Controllo Neuroendocrino del Comportamento Alimentare

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1 Controllo Neuroendocrino del Comportamento Alimentare Augusto Innocenti Dottore in Biologia Perfezionamento in Biochimica e Biologia Molecolare Phd in Neurobiologia e Neurofisiologia La regolazione del peso corporeo è frutto di un processo omeostatico, ovvero di un equilibrio dinamico caratterizzato da un tentativo di bilanciamento fra l introito calorico e il dispendio energetico. 1

2 I soggetti in sovrappeso, dopo un periodo di dieta rigida o di un calo ponderale repentino, tendono a riportarsi alla condizione precedente. Studi eseguiti negli atleti olimpici hanno evidenziato che la perdita di tessuto adiposo ottenuta dopo un intenso programma d'allenamento è reversibile dopo la fine delle gare. Anche i risultati ottenuti con l uso di anabolizzanti sono completamente cancellati e riportati allo stato iniziale una volta interrotto il trattamento. 2

3 Questo equilibrio viene mantenuto grazie al controllo del bilancio energetico attraverso una complessa regolazione neuroendocrina del comportamento alimentare sia a breve che a lungo termine. La notevole complessità di questo sistema necessita, per la fondamentale importanza delle sue funzioni, di una stretta interrelazione di diversi segnali, spesso ridondanti, provenienti sia dal cervello che dagli organi periferici. 3

4 La ridondanza di questi sistemi è spiegata dalla necessità di rendere questi parametri meno vulnerabili di fronte a qualsiasi agente esterno od interno al sistema che tenti di modificarne l'assetto primitivo o più in generale l'equilibrio. Perché mangiamo? Aspetto Fisiologico = Bisogno di Nutrienti Aspetto Edonistico = Piacere ( -endorfine) 4

5 Perché mangiamo? Aspetto Fisiologico = Bisogno di Nutrienti Aspetto Edonistico = Piacere Appetito desiderio di assumere un particolare tipo di cibo non sempre connesso a un suo reale bisogno e la cui ingestione si accompagna a sensazione di piacere. Fame sensazione che spinge un individuo a ingerire del cibo senza alcuna predilezione ed è solitamente accompagnata a sensazione di sofferenza e malessere. 5

6 Sazietà Fa riferimento a due distinti momenti che si susseguono a distanza dal pasto: Fase precoce (satiation) che termina con la cessazione del pasto dovuta essenzialmente alla quantità di cibo ingerito Fase tardiva postprandiale (satiety) caratterizzata dall'assenza di fame. Il cibo induce sazietà 6

7 I meccanismi che regolano la seconda fase sono profondamente diversi da quelli che accompagnano la prima fase e implicano l'intervento di sistemi integrati di controllo situati a livello del sistema nervoso centrale. Regolazione a breve termine Fame e Sazietà Regola l assunzione di cibo Regolazione a lungo termine Bilancio energetico e peso Mantenuto nel corso degli anni 7

8 Regolazione a breve termine 8

9 Sistema di controllo = Ipotalamo Feedback = Asse Ipotalamo-Enterico Vago e [Nutrienti] Sistemi Integrativi = Aree Emotive e Associative Immediatamente dopo il pasto 9

10 Tra un pasto e l altro Quantità di cibo Intervallo tra i pasti 10

11 L assunzione del cibo innesca quindi una serie di segnali che innescano a livello cerebrale la sensazione di sazietà. IPOTALAMO Il centro di controllo 11

12 Già da tempo è noto il coinvolgimento dell ipotalamo nella regolazione del comportamento alimentare. Complessa interazione di segnali regolata da due sistemi distinti che pur controllando rispettivamente la fame e la sazietà, interagiscono fisiologicamente ed anatomicamente tra loro. PVH N. Paraventricolari LHA Area Laterale DMH Area DorsoMediale VMH Area VentroMediale ARC N. Arcuato 3V III Ventricolo 12

13 PVN N. Paraventricolari DMH Area DorsoMediale VMH Area VentroMediale LH Area Laterale ARC N. Arcuato OC Chiasma Ottico I segnali fisiologici che innescano l assunzione di cibo (appetito, ricerca, scelta), sono qualitativamente differenti rispetto a quelli che la fanno cessare. In particolare nel secolo scorso fu sviluppato un modello a due centri: Ipotalamo Laterale = Fame Ipotalamo Ventromediale = Sazietà. 13

