Tavoli tematici. Contributo

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Irene Marino
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1 1 VERSO LA STRATEGIA REGIONALE DELL INNOVAZIONE Tavoli tematici Contributo 1. Dati proponente contributo Nome Simone Cognome Ronsisvalle Ente/organizzazione di appartenenza Dipartimento Scienze del Farmaco - UNICT Telefono E_mail s.ronsisvalle@unict.it Sito

2 2 Modellistica molecolare per le malattie oncologiche e neurodegenerative IL GRUPPO DI RICERCA HA COSTITUITO UN CENTRO PER LO STUDIO DELLA MODELLISTICA MOLECOLARE FINALIZZATO ALLA COMPRENSIONE DEI PROCESSI MOLECOLARI ALLA BASE DELL ATTIVITÀ DEI FARMACI IL GRUPPO DI RICERCA OPERA IN COLLABORAZIONE CON RICERCATORI DELL UNIVERSITÀ DI ROMA LA SAPIENZA ED HA COLLABORATO CON RICERCATORI DELLA IIT E DELL UNIVERSITÀ DI CARDIFF NEL GALLES. LA COMPRENSIONE DEI PROCESSI DI PATOLOGIE RILEVANTI QUALI QUELLE TUMORALI E NEURODEGENERATIVE HA UN NOTEVOLE POTENZIALE DI IMPATTO SULLA SALUTE PUBBLICA E SULLA SPESA SANITARIA REGIONALE. L AUMENTO DELL ETÀ MEDIA DELLA POPOLAZIONE RENDE QUESTE PATOLOGIE PARTICOLARMENTE RILEVANTI. LE COMPETENZE DI DRUG DESIGN E SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA E LE APPARECCHIATURE NECESSARIE PER TALI RICERCHE SONO TUTTE ATTUALMENTE DISPONIBILI ALL INTERNO DEL DIPARTIMENTO DI SCIENZE DEL FARMACO. ALL INTERNO DEL DIPARTIMENTO SONO STATI SVILUPPATI ALTRESÌ SPIN OFF ACCADEMICI CHE POTREBBERO SERVIRE DA MODELLO PER GARANTIRE LA RICADUTA DELLE SCOPERTE SULLA ECONOMIA DEL TERRITORIO.

3 1 VERSO LA STRATEGIA REGIONALE DELL INNOVAZIONE Tavoli tematici Contributo 1. Dati proponente contributo Nome Francesco Cognome Pappalardo Ente/organizzazione di appartenenza Università degli Studi di Catania Telefono E_mail Sito

4 2 Modelli computazionali per la simulazione di farmaci e terapie L OBIETTIVO DELLE PIATTAFORME INFORMATICHE PER LE BIOTECNOLOGIE È QUELLO DI MOSTRARE CHE, MEDIANTE UN APPROCCIO MODELLISTICO-COMPUTAZIONALE BASATO SU TECNICHE SCELTE O COSTRUITE PER IL PROBLEMA, DALLE EQUAZIONI AI MODELLI AD AGENTI E SU LATTICE DISEGNATI AD HOC, È POSSIBILE OTTENERE UN SIGNIFICATIVO MIGLIORAMENTO DELLA COMPRENSIONE DELLE VARIABILI CHE ENTRANO IN GIOCO NELLE TEMATICHE ATTINENTI LA BIOMEDICINA. CONCRETAMENTE E POSSIBILE REALIZZARE E SVILUPPARE MODELLI COMPUTAZIONALI PER LA SIMULAZIONE IN SILICO DI MOLECOLE DI SINTESI, VACCINI, FARMACI E TERAPIE IN GENERALE. I MODELLI SI AFFIANCANO AGLI ESPERIMENTI IN VITRO E IN VIVO E PERMETTONO IN SILICO L AMPLIAMENTO DELLE SPERIMENTAZIONI, RIDUCENDO DRASTICAMENTE I COSTI E I TEMPI SPERIMENTALI. QUESTO TIPO DI APPROCCIO E RICONOSCIUTO DI FONDAMENTALE IMPORTANZA NELL AMBITO DEL PROGRAMMA HORIZON 2020 NELL AMBITO DELLE CALLS RELATIVE ALLA MEDICINA PERSONALIZZATA. VEDI AD ESEMPIO LE CALLS RELATIVE A H2020-PHC

