BASI SCIENTIFICHE PER LA DEFINIZIONE DI LINEE GUIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE PER IL CARCINOMA DEL PANCREAS TERAPIA MEDICA

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1 BASI SCIENTIFICHE PER LA DEFINIZIONE DI LINEE GUIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE PER IL CARCINOMA DEL PANCREAS TERAPIA MEDICA Graziella Pinotti Ilaria Proserpio U.O. Oncologia Medica Ospedale di Circolo e Fonazione Macchi Varese

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4 QUALE CHEMIOTERAPIA La chemioterapia gioca un ruolo importante in tutte le fasi della malattia Monochemioterapia : gemcitabina e 5 flurouracile Polichemioterpia comprendente gemcitabina Polichemioterapia non comprendente gemcitabina

5 IMPIEGHI CLINICI CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA CHEMIOTERAPIA DI 2 LINEA

6 CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE NELLA MALATTIA RESECABILE Scopo: trattamento precoce delle micrometastasi, aumentare la possibilità di ottenere margini chirurgici negativi, selezione dei pazienti con malattia rapidamente progressiva studi di fase II hanno dimostrato un beneficio in sopravvivenza dei pazienti trattati con terapia neoadiuvante rispetto a quelli trattati con chirurgia seguita da trattamento adiuvante (OS mediana fino a 30 mesi), ma non abbiamo dati da studi fase III Una meta-analisi del 2010 (Gillen et al Plos Med 2010) e una analisi retrospettiva su 458 pazienti del 2011(Artnyan et al cancer 2011) hanno fornito risultati contrastanti in confronto al trattamento adiuvante

7 CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE NELLA MALATTIA RESECABILE Non è possibile raccomandare un regime specifico ( considerare polichemioterapia comprendente gemcitabina, chemioradiotrepia concomitante con 5Fluorouracile o Gemcitabina, chemioterapia seguita da chemioradioterapia.) Non esiste al momento evidenza per raccomandare un trattamento neoadiuvante in pazienti operabili ( in corso studio fase III NEOPAC: Chir+Gem x 6 cicli vs GEMOX per 4 cicli+chir+gem x6)

8 CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE NELLA MALATTIA RESECABILE BORDERLINE Malattia con significativo contatto vascolare senza inglobamento ne trombosi del vaso (esclusi i vasi splenici) tecnicamente resecabile con aumentato rischio di margini positivi e recidiva locale I pazienti che si presentano con malattia resecabile borderline possono beneficiare di un trattamento di induzione (chemio-radioterapico o chemioterapico seguito da CRT) per incrementare la percentuale di resezioni R0 ( 67-94%) con risultati in sopravvivenza ( mesi) sovrapponibili ai pazienti con malattia resecabile alla diagnosi (Gillen et al Plos Med 2010, Assifi et al Surgery 2011). Non è possibile raccomandare un trattamento:chemioradioterapia (5Fu, capecitabina,gem ),chemioterapia ( Gem+platino con OR 19-28% come per CRT) CHT+RT

9 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Studi fase III N pazienti OS ( mesi) GITSG 1985 EORTC 1999 ESPAC CONKO CRT( 5FU bolo)+5fu x2aa OBS 218 CRT ( 5FU ic) OBS 289 5FU+AF (bolo) CRT ( 5FU) CRT+5FU+AF OBS 354 GEM X6 OBS 20 vs 11 p= vs 19 p= p= ,8 vs 20,2 p=.005 RTOG ESPAC FU +CRT(5FUic) GEM+CRT 1088 GEM x6 5FU+AF x6 16,9 vs 20,5 p=.09 23,6 vs 23 p=.39

10 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Tutti i pazienti operati devono essere sottoposti a chemioterapia sistemica per 6 mesi ( OS a 5 anni 21-29% vs 9-10%) Il trattamento deve essere iniziato entro 6-8 settimane dall intervento chirurgico Può essere utilizzata la gemcitabina o il 5FU+AF ( equivalenti ma con diverso profilo di tossicità) Il ruolo della combinazione di CHT +RT è ancora controverso ed è proponibile in casi con margini positivi R1 In corso studio RTOG 0848: Gemcitabina x6 mesi a seguire chemio-radioterpia verso osservazione)