14 Lesione dell Ipotalamo Laterale determina: inibizione nell assunzione di cibo anomalie comportamentali: motilità incongrua rispetto alla ricerca del cibo ridotta attenzione verso stimoli esterni. Iperattivazione dell Ipotalamo Laterale induce: Comportamento di ricerca del cibo Iperfagia 14

15 Lesione dell Ipotalamo Ventromediale induce: Iperfagia Obesità Stimolazione dell Ipotalamo Ventromediale induce: Soppressione del comportamento alimentare 15

16 Negli ultimi 10 anni la scoperta dell'esistenza di specifiche sottopopolazioni neuronali coinvolte nella regolazione dell'omeostasi energetica ha completamente sovvertito la nozione di specifici "centri" controllori del bilancio energetico L aumentare delle nostre conoscenze ha portato alla formulazione di un modello basato su vie neuronali discrete pienamente integrate in una più complessa rete neuronale. Lo studio anatomo-funzionale di tale rete continua a mostrare una complessità crescente coinvolgendo molte altre strutture cerebrali: la corteccia frontale l'amigdala le strutture troncomesencefaliche il talamo. 16

17 Nella rete neuronale emergente L ARC stà assumendo una valenza primaria nel controllo del comportamento alimentare. Due popolazioni di Neuroni: NPY Oressigeni coesprimono NPY e Agouti- Related Protein (AgRP) POMC Anoressigeni che coesprimono la proopiomelanocortina (POMC) e il Cocaine and Amphetamine-Regulated Transcript (CART). 17

18 I neuroni in esso contenuti possiedono recettori per una serie di ormoni coinvolti nella regolazione dell'introito alimentare, quali la leptina, i glicocorticoidi, gli estrogeni, il progesterone, l'ormone della crescita, la ghrelina e la barriera emato-encefalica in questa parte del cervello (Eminenza Mediana) è liberamente permeabile a queste molecole segnale. 18

19 L ARC è inoltre in stretta connessione anatomica e fisiologica attraverso vie neuronali con le altre aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione del comportamento alimentare: PVN DMH VMH LH L EM è permeabile anche a glucosio ed insulina e già da tempo è noto che nell ipotalamo esistono neuroni sensibili ai livelli ematici di glucosio e di insulina, in particolare nei: PVN LH ARC 19

20 Inoltre è stato dimostrato che l ipotalamo è sensibile anche alla [acidi grassi], infatti la somministrazione intra-cerebro-ventriculare di acido oleico nel topo riduce l'assunzione di cibo attraverso l'inibizione dei neuroni NPY inibendo la produzione di tale neurotrasmettitore. L ARC mantiene anche connessioni neuroanatomiche con: l Area Postrema (AP) mesencefalica, altro sensore cerebrale della concentrazione ematica di nutrienti ed ormoni dove la BEE lascia permeare le molecole di nutrienti ed ormoni. Il Nucleo del Tratto Solitario (NTS) del Midollo Allungato che raccoglie le terminazioni nervose dei nervi faciale, glossossofaringeo e Vago 20

21 Pertanto il nucleo ARC può essere considerato un complesso sensore metabolico che riceve e integra a livello centrale le informazione metaboliche ed endocrine dalla periferia circa lo stato energetico del corpo, e controlla le altre aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione di fame e sazietà. 21

22 Neuropeptide Y NPY La sintesi e le secrezione di NPY dall'ipotalamo aumenta in risposta al digiuno, all'esercizio fisico, al deficit di insulina o di leptina. Il sistema neuronale NPYergico avverte e risponde ad un'ampia serie di segnali metabolici e ormonali che vengono modificati dal decremento delle riserve energetiche. Neuropeptide Y NPY Nei ratti Somministrazione i.c.v. acuta Aumento dell introito alimentare Somministrazione i.c.v. cronica Iperfagia Incremento ponderale Riduzione del dispendio energetico. 22

23 Neuropeptide Y NPY La somministrazione i.c.v. di NPY induce un aumento di: Insulinemia Liposintesi nel fegato e del tessuto adiposo Aumento della sensibilità all'insulina Attività della lipoprotein lipasi. Neuropeptide Y NPY La massima concentrazione di NPY nei PVN è stata osservata prima e durante i pasti, confermando un suo ruolo nell induzione dell assunzione alimentare. Il digiuno si è dimostrato il principale stimolatore dell espressione di NPY negli animali. 23