5 1 VERSO LA STRATEGIA REGIONALE DELL INNOVAZIONE Tavoli tematici Contributo 1. Dati proponente contributo Nome Roberto Cognome Purrello Dipartimento Scienze Chimiche, Università degli Studi di Ente/organizzazione di appartenenza Catania Telefono E_mail Sito 2. Sintesi del contributo STUDIO SPETTROSCOPICO DI MOLECOLE MULTITARGET IN SISTEMI BIOLOGICI COMPLESSI IL PRESENTE PROGETTO SI INSERISCE ALL INTERNO DI ALCUNE DELLE SFIDE SOCIALI PIÙ IMPORTANTI AL GIORNO D OGGI CHE AFFRONTANO GRANDI PREOCCUPAZIONI CONDIVISE DAI CITTADINI EUROPEI E DI ALTRI PAESI, QUALI LA SANITÀ, I CAMBIAMENTI DEMOGRAFICI ED IL BENESSERE. DAL 2004 IN EUROPA SI È REGISTRATO UN AUMENTO DEI CASI DI CANCRO. CON UNA STIMA DI 3.2 MILIONI DI NUOVI CASI (53% NEGLI UOMINI, 47% NELLE DONNE) E 1.7 MILIONI DI MORTI (56% NEGLI UOMINI, 44% NELLE DONNE) PER ANNO, IL CANCRO RIMANE UNO DEI PIÙ IMPORTANTI PROBLEMI DELLA SALUTE PUBBLICA, INOLTRE IL CONTINUO INVECCHIAMENTO DELLA POPOLAZIONE CAUSERÀ UN AUMENTO DI QUESTE STIME, ANCHE SE QUELLE RIGUARDANTI L ETÀ RIMARRANNO COSTANTI. QUESTI DATI FANNO AUMENTARE LA RICHIESTA NEI SETTORI DELLA SALUTE E DELLA CURA DI MALATTIE. LA PREVENZIONE DI MALATTIE DIPENDE DALLA COMPRENSIONE DEI FATTORI MOLECOLARI E DAGLI EFFETTIVI STRUMENTI, ANCHE A LIVELLO MOLECOLARE, USATI PER PREVENIRE O COMBATTERE LE MALATTIE. GLI SFORZI CHE HANNO AVUTO SUCCESSO NELLA PREVENZIONE,

