Omocisteina. Elena Maria Faioni, Marco Cattaneo. Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo, Milano

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1 Omocisteina Elena Maria Faioni, Marco Cattaneo Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo, Milano

2 Vincent du Vigneaud, un biochimico americano, vincitoredel premionobel per la chimicanel1955, dimostròper primo la relazionemetabolicaframetioninae omocisteina. Nel1969 McCullydescrissela patologia vascolaredell omocistinuria Nel1976 fuper la prima voltafudescrittoil deficit di MTHFR

3 Daglianni 40 furonosviluppatimodellianimali di aterogenesie iperomocistineimiasubase dietetica Fra il1970 e il1975 siè sviluppatala teoriadel legamefraiperomocistineimiae aterosclerosi, sostenutoda studiprospetticisuccessivi(phs, HordalandHomocysteineStudy, European Concerted Action Study, Nurses Health Study )

4 Remethylation Remethylation THF Methionine Dimethylglycine Methylene-THF MTHFR B 12 MS AdoMet R RCH 3 AdoHcy BHMT B 2 Methyl-THF Homocysteine Betaine B 6 CBS Cystathionine B 6 Cysteine Trans-sulfuration

5 Livelli Normalidi Omocisteina sono considerati tra 5 e 9 μmol/l. L'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) considera fino a 13 µmoli/l un valore ematico normale.

6 Iperomocistineimia: Borderline quando il valore plasmatico di omocisteina è di µmol/l Moderata quando è di µmol/l Intermedia quando è di µmol/l Grave quando è superiore a 100 µmol/l

7

8 A sulph rousfire Hajjar KA, 2001

9 The effect of hyperhomocyst(e)inemia on flow-mediated, endotheliumdependent vasodilation and on trinitroglycerin (TNG)-induced, endothelium-independent vasodilation. Tawakol A et al. Circulation 1997;95:

10 Effect of supplementation of folic acid or placebo on plasma thcy and flow-mediated vasodilation (FMD) Bellamy et al, Eur J Clin Invest 1999

11 Omocistinuria TEV a insorgenza precoce IMA a insorgenza precoce, ictus Ritardo mentale, psicosi Scoliosi, aracnodattilia, allungamento delle ossa lunghe, osteoporosi Ritardato sviluppo Ectopia lentis

12 Iperomocistineimia moderata TEV IMA, ictus Demenzasenile Fratturespontaneein etàgeriatrica Anomaliedellosviluppofetale(difettidel tubo neurale, )

13 Iperomocistineimia e rischio di TEV Den Heijer et al, 2005

14 OddsRatioMultivariata per TEV idiopatico in relazione alla presenza simultanea di iperomocisteinemia(>15 μmol/l) e di Fattore V Leiden F. V Leiden Hyper-Hcy Cases Controls OR* (95% CI) No No No Yes ( ) Yes No ( ) Yes Yes ( ) *OR aggiustato per età, etnia, sesso, BMI, diabete, livelli di fattore VIII Tsai et al, 2003

15 Prevalenza e rischio trombotico associati a iperomocistineimia e fattore V Leiden, da soli o in combinazione, in pazienti con recidiva di TEV F. V Leiden Hyper-Hcy Cases Controls OR* (95% CI) Hyperhomocysteinemia ( ) Factor V Leiden (GA or AA) ( ) Hyperhomocysteinemia + Factor V Leiden (GA or AA) ( ) *OR aggiustato per età e sesso Keijzer et al, 2002

16 Remethylation Remethylation THF Methionine Dimethylglycine Methylene-THF MTHFR B 12 MS AdoMet R RCH 3 AdoHcy BHMT B 2 Methyl-THF Homocysteine Betaine B 6 CBS Cystathionine B 6 Cysteine Trans-sulfuration

17 MTHFR C677T polymorphism and the risk of VTE Most studies of the association of 677TT MTHFR with VTE gave negative results thcy concentration in 677TT MTHFR carriers is ~2.5 µmol/l higher than in 677CC MTHFR carriers Since the RR for VTE associated with a 5 µmol/l increase in thcy is ~ , a RR of ~ should be expected in 677TT MTHFR carriers To detect such a slight increase in RR, thousands of patients should be studied

18 Results of published studies of association between the MTHFR mutation and deep vein thrombosis: values are odds ratios (95% confidence intervals) for homozygotes for mutant allele (TT) v wild type (CC) Wald et al, 2002

19 Den Heijer et al, 2005

20 Effect of the Association Between Factor-V Leiden and 677TT MTHFR on the Risk of DVT OR (95% CI) Factor V MTHFR Cattaneo et al, 97 Keijzer et al, /- -/- or -/+ 1.0 (reference) 1.0 (reference) -/- +/+ 0.7 ( ) 1.4 ( ) -/+ or +/+ -/- or -/+ 7.6 ( ) 6.7 ( ) -/+ or +/+ +/ ( ) 18.7 ( )

21 The VITRO trial Hyperhomocysteinemic group Normohomocysteinemic group proportion with recurrent venous thrombosis hyperhomocysteinemic group intention-to-treat Vitamin Placebo years proportion with recurrent venous thrombosis normohomocysteinemic group intention-to-treat Placebo Vitamin years treatmen = 0 treatmen = 1 treatmen = 0 treatmen = 1 RR=1.14 (95%CI ) RR=0.58 (95%CI ) RR=0.84 (95%CI ) Den Heijer, BLOOD 2007

22 Iperomocistineimia moderata TEV IMA, ictus Demenza senile Fratture spontanee in età geriatrica Anomalie dello sviluppo fetale (difetti del tubo neurale, )

23 Associazione fra rischio vascolare e iperomocistineimiamoderata Studi epidemiologici (aumento di 5 µmol/l conferisce aumento del rischio CV dell 80% nelle donne e del 60% negli uomini) Fortificazione della farina in USA ha determinato diminuzione degli eventi vascolari

24 Patient-Years of Treatment, Predicted and Actual Number of Vascular Events in CBS-Deficient Patients Patient-years of treatment B6-responsive (tfhcy<20µm) B6-non-responsive (tfhcy>20µm) Actual vascular events on treatment* 17 no. of patients 12 B6-responders 8 B6-non responders 4 Predicted vascular events 112 RR (95% CI) 0.09 ( ) P< Median age (range) at events, years 43 (18-67) *PE (3); AMI (2); AAA (2); TIA (1); SST (1); DVT (5); CVA (3) Yap et al, 2001

25 Huang et al, 2012

26 Huang et al, 2012

27 Iperomocistineimia moderata TEV IMA, ictus Demenza senile Fratture spontanee in età geriatrica Anomalie dello sviluppo fetale (difetti del tubo neurale, )

28 Rischio di fratture di ogni sede

29 Rischio di fratture di anca

30 L omocisteinaè al centro di una complessa via metabolica che riguarda processi di donazione di metili, coinvolge molteplici enzimi e cofattori vitaminici, ed è diffusa in numerose cellule Il suo aumento lieve/moderato è associato a varie patologie, fra cui quelle vascolari, ed è prevalentemente dovuto a squilibri nutrizionali (sbilanciamento fra apporto di folinae metionina)

31 La correzione dei livelli mediante terapia con vitamine è chiaramente associata alla riduzione del rischio vascolare solo nella omocistinuriae forse nell ictus Gli studi di intervento risentono di problemi di numerosità, della variabilità dei livelli di omocisteina, della variabilità genetica di popolazione

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