24 Neuropeptide Y NPY I topi knockout per NPY risultano avere un peso corporeo normale e mostrano variazioni ponderali simili a quelle degli animali di controllo sia in condizioni di iper-alimentazione sia in condizioni di digiuno. Attivazione di vie oressanti alternative, al fine di preservare l integrità allo stimolo della fame, evolutivamente fondamentale per la sopravvivenza. Agouti Related Protein (AgRP) I neuroni che secernono NPY co-esprimono anche la Agouti Related Protein (AgRP) dotata di considerevoli azioni oressigene NPY-indipendenti. AgRP determina un aumento dell introito alimentare agendo come antagonista endogeno dei recettori per melanocortina MC3 e MC4, inibendo così l azione anoressizzante di alpha-msh (ormone stimolante i melanociti). 24

25 Agouti Related Protein (AgRP) La somministrazione i.c.v. acuta di AgRP nei roditori determina un incremento dell introito calorico per sei giorni Il trattamento cronico determina un importante aumento di peso Rispetto al NPY, l'effetto del AgRP minore, ma più prolungato è I neuroni NPY/AgRP rappresentano il bersaglio più importante dei segnali oressanti e anoressanti centrali e periferici. In particolare, essi sono inibiti da leptina, peptide YY (PYY) e insulina e attivati dal peptide oressante ghrelina. 25

26 Pro-opiomelanocortina (POMC) Il gene della POMC è espresso in diversi tessuti quali ipotalamo, ipofisi, sistema immunitario e pelle. Nell ipotalamo la POMC è espressa in particolare nell ARC Pro-opiomelanocortina (POMC) Precursore di molecole biologicamente attive:,, e MSH (Melanocortina) ACTH (Adrenocorticotropina) endorfine Lipotrofine 26

27 Pro-opiomelanocortina (POMC) MSH è un potente inibitore dell introito calorico che agisce attraverso i recettori MC3 e MC4. Negli animali, la somministrazione centrale di MSH inibisce l assunzione di cibo e riduce il peso corporeo. Pro-opiomelanocortina (POMC) I topi knockout per la POMC mostrano un fenotipo obeso e iperfagico e presentano un ipoplasia surrenalica e un alterazione della pigmentazione cutanea. Somministrazione cronica giornaliera di alpha-msh inverte questi effetti e determina un rapido calo ponderale. 27

28 Pro-opiomelanocortina (POMC) Nell uomo, la somministrazione cronica intranasale di un frammento sintetico di MSH (MSH/ACTH 4-10) determina una lieve ma persistente riduzione del grasso corporeo. Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) Somministrazione endogena di cannabinoidi e oppioidi aumentano l appetito e l introito calorico attraverso l attivazione del recettore CB1. CB1 è coespresso con CART e MSH nelle aree ipotalamiche centrali coinvolte nel controllo del comportamento alimentare. 28

29 Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) CART è coespresso in neuroni della POMC nel ARC ed è direttamente modulato da leptina. E anche espresso nel PVN LH DMH NTS Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) L iniezione i.c.v. di CART è seguita da una riduzione dell introito alimentare perfino quando co-somministrato con NPY insieme a: diminuzione della [insulina] plasmatica diminuzione della [leptina] plasmatica incremento dell ossidazione lipidica 29

30 Orexine Orexina A (OXA) e B (OXB) sono due peptidi espressi principalmente nel LH e dati recenti mostrano la presenza di immunoreattività per OXA anche a livello viscerale. Nell uomo, i livelli plasmatici di OXA aumentano durante Digiuno Ipoglicemia 30

31 Orexine In condizioni di digiuno, la OXA: inibisce la motilità gastrointestinale inibisce la risposta vagale alla colecistochinina è coinvolta nella modulazione della secrezione di insulina e glucagone. I livelli plasmatici di OXA sono risultati essere ridotti nell obesità Orexine I topi knockout per le orexine sono narcolettici, indicando che questi peptidi sembrerebbero partecipare non solo al controllo dell omeostasi tra appetito e peso, ma anche al controllo del sonno. 31

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33 Asse Ipotalamo-Enterico Il Feedback Ghrelina Peptide, isolato nello stomaco, ma espresso anche da altri tessuti, come pancreas, rene, testicoli e placenta, e, a livello centrale, da ipofisi e ipotalamo, in particolare nei ARC e PVN. 33