6 NEL TRATTAMENTO E NELLA CURA DELLE MALATTIE, SONO SOSTENUTI DALLA COMPRENSIONE DELLE LORO CAUSE E DEI PROCESSI A LIVELLO MOLECOLARE. L OBIETTIVO A LUNGO TERMINE DI TALE PROGETTO INSERITO NELL AMPIA TEMATICA DEL DRUG DISCOVERY, È LA PROGETTAZIONE DI NUOVE MOLECOLE INTELLIGENTI (O FARMACI MULTIFUNZIONALI) CHE MANIFESTINO MOLTEPLICI FUNZIONI FARMACOLOGICHE, TUTTE CONVERGENTI NELLA CURA DEI TUMORI. QUESTO APPROCCIO VUOLE ESSERE ALTERNATIVO ALL USO DI COCKTAIL DI MOLECOLE ATTIVE. IN PARTICOLARE, LE MOLECOLE DI PARTENZA CHE SI VOGLIONO PRENDERE IN ESAME (I PORFIRINOIDI) SONO GIÀ MOLECOLE CON ATTIVITÀ ANTICANCRO, E ALLE LORO PROPRIETÀ DI PARTENZA, SI VUOLE AGGIUNGERE TRAMITE OPPORTUNA PROGETTAZIONE UNA NUOVA ATTIVITÀ FARMACOLOGICA, I.E. L ATTIVITÀ INIBITORIA NEI CONFRONTI DEL PROTEASOMA. IL PROTEASOMA È STATO GIÀ DA TEMPO INDIVIDUATO COME TARGET BIOCHIMICO CHIAVE NEL TRATTAMENTO DI ALCUNE NEOPLASIE, E ALCUNI INIBITORI DEL PROTEASOMA SONO GIÀ IN USO IN CLINICA. LE PORFIRINE COSTITUISCONO UNA CLASSE DI MOLECOLE PARTICOLARMENTE INTERESSANTE PER LE LORO ATTIVITÀ ANTI-CANCRO, ESSE HANNO GIÀ TROVATO AMPIA APPLICAZIONE IN ONCOLOGIA COME MOLECOLE FOTOSENSIBILI NELLA TERAPIA FOTODINAMICA (PDT), COME TRASPORTATORI DI BORO NELLA BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY (BNCT), E COME INIBITORI DELLA TELOMERASI. RECENTEMENTE ALCUNI AUTORI (SZOKALSKA, A. CANCER RES. 2009, 69, ) HANNO DIMOSTRATO CHE L EFFICACIA DELLE PORFIRINE NELLA PDT VENGONO AMPLIFICATI DAL TRATTAMENTO CON UN INIBITORE DEL PROTEASOMA. PER QUESTO MOTIVO SI È PENSATO DI UTILIZZARE LE PORFIRINE COME AGENTI CHEMIOTERAPICI MULTIFUNZIONALI, MOLECOLE CHE ALLA NOTA ATTIVITÀ FOTOATTIVANTE UNISSERO UN ATTIVITÀ INIBITORIA PER IL PROTEASOMA. UNO STUDIO PRELIMINARE DA NOI CONDOTTO (SANTORO, AM, JACS 2012, 134, ) HA DIMOSTRATO COME LE PORIFIRINE CATIONICHE IN PARTICOLARE LA MESO-TETRAKIS-4N-METHYLPIRIDYL PORFIRINA, SONO IN GRADO DI INIBIRE LE TRE PRINCIPALI ATTIVITÀ DEL PROTEASOMA NELLO STESSO RANGE DI CONCENTRAZIONE DI ALTRI GIÀ NOTI INIBITORI DEL PROTEASOMA. AL FINE DI CREARE UN FARMACO MULTITARGET DEVONO ESSERE INVESTIGATI I COMPORTAMENTI DI TALI MOLECOLE CON ALTRE MACROMOLECOLE COMPLESSE, PRESENTI NEI SISTEMI BIOLOGICI, COME PER ESEMPIO IL DNA CON LE VARIE CONFORMAZIONI CHE ESSO PUÒ ASSUMERE. UN CRESCENTE INTERESSE SI STA SVILUPPANDO SULLE STRUTTURE TETRAMERE DEL DNA, CHE SI ORIGINANO DA ACCOPPIAMENTI DI QUATTRO SEQUENZE O DA RIPIEGAMENTI COMPLESSI DELLA STESSA SEQUENZA. TALI STRUTTURE VENGONO ADOTTATE DA SEQUENZE RICCHE DI GUANINE (G-QUADRUPLEX) DOVE QUATTRO DI ESSE SI LEGANO SECONDO UNA RETE DI LEGAMI IDROGENO. I TELOMERI, I TRATTI TERMINALI DEI CROMOSOMI, SONO COMPOSTI DA UNITÀ DI BASI NUCLEOTIDICHE RIPETITIVE (TTAGGG) AVVOLTE IN CONFORMAZIONE QUADRUPLEX, PER PROTEGGERE IL PARTIMONIO GENETICO DALLA DEGRADAZIONE CHE AVVIENE AD OGNI DIVISIONE CELLULARE. LA TELOMERASI, UNA RIBONUCLEOPROTEINA, AGGIUNGE FRAMMENTI TTAGGG SOLO NELLE CELLULE DELLA LINEA GERMINALE, TUTTAVIA VIENE NUOVAMENTE ESPRESSA NELLE CELLULE TUMORALI PERMETTENDO AD ESSE DI DIVIDERSI INFINITE VOLTE. QUINDI L INIBIZIONE DELLA TELOMERASI PER MEZZO DELLA STABILIZZAZIONE DELLE STRUTTURE G-QUADRUPLEX È DIVENTATAUNA NUOVA PROMETTENTE STRATEGIA PER LA CURA DEI TUMORI. COME MENZIONATO PRIMA LE PORFIRINE SONO DEGLI INIBITORI DELLA TELOMERASI. L INTERAZIONE DI PORFIRINE CON SEQUENZE NUCLEOTIDICHE È STATO ED È OGGETTO DI STUDIO DA PARTE DI MOLTI GRUPPI DI RICERCA INTERNAZIONALI. È STATO DIMOSTRATO COME ALCUNE PORFIRINE SONO IN GRADO DI INTERAGIRE IN MANIERA SPECIFICA CON DETERMINATE SEQUENZE DI DNA O CON ALCUNE CONFORMAZIONI E QUINDI POSSONO ESSERE UTILIZZATE COME PROBE PER TRATTI DI DNA CON PARTICOLARI COPPIE DI BASI O PER SPECIFICHE CONFORMZIONI DEL DNA. LA CARATTERIZZAZIONE DELLE INTERAZIONI DELLE PORFIRINE CON I SISTEMI BIOLOGICI IN ESAME (PROTEASOMA E DNA), SARÀ EFFETTUATA UTILIZZANDOVARIE SPETTROSCOPIE MOLECOLARI, QUALI IL DICROISMO CIRCOLARE (CD), UV E FLUORESCENZA. PARTICOLARMENTE DIAGNOSTICO SARANNO GLI STUDI CONDOTTI CON IL DICROISMO CIRCOLARE IN QUANTO LE MOLECOLE 2

7 PROPOSTE NEL NOSTRO STUDIO NON SONO CHIRALI E QUINDI SILENTI AL CD, MA DALL INTERAZIONE CON SUBSTRATI CHIRALI, COME IL PROTEASOMA O IL DNA, PUÒ ORIGINARSI UN SEGNALE CD INDOTTO, OSSERVABILE NELLA REGIONE DI ASSORBIMENTO DELLA MOLECOLA ACHIRALE. QUESTO SEGNALE È SPECIFICO PER I DIVERSI TIPI DI INTERAZIONE CHE SI POSSONO AVERE, PERCHÈ DIPENDE DALLA COMUNICAZIONE DEI MOMENTI DI TRANSIZIONE ELETTRICA DEI CROMOFORI, E QUINDI CI PERMETTE DI CARATTERIZZARE CIASCUN SISTEMA. INOLTRE LA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI MOLECOLARI UTILIZZATI DALLE MOLECOLE IN ESAME DURANTE I PROCESSI DI BINDING PERMETTERANNO DI PROGETTARE NUOVE MOLECOLE CON UNA APPROPRIATA STRUTTURA, CHE PERMETTA DI MIGLIORARE L ATTIVITÀ ANTITUMORALE DEL POTENZIALE FARMACO. 3

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