Efficacia clinica e microbiologica di claritromicina nella terapia di coppia della infezione genitale da C. trachomatis

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1 GIMMOC Vol. VIII N 2, Efficacia clinica e microbiologica di claritromicina nella terapia di coppia della infezione genitale da C. trachomatis Clinical microbiological efficacy of Clarythromycin in the therapy of chlamydial genital infection Giornale Italiano di Microbiologia Medica Odontoiatrica e Clinica Vol. VIII, N 2, 2004 p Organo ufficiale della S.I.M.M.O.C. Copyright 2004 Riassunto: C. trachomatis rappresenta in Europa la più diffusa infezione batterica sessualmente trasmessa delle basse vie genitali femminili. Il microrganismo, che raramente determina una patologia ben manifesta, può, in assenza di una antibioticoterapia precoce, diffondersi per via canalicolare dalla cervice alle alte vie genitali. Le conseguenze a livello tubarico della progressione dell infezione cervicale rappresentano forse la più importante causa infettiva di infertilità, anche se i dati internazionali di prevalenza nella popolazione infertile sono scarsi e contradittori. Nel presente lavoro, 375 donne afferenti a tre Centri per la Riproduzione Assistita di Catania sono state sottoposte a screening per infezione da C. trachomatis; di queste 90 donne (24%), nella maggior parte dei casi asintomatiche, sono risultate positive al test IFA da tampone endocervicale e conseguentemente trattate con claritromicina 500 mg BID per 10 gg. Il trattamento è stato esteso al partner. Dopo un ciclo di trattamento, claritromicina è risultata efficace sia clinicamente ( risoluzione della sintomatologia) che microbiologicamente (eradicazione del patogeno iniziale) nel 100% dei casi sintomatici. L eradicazione complessiva al primo ciclo di terapia è stata ottenuta nel 94% dei casi e nel 100% con un secondo ciclo terapeutico. Il trattamento con claritromicina è quindi da considerarsi efficace e sicuro ( non sono stati segnalati effetti collaterali tali da indurre la paziente ad abbandonare il ciclo terapeutico) nella terapia della infezioni cervicali, anche asintomatiche, da C. trachomatis. In particolare, in una popolazione con patologie della fertilità, claritromicina potrebbe rappresentare non soltanto una scelta terapeutica mirata, ma anche una soluzione empirica di profilassi in un gruppo di donne ad alto rischio di infezioni pelviche in quanto routinariamente sottoposte a manovre invasive diagnostiche e terapeutiche, quali isterosalpingografia, laparoscopia, inseminazione intrauterina,etc.. Summary: C.trachomatis is one of the most common STD in Europe. Since the vast majority of female infections are asymptomatic and consequently untreated, the risk of ascending infection, leading to PID, infertility and ectopic pregnancy, is very high. Published data on the prevalence of chlamydial infection in the subfertile women are few and conflicting. In this study 375 women presenting for infertility investigation and treatment at 3 Infertility Centers in Catania were endocervically screened for C.trachomatis infection. 90 positive (24%) infertile women and their sexual partners were treated with clarythromycin 500 mg BID for 10 days. After one cycle of therapy, clarythromycin showed clinical/microbiological efficacy in all symptomathyc patients, while the overall rate of eradication reached 94%. After a second therapy cycle this percentage raised to 100%. Our data demonstrated that clarythromycin is effective and safe (no side effect showed up, leading to stop the therapy) in the treatment of chlamydial cervicitis even in asymtomatic women. We hypotize that clarythromycin is not only a proper therapeutical choice, but it could also represent an effective antibiotic to be used as empiric prophylaxis in high pelvic infection risk women who routinely undergo invasive diagnostic/therapeutic procedures, such as hysterosalpingography, intrauterine insemination, laparoscopy, etc. 1 Dip. di Scienze Microbiologiche e Ginecologiche, Università di Catania, Italy 2 GMR ( Centro di Ginecologia e Medicina della Riproduzione - Catania) 3 CRA ( Centro Riproduzione Assistita Catania) F. Caccamo 1*, M. Palumbo 3, M. Iraci 2, G. Tempera 1, A. Cianci 1 *Autore di riferimento: F. Caccamo