34 Ghrelina Esercita diverse attività biologiche quali stimolazione della secrezione di GH, PRL e ACTH, modulazione dell asse gonadico, influenza sul sonno e comportamento, controllo di motilità e secrezione acida dello stomaco, effetti cardiovascolari e di modulazione della proliferazione cellulare. Ghrelina 34

35 Ghrelina Fin dalla sua scoperta, è chiaramente emerso il ruolo della ghrelina nella regolazione dell introito calorico e della spesa energetica, essendo il più potente ormone periferico oressigeno ad oggi conosciuto. Ghrelina Nell uomo, i livelli della ghrelina sono aumentati dal digiuno e dalla restrizione calorica e diminuiti dall ingestione di cibo. Nei roditori la ghrelina stimola l introito di cibo in modo dose-dipendente, e, in seguito a somministrazione prolungata, causa un aumento di peso, principalmente dovuto all incremento della massa grassa corporea. 35

36 Ghrelina La ghrelina possiede effetti oressanti e adipogenici anche dopo somministrazione sistemica. L efficacia di ghrelin come agente oressante dopo somministrazione periferica si può spiegare alla luce del suo trasporto attraverso la barriera ematoencefalica, in direzione sanguecervello. Ghrelina La ghrelina nei ratti aumenta l espressione di AgRP e NPY sia dopo somministrazione acuta che cronica. NPY sembrerebbe mediare un effetto oressante acuto di ghrelina AgRP sembrerebbe essere coinvolto in effetti di più lunga durata 36

37 Ghrelina Oltre all aumento dell appetito e dell introito calorico, l aumento della massa grassa indotto dalla ghrelina potrebbe anche essere mediato da una inibizione dell ossidazione del grasso cellulare. La regolazione da parte della ghrelina dell omeostasi energetica viene mediata da fibre efferenti ed afferenti del nervo vago. Colecistochinina (CCK) Presente sia nel sistema nervosa centrale che nelle cellule endocrine del duodeno e del digiuno è rilasciata in circolo in presenza di cibo nel lume intestinale. Contrazione della colecisti Secrezione esocrina pancreatica Riempimento e secrezione acida dello stomaco Stimola la motilità intestinale Riduzione dell'introito alimentare nel pasto 37

38 Colecistochinina (CCK) Sino a ora sono stati identificati due recettori del CCK (A e B). Il recettore di tipo A è più espresso nei tessuti periferici includendo in essi anche il pancreas, lo sfintere pilorico e le fibre nervose vagali afferenti, ma è presente anche in strutture del CNS. Il recettore di tipo B è ampiamente distribuito a livello del SNC. Colecistochinina (CCK) Il blocco dei recettori CCK di tipo A, ma non di tipo B, si oppone all'effetto saziante della somministrazione esogena di CCK portando inoltre, nel ratto, a un aumento dell'introito alimentare basale a causa di un'inibizione dell'azione della CCK endogena. 38

39 Colecistochinina (CCK) Somministrazione periferica di CCK promuove il senso di sazietà indirettamente attraverso l'inibizione dello svuotamento gastrico, che a sua volta attiva i segnali vagali afferenti, o direttamente, agendo su specifici recettori presenti sui neuroni delle vie vagali afferenti al SNC. Colecistochinina (CCK) Entrambi questi meccanismi richiedono l'integrità del nervo vago ed in particolare di quelle fibre vagali responsive al CCK che terminano a livello del NTS 39

40 Insulina L insulina è il principale ormone regolatore della glicemia e gioca un ruolo fondamentale nel controllo dell appetito. Nel cervello sono espressi recettori per l insulina, in particolare livello di ipotalamo, ippocampo e della corteccia cerebrale. L insulina attraversa barriera emato-encefalica L insulina inibisce l appetito a livello del SNC. Insulina Somministrata direttamente a livello centrale: Soppressione dell introito di cibo Inibizione della gluconeogenesi a livello epatico tramite un segnale a livello ipotalamico. 40

41 Insulina Delezione selettiva dei recettori a livello SNC: Iperfagia Obesità Insulino-resistenza 41

42 Peptide YY (PYY) Il Peptide YY (PYY) è un peptide membro della famiglia NPY e secreto dalle cellule-l del piccolo e grande intestino, incluso il retto e mostra effetti anoressanti. Esercita il suo effetto modulatorio sull'introito di cibo agendo sui recettori Y2 a livello ipotalamico, e, di conseguenza, sopprimendo l'effetto oressante di NPY. Peptide YY (PYY) PYY non riduce l'introito calorico nei topi knockout per Y2 Nell' uomo la somministrazione di PYY è seguita da una riduzione del 30% del totale dei nutrienti ingeriti rispetto al placebo ed è accompagnata da una sensazione di sazietà. 42