11 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA STADIO III ( T4 coinvolgimento asse celiaco o arteria mesenterica superiore) Studi fase III N pazienti OS ( mesi) CRT vs BSC 2002 CRT vs RT Moertel CRT ( 5FUic) BSC 64 RT CRT ( 5Fu bolo) 13 vs 6.4 p< vs 10.4 p<.01 Moertel 1981 Cohen RT CRT (40 Gy 5FU bolo) CRT ( 60 Gy) 108 RT CRT ( 5FU+MMC) 5,3 9, p=< p=.16

12 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA Studi fase III CRT VS CT GITSG 1988 Hazel 1981 Klaasen 1885 Chauffert 2007 Loherer 2008 N pazienti 43 CT ( 5FU+MMC) CRT ( 5FU) 30 CT (5FU +lomustina) CRT ( 5FU) 91 CT (5FU ) CRT ( 5FU) 119 CT (GEM ) CRT ( 5FUic+CDDP)+ GEM 74 CT (GEM ) CRT ( GEM)+GEM OS ( mesi) 7.4 vs 9.7 p< vs 7.3 p= NA 8.2 vs 8.3 p= NA 13 vs 8.6 p=.03 9,2 vs 11.4 p=.017

13 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA Due meta-analisi (Yip et al Cochran database 2006, Sultana et al BJC 2007) e una review sistematica ( Huget et al JCO 2009) hanno concluso : -Chemioradioterapia migliore sopravvivenza rispetto ad RT o BSC ( maggiore tossicità) -No differenze significative in sopravvivenza (10-13 mesi) tra chemioradioterapia e CHT (con gemcitabina) e profilo di tossicità -chemioterapia di induzione prima di chemioradioterapia migliora OS Due studi retrospettivi hanno dimostrato un potenziale beneficio in sopravvivenza ( mediana mesi) del trattamento combinato chemio-radioterapico,in pazienti non in progressione dopo una chemioterapia di induzione comprendente gemcitabina ( Krishnan et al Cancer 2007, Huget et al JCO 2007)

14 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA I dati a disposizione son controversi. Una strategia promettente, nei pazienti con buon PS, è l utilizzo di una chemioterapia sistemica ( comprendente Gemcitbina ) per 3-4 mesi e a seguire, in assenza di progressione, un trattamento chemioradioterapico ( in corso studio fase III GERCOR:chemio X4 mesi e a seguire chemio x2 mesi verso chemioradioterapia) Chemioradioterapia: 5fu, capecitabina, gemcitabina( profili di tossicità differenti, efficacia sovrapponibile) 30% dei pazienti diventa operabile con OS sovrapponibile a quelli resecati alla diagnosi e trattati con terapia adiuvante(20 mesi)

15 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA Studi fase III N pazienti OS ( mesi) Burris GEM 5FU 5.7 vs 4.4 p=.002 Berlin 2002 Herrmann 2007 Cunningham 2009 Oettle GEM GEM+5FU 319 GEM GEM+CAPE 533 GEM GEM+CAPE 565 GEM GEM+PEMET REXED p= p= p= p=.84

16 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA Studi fase III N pazienti OS (mesi) Heinemann GEM GEM+CDDP p=.15 Colucci 2010 Louvet 2005 Poplin GEM GEM+CDDP 326 GEM GEM+OXA GEM GEM FDR GEM+OXA p= p= p=.04

17 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA Due recenti meta-analisi ( Heinemann et al BMC 2008, Heinemann et al Ann Oncol 2007) hanno dimostrato un beneficio in OS della combinazione di gemcitabina con platino o fluoropirmidine nei pazienti con buon PS Gemcitabina (± platino o fuoropirimidine se pazienti giovani e buon PS)

18 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA Studi fase III N pazienti OS (mesi) Reni GEM PEFG 2 YRS OS % p=.03 Conroy GEM FOLFIRINOX p=<.001