2 100 GIMMOC Vol. VIII N 2, 2004 Caccamo et al. INTRODUZIONE C.trachomatis (C.t.) trasmessa per via sessuale, riconosce la cervice uterina quale zona di colonizzazione primaria, determinando la classica manifestazione clinica di cervicite mucopurulenta. In alcuni casi, l infezione è asintomatica ed, in assenza di una terapia adeguata, C.trachomatis può estendersi per via canalicolare ascendente fino ad interessare l endosalpinge. (Joyner et al, 2002 ) L infezione a livello tubarico raramente determina manifestazioni cliniche importanti (PID), in quanto il microrganismo tende ad instaurare un meccanismo di replicazione con alternanza di brevi cicli replicativi e lunghi periodi criptici all interno delle cellule dell endosalpinge. (Oriel, 1986) La mancanza di una chiara sintomatologia spesso giustifica la assenza di terapia antibiotica e di conseguenza l evolversi della infezione verso un danno tubarico irreversibile responsabile di sterilità (Brunham et al, 1985; Paavonen, Eggert-Kruse, 1999; Sellors et al, 1988) Di indubbia utilità risulta quindi lo screening della infezione nella donna in età fertile al fine di instaurare una chemioterapia mirata alla eradicazione del microrganismo in tempi precoci (Macmillan et al, 2000) Anche se è stata dimostrata (Sharara et al., 1997) una più alta percentuale di positività sierologica in donne infertili rispetto alla popolazione normale, riteniamo che l isolamento/identificazione diretta del microrganismo dal tampone endocervicale sia una metodica più affidabile sia per la diagnosi, che per verificare l effettiva eradicazione dopo trattamento terapeutico. (Macmillan et al, 2003) Per quanto attiene poi alla scelta terapeutica, da sottolineare che tra i numerosi antibiotici che hanno dimostrato efficacia clinica/microbiologica nelle infezioni sostenute da C. trachomatis. (Ridgway 1997; Guaschino e Ricci 2002; Centers for Disease Control and Prevention. MMWR 2002), sicuramente in primo piano sono da considerare i Macrolidi, (Mikamo et al, 1999 ) da tempo utilizzati in molte infezioni genitali per: safety ( scarsi effetti collaterali ed utilizzabili anche in gravidanza) compliance ( disponibilità di forme farmaceutiche orali) elevata penetrazione intracellulare La possibilità infine di poter utilizzare Macrolidi di nuova generazione (azitromicina e claritromicina) dotati di minore tossicità e ottima farmacocinetica ha permesso di migliorare la compliance e conseguentemente l efficacia del trattamento terapeutico. (Calzolari et al, 1992; Dreses-Werringloer et al. 2001; Stein et al. 1995) Da rilevare infine che i dati internazionali di prevalenza delle infezioni da C.trachomatis nelle donne infertili sono spesso difficili da comparare a causa della eterogenicità delle metodologie utilizzate ( Sellors et al, 1988; Eggert-Kruse et al, 1997; Gijsen et al. 2002; Levy et al, 1999; Macmillan 2002; Macmillan e Templeton 1999; Witkin e Linhares 2002). Lo scopo del presente studio è stato quello di aggiungere dati di prevalenza della infezione genitale da C.trachomatis in una popolazione di donne con patologie della riproduzione afferenti a tre Centri di riproduzione assistita, nonché di verificare se il trattamento di coppia con Claritromicina è efficace nella eradicazione di un patogeno, quale C.trachomatis, strettamente correlato alla infertilità. MATERIALI E METODI In un periodo di 10 mesi ( settembre 2002 giugno 2003) il Centro di Fisiopatologia della riproduzione (Ospedale S. Bambino, Dipartimento di Scienze Microbiologiche e Ginecologiche dell Università di Catania) e due Centri privati (GMR - Centro di Ginecologia e Medicina della riproduzione e CRA - Centro Riproduzione Assistita) hanno sottoposto a screening per infezione genitale da C.trachomatis 375 donne che dovevano essere sottoposte a tecniche di fecondazione in vitro. La ricerca di C.trachomatis a livello cervicale veniva effettuata mediante tecnica di IFA utilizzando Microtrak Chlamydia trachomatis Direct Specimen Test (Trinity Biotech plc., Ireland).