43 Peptide YY (PYY) I livelli plasmatici di PYY aumentano dopo l'ingestione di cibo. Negli obesi i livelli plasmatici a digiuno di PYY sono più bassi e mostrano un incremento più lento e ritardato dopo il pasto. Peptide YY (PYY) PYY sembra contrastare l'azione della ghrelina sia a livello delle afferenze vagali sia a livello ipotalamico, in particolare nell'arc. PYY è coinvolto quindi sia nel controllo a breve che a lungo termine del peso. 43

44 Leptina Leptina è un peptide espresso e secreto dal tessuto adiposo bianco, in modo proporzionale alla massa di grasso corporeo. Leptina aumenta alcune ore prima dei pasti nei roditori e dopo diversi giorni di iperalimentazione negli uomini, mentre si riduce in corso di digiuno. Leptina 44

45 Leptina Svolge la sua attività principale a livello centrale, in particolare nell ARC e nel PVN, attraverso l attivazione di specifici recettori chiamati OB-Rb. Nello specifico inibisce i neuroni NPY e AgRP, portando a una riduzione dell introito di cibo. Ghrelina-Leptina 45

46 Leptina I topi knockout per leptina o per il recettore di leptina sono obesi, iperfagici e iperinsulinemici Nell uomo mutazioni che portano al difetto di leptina sono rara causa di obesità che si normalizza durante terapia sostitutiva. Nell uomo l obesità è fortemente associata ad alti livelli plasmatici di leptina, suggerendo invece una condizione di leptina-resistenza. Leptina La secrezione di leptina è regolata da diversi segnali metabolici e ormonali il rilascio gastrico di leptina è anche stimolato in modo consistente dall attivazione delle afferenze vagali, suggerendo così che questo ormone sia coinvolto non solo nel mantenimento a lungo termine del bilancio del peso ma anche nella fase cefalica della digestione. 46

47 Adiponectina Adiponectina è un peptide prodotto esclusivamente dagli adipociti che dimostra un omologia strutturale con la famiglia delle citochine TNF caratterizzate dall avere un effetto negativo sul bilancio energetico I livelli di adiponectina non seguono ritmi circadiani e sembrano non essere influenzate all alimentazione. Tuttavia, adiponectina è correlata negativamente con il BMI. Adiponectina L evidenza di livelli di adiponectina più bassi nei soggetti diabetici obesi che nei soggetti obesi non diabetici, suggerisce un ruolo importante di adiponectina nello sviluppo dell insulino-resistenza. 47

48 Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) Il GLP-1 è un peptide derivato dallo stesso precursore del glucagone, espresso e secreto dalle cellule endocrine-l della mucosa intestinale a livello dell ileo e del colon. GLP-1 mostra diverse attività, tra cui la capacità di aumentare la secrezione di insulina e di sopprimere quella di glucagone nella fase postprandiale. Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) Negli animali e nell uomo GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico e quindi attenua la risposta insulinica indotta dal cibo. Oltre a tali effetti endocrino-metabolici, studi recenti hanno mostrato che GLP-1 sarebbe in grado di inibire anche l appetito e di ridurre l introito di cibo. 48

49 Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) Somministrazione centrale di GLP-1 inibisce l introito di cibo e acqua con un effetto specifico ma anche antagonizzando l effetto oressante di NPY. Questo effetto è dose-dipendente e prolungato nel tempo. Amilina Amilina è un peptide sintetizzato neitessuti periferici, co-secreto con l insulina. Amilina modula la regolazione dell'introito di cibo agendo attraverso recettori specifici e anche attraverso i recettori D2 per la dopamina nel SNC. La somministrazione di amilina, anche in condizioni di digiuno, inibisce l'introito di cibo e lo svuotamento gastrico. 49

50 Resistina Resistina è secreta dal tessuto adiposo ed esercita la propria attività su diversi tessuti periferici, come il fegato e il muscolo. Sembra possedere effetti inversi rispetto all adiponectina; infatti, livelli più alti possono aumentare l insulino-resistenza. 50

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