investigators. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation 12;125: Gilard M, Barragan P, Noryani AA, et al. Six-month versus 24- month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents in patients non-resistant to aspirin: ITALIC, a randomized multicenter trial. J Am Coll Cardiol 15 Mar 3;65(8): Park SJ, Park DW, Kim YH, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 1;362: Collet JP, Silvain J, Barthélémy O, et al; ARCTIC investigators. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial. Lancet 14;384: Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al; DAPT Study Investigators. Twelve or 3 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 14;371: Authors/Task Force members, Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al; Authors/Task Force members. 14 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 14;35: Guagliumi G, Sirbu V, Musumeci G, et al. Examination of the in vivo mechanisms of late drug-eluting stent thrombosis: findings from optical coherence tomography and intravascular ultrasound imaging. JACC Cardiovasc Interv 12;5: Gomez-Lara J, Radu M, Brugaletta S, et al. Serial analysis of the malapposed and uncovered struts of the new generation of everolimuseluting bioresorbable scaffold with optical coherence tomography. JACC Cardiovasc Interv 11;4: Brown AJ, McCormick LM, Braganza DM, Bennett MR, Hoole SP and West NE. Expansion and malapposition characteristics after bioresorbable vascular scaffold implantation. Catheter Cardiovasc Interv.14;84: Bourantas CV, Papafaklis MI, Kotsia A, et al. Effect of the endothelial shear stress patterns on neointimal proliferation following drugeluting bioresorbable vascular scaffold implantation: an optical coherence tomography study. JACC Cardiovasc Interv 14;7: Sato K, Panoulas VF, Naganuma T, Miyazaki T, Latib A, Colombo A. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after implantation of bioresorbable vascular scaffolds: lessons from optical coherence tomography. Can J Cardiol 14;3:14.e Farooq V, Serruys PW, Heo JH, et al. Intracoronary optical coherence tomography and histology of overlapping everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds in a porcine coronary artery model: the potential implications for clinical practice. JACC Cardiovasc Interv 13;6: Serruys PW, Onuma Y, Garcia-Garcia HM, et al. Dynamics of vessel wall changes following the implantation of the Absorb everolimuseluting bioresorbable vascular scaffold: a multi-imaging modality study at 6, 12, 24 and 36 months. EuroIntervention 14;9: Serruys PW, Chevalier B, Dudek D et al. A bioresorbable everolimus-eluting scaffold versus a metallic everolimus-eluting stent for ischaemic heart disease caused by de-novo native coronary artery lesions (ABSORB II): an interim 1-year analysis of clinical and procedural secondary outcomes from a randomised controlled trial. Lancet 15;385: Capodanno D, Gori T, Nef H, et al. Percutaneous coronary intervention with everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds in routine clinical practice: early and midterm outcomes from the European multicentre GHOST-EU registry. EuroIntervention 15 Feb 22;1(11): Kraak RP, Hassell ME, Grundeken MJ, et al. Initial experience and clinical evaluation of the Absorb bioresorbable vascular scaffold (BVS) in real-world practice: the AMC Single Centre Real World PCI Registry. EuroIntervention 14 Aug [Epub ahead of print]. 24. Ishibashi Y, Nakatani S, Onuma Y. Definite and probable bioresorbable scaffold thrombosis in stable and ACS patients. EuroIntervention 14 Sep 22. [Epub ahead of print]. 12