3 GIMMOC Vol. VIII N 2, Il test utilizza anticorpi monoclonali, marcati con fluoresceina isotiocianato, diretti contro la principale proteina della membrana esterna presente in tutti i quindici sierotipi di C. trachomatis ed in entrambe le forme dell organismo: il corpo elementare infettante e il corpo reticolare replicativo ed attivo metabolicamente. In particolare dopo pulizia della cervice con cotone o tampone in Dacron per rimuovere l eccesso di muco, il prelievo di cellule cervicale è stato ottenuto per scraping mediante apposito cytobrush. Per la lettura al microscopio a fluorescenza è stato utilizzato un ingrandimento 400 x per lo screening e 1000 x ad immersione per la conferma della morfologia. I soggetti risultati positivi a livello cervicale (ed i loro partners sessuali) sono stati trattati con Claritromicina al dosaggio di 500 mg / giorno in due dosi giornaliere per 10 giorni. Alla fine del periodo di trattamento veniva effettuato un controllo di eradicazione, mediante ricerca del microrganismo originariamente presente con la stessa tecnica di IFA precedentemente descritta. Nel caso di mancata eradicazione si procedeva ad un secondo ciclo di trattamento. RISULTATI Il nostro studio era mirato a verificare sia l incidenza di infezione cervicale da C.trachomatis, anche asintomatica, in una popolazione selezionata di donne infertili, sia l efficacia della Claritromicina nella eradicazione del patogeno. I risultati relativi all indagine epidemiologica sono esposti in Tabella I. L elevata (92.8%) percentuale di donne asintomatiche è facilmente giustificabile dal fatto che il campione era costituito da soggetti venuti alla nostra osservazione non per patologie infettive, ma per problemi di infertilità; tuttavia è da sottolineare che 65 donne asintomatiche (19%) presentavano positività per C.trachomatis a livello cervicale. Nella norma è invece l alta percentuale (92.6%) di positività in donne con chiara sintomatologia (cervicite mucopurulenta). I risultati ottenuti dopo trattamento antibiotico sono esposti in Tabella II. Dopo un ciclo di trattamento, claritromicina è risultata efficace sia clinicamente (risoluzione della sintomatologia) che microbiologicamente (eradicazione Tabella I Positività (IFA) a livello cervicale per C.trachomatis in un campione di donne infertili Numero di donne: C F R C R A G M R Totale Esaminate Asintomatiche /375 (92.8%) Positive totali /375 ( 24% ) Asintomatiche positive /348 ( 18.7% ) Sintomatiche positive /27 (92.6%) CFR : Centro di Fisiopatologia della Riproduzione (Ospedale S.Bambino, Dipartimento di Scienze Microbiologiche e Ginecologiche dell Università di Catania) CRA : Centro Riproduzione Assistita Catania GMR :Centro di Ginecologia e Medicina della Riproduzione Catania Efficacia clinica e microbiologica di claritromicina nella terapia di coppia della infezione genitale da C. trachomatis Clinical microbiological efficacy of Clarythromycin in the therapy of chlamydial genital infection

4 102 GIMMOC Vol. VIII N 2, 2004 Caccamo et al. Tabella II Efficacia clinica/microbiologica di Claritromicina nel trattamento ( 500mg. BID per 10gg.) di donne infertili con infezione cervicale da C.trachomatis. 1^ ciclo di trattamento 2^ ciclo di trattamento Sintomatiche ( 25 ): Guarigione clinica 25 / 25 ( 100% ) Eradicazione 25 / 25 ( 100% ) Asintomatiche ( 65 ): Eradicazione 59 / 65 ( 90.8% ) 6 / 6 ( 100% ) Eradicazione 84 / 90 ( 93.3% ) 6 / 6 ( 100% ) complessiva del patogeno iniziale) nel 100% dei casi sintomatici. L eradicazione complessiva al primo ciclo di terapia è stata ottenuta in 84 donne ( 93.3% ) e nel 100% con un secondo ciclo terapeutico. La safety e la compliance del trattamento sono risultate ottime, come dimostrato dal fatto che non sono stati segnalati effetti collaterali tali da indurre la paziente ad abbandonare il ciclo terapeutico. CONCLUSIONI In molte infezioni da Clamidie una caratteristica peculiare è rappresentata dall