Approccio terapeutico all osteoporosi: efficacia e sicurezza dei trattamenti disponibili

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1 Approccio terapeutico all osteoporosi: efficacia e sicurezza dei trattamenti disponibili Chiara de Waure, Maria Rosaria Gualano, Chiara Cadeddu, Giuseppe La Torre, Walter Ricciardi Inquadramento dei trattamenti disponibili e metodologia d analisi La gestione dell osteoporosi si sviluppa su quattro distinti livelli [1]: quello del mantenimento del picco di massa ossea, attraverso raccomandazioni relative agli stili di vita alimentari, all attività fisica, all abitudine al fumo e al consumo di alcolici, quello della precoce diagnosi delle condizioni di osteopenia/osteoporosi, quello della prevenzione delle fratture da osteoporosi in soggetti con malattia già diagnosticata, quello della prevenzione di eventi secondari in pazienti già andati incontro a una frattura. In questo capitolo ci occuperemo dei farmaci disponibili per il trattamento dell osteoporosi, classificabili in antiriassorbitivi e osteoformativi, ossia in grado rispettivamente