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27 CONCLUSIONS Folfirinox treatment resulted in a higher frequency of gr. 3/4 febrile neutropenia (5.4%), emphasizing the need for vigilant patient selection, education, monitoring, and active management Folfirinox regimen is an outpatient schedule : more toxic but with manageable toxicity Significantly improves PFS: reduced risk of disease progression by 53% Delays QoL degradation Significantly improves overall survival (HR 0.57, p<0.0001) : patients treated with Folfirinox lived an average of 4.3 months longer than those treated with gemcitabine alone. Folfirinox recommended as new potential standard of care for patients who are yonger than 76 years with metastatic pancreatic cancer, bilirubin <1.5 UNL, PS 0-1 and no cardiac ischemia. This combination will be tested in adjuvant and neoadjuvant setting

28 PROBLEMATICHE DELLO STUDIO 40% pazienti aveva un tumore della testa del pancreas : bassa percentuale di stent biliari Importante tossicità: 42% dei pazienti hanno ricevuto G-CSF, ¼ dei pazienti ha lamentato astenia di grado 3-4, 10-15% dei pazienti ha avuto vomito, diarrea o neuropatia di gado 3-4 Selezione dei pazienti: 25% hanno età > 75 anni, circa il 50% ha posizionato uno stent biliare, 10% hanno malattia coronarica, quanti pazienti hanno un PS entro 2? FOLFIRINOX non può essere considerato uno standard per tutti i pazienti

29 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA Studi fase III N pazienti OS ( mesi) Moore 2007 Philip 2010 Klindler 2010 Van Cutsen 2009 Bramhall GEM GEM+ERLOT INIB 735 GEM GEM+CETUX 535 GEM GEM+BEVA 301 GEM+ERLOT GEM+ERLT+B EVA 239 GEM GEM+MARMI STAT p= p= p= p= p=.9

30 CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA METASTATICA Gemcitabina (± platino o fuoropirimidine se pazienti giovani e buon PS), FOLFIRINOX se paziente FIT senza gravi comorbidità Non è stata dimostrata efficacia per cetuximab, bevacizumab, inibitori metalloproteinasi, inibitori m-tor.

31 CHEMIOTERAPIA DI 2 LINEA Studi fase II N pazienti OS ( mesi) Demlos GEMOX 6 ( ) Xiong XELOX OS 1aa 21% Studi di fase III CONKO CONKO OFF 5FU+AF 46 OFF BSC 5 3 p= vs 7.90 p=.031

32 CHEMIOTERAPIA DI 2 LINEA Di recente è stato pubblicato un modello prognostico per identificare i pazienti candidabili ad una seconda linea con beneficio in OS (valutati: PS, valori albumina, risposta alla terapia di prima linea) Pazienti pre-trattati con gemcitabina: regimi a base di fluoropirimidine ( capecitabina, FOLFOX, XELOX) Pazienti non pre-trattati con gemcitabina: Gemcitabina mono-polichemioterapia in base alle condizioni generali

33 PROSPETTIVE FUTURE Malattia biologicamente e clinicamente aggressiva: precoci alterazioni molecolari multiple, intensa reazione desmoplastica, tumore ipovascolare Secreted protein acid rich in cysteine (SPARC) espresse nello stroma tumorale. Si legano ad albunina nabpaclitaxel: uno studio di fase II di associazione a gemcitabina in I linea ha dimostrato un tasso di risposta del 48% con sopravvivenza mediana di 12 mesi ( 48% a 1 anno) in corso studio di fase III Insuline-like grow factor ( IGF)-1 e IGF-1R: dati incoraggianti da associazione anticorpi anti IGF-1R e gemcitabina con sopravvivenza a 12 mesi del 39% ( in corso studio di fase III)

34 PROSPETTIVE FUTURE Ruolo Hedgehog (Hh)pathway: reazione desmoplastica e sopravvivenza cellulare: in corso studi con inibitori Biomarcatori di chemiosensibilità equilibrative nucleside transporter ( hent1): trasporto intracellulare di gemcitabina. Bassi livelli di espressione sembrano correlati a minor chemiosensibilità a gemcitabina ( minor sopravvivenza) Mutazioni BRCA 1-2 : maggior sensibilità a cisplatino Miglior classificazione molecolare e della biologia tumorale

35 The driver of growth?

36 GRAZIE PER L ATTENZIONE