equilibrio che si stabilisce fra l ospite e il parassita, il che permette infezioni asintomatiche di lunghissima durata. I nostri dati confermano che anche in una popolazione selezionata, quale quella di donne con patologie della riproduzione, sono osservabili significative percentuali di positività in assenza di sintomatologia. Considerando che, se non precocemente eradicata, un infezione da C.trachomatis comporta la possibilità di sequele che in qualche modo possono interferire con la sfera della fertilità, riteniamo utile inserire la ricerca di questo patogeno nelle indagini diagnostiche dei gruppi a rischio. Essendo un parassita intracellulare obbligato, C.trachomatis é insensibile a tutti gli antibiotici che non agiscono o agiscono poco in ambiente intracellulare (ad esempio i betalattamici), mentre efficaci sia in vitro che in vivo sono sicuramente tetracicline, macrolidi e fluorchinoloni (Centers for Disease Control and Prevention. MMWR 2002) Negli ultimi anni, in Italia, sono stati condotti molti studi atti a valutare l efficacia terapeutica di nuovi macrolidi nelle infezioni genitali femminili da Clamidie. Le informazioni raccolte in tali lavori mostrano come questi farmaci, sia per le caratteristiche farmacocinetiche che per quelle intrinseche di potenti antibatterici possono rappresentare una valida alternativa alle tetracicline (Stein et al. 1995; Lefevre e Lepargneur, 1998; Tan e Chan, 1999). D altra parte i macrolidi sono farmaci privi dei tipici effetti collaterali delle tetracicline, e a differenza di queste ultime non influenzano la flora intestinale. L eritromicina, capostipite dei macrolidi a 14 atomi, è stata usata con successo

5 GIMMOC Vol. VIII N 2, nella pratica clinica negli ultimi 30 anni contro le infezioni uro-genitali da Chlamydia trachomatis; ma attualmente rappresenta l antibiotico di scelta nelle infezioni genitali da Chlamydia trachomatis non complicate in gravidanza e/o in caso di intolleranza alle tetracicline o alla dossiciclina. Nel corso degli ultimi anni ha riscosso particolare successo, sia in vitro che in vivo, la claritromicina, un macrolide a 14 atomi derivato dalla semisintesi dell eritromicina A, da cui differesce per le migliori caratteristiche sia farmacocinetiche (un elevata concentrazione intracellulare, maggiore stabilità in condizioni di ph acido gastrico, una maggiore affinità tissutale) che di attività intrinseca un attività in vitro contro la Chlamydia trachomatis 7-10 volte superiore a quella dell eritromicina (Samra et al., 2001). I nostri risultati, ottenuti in un campione selezionato di donne con presenza di C.trachomatis a livello cervicale, sono chiari nell evidenziare l ottimo rapporto rischio/beneficio di un ciclo di trattamento con claritromicina anche se la conferma definitiva di una maggiore efficacia terapeutica di claritromicina nell eradicazione della infezione delle basse vie genitali femminili rispetto ad eritromicina è comunque legata alla possibilità di ampliare il campione di soggetti in trattamento, ed in particolare nelle diverse categorie selezionate di pazienti. Inoltre, in una popolazione con patologie della fertilità, claritromicina potrebbe rappresentare non soltanto una scelta terapeutica mirata, ma anche una soluzione empirica di profilassi in un gruppo di donne ad alto rischio di infezioni pelviche in quanto routinariamente sottoposte a manovre invasive diagnostiche e terapeutiche, quali isterosalpingografia, laparoscopia, inseminazione intrauterina. BIBLIOGRAFIA Brunham RC, Maclean IW, Binns B, et al. Chlamydia trachomatis: its role in tubal infertility. J Infect Dis., 152 (6), , 1985 Calzolari E., Ciampaglia G., Steffe M., et al. The efficacy of clarythromycin (A-56268, TE-031) in the treatment of genital chlamydial infection. Drugs Exp Clin Res. 1992; 18 (10): Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines MMWR Morbidity and Mortality Weeckly Report. 2002; 51 (RR-06): 1-80 Dreses-Werringloer U, Padubrin I, Zeidler H, et al. Effects of azithromycin and rifampin on Chlamydia trachomatis infection in vitro. Antimicrob Agents Chemother Nov; 45(11): Eggert-Kruse W., Rohr G., Demirakca T, et al. Chamydial serology in 1303 aymptomatyc subfertile couples, Human Reproduction, 12, , 1997 Geoffrey L. Ridgway. Treatment of chlamydial genital infection. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1997) 40: Gijsen AP, Land JA, Goossens VJ, et al. Chlamydia antibody testing in screening for tubal factor subfertility: the significance of IgG antibody decline over time. Hum Reprod Mar;17(3): Guaschino S., Ricci G. How, and how efficiently, can we treat Chlamydia trachomatis infections in women? Best practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. Vol. 16, No. 6, pp Joyner JL, Douglas JM Jr, Foster M, et al. Persistence of Chlamydia trachomatis infection detected by polymerase chain reaction in untreated patients.sex Transm Dis Apr;29(4): Lefevre JC, Lepargneur JP. Comparative in vitro susceptibility of a tetracycline-resistant Chlamydia trachomatis strain isolated in Toulouse (France). Sex Transm Dis Aug; 25(7): Levy R., Layani-Milon M. P., Giscard D Estaing S., et al. Screening for Chlamydia trachomatis and Ureaplasma urealyticum infection in semen from asymptomatic male partners of infertile couples prior to in vitro fertilization. International journal of andrology. 22: , 1999 Macmillan S, McKenzie H, Templeton A. Parallel observation of four methods for screening women under 25 years of age for genital infection with Chlamydia trachomatis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Mar 26; 107(1): Macmillan S. Chlamydia trachomatis in subfertile women undergoing uterine instrumentation. The clinician s role. Hum Reprod Jun; 17(6): Macmillan S, McKenzie H, Flett G, et al. Which women should be tested for Chlamydia trachomatis? BJOG Sep;107(9): Macmillan S, Templeton A. Screening for Chlamydia trachomatis in subfertile women. Hum Reprod Dec; 14(12): Efficacia clinica e microbiologica di claritromicina nella terapia di coppia della infezione genitale da C. trachomatis Clinical microbiological efficacy of Clarythromycin in the therapy of chlamydial genital infection

6 104 GIMMOC Vol. VIII N 2, 2004 Caccamo et al. Mikamo H., Sato Y., Haysaki Y., et al. Adequate macrolide treatment schedules for uterine cervicitis caused by Chlamydia trachomatis. Chemotherapy Sep-Oct: Oriel JD.The carrier state: Chlamydia trachomatis. J Antimicrob Chemother Jul;18 Suppl A: Paavonen J, Eggert-Kruse W. Chlamydia trachomatis: impact on human reproduction. Hum Reprod Update Sep-Oct;5(5): Ridgeway, G. L. Treatment of chlamydial genital infection. J. Antimicrob. Chemother. 40: , 1997 Samra Z, Rosenberg S, Soffer Y, et al. In vitro susceptibility of recent clinical isolates of Chlamydia trachomatis to macrolides and tetracyclines. Diagn Microbiol Infect Dis Mar;39(3): Sellors JW, Mahony JB, Chernesky MA, et al. Tubal factor infertility: an association with prior chlamydial infection and asymptomatic salpingitis. Fertil Steril. Mar 49(3), , 1988 Sharara FI, Queenan JY Jr,Springer RS et al. Elevated serum Chlamydia trachomatis IgG antibodies: What do they mean for IVF pregancy rates and loss?. J.Reprod Med. May; 42 (5), , Stein G. E., Mummaw N. L., Havlichek D. H. A preliminary study of clarithromycin versus doxycycline in the treatment of non-gonococcal urethritis and mucopurulent cervicitis. Pharmacotherapy Nov-Dec; 15 (6): Tan HH, Chan RK. An open label comparative study of azithromycin and doxycycline in the treatment of non-gonococcal urethritis in males and Chlamydia trachomatis cervicitis in female sex workers in an STD clinic in Singapore. Singapore Med J Aug;40(8): Witkin SS, Linhares IM Chlamydia trachomatis in subfertile women undergoing uterine instrumentation: an alternative to direct microbial testing or prophylactic antibiotic treatment. Hum Reprod Aug;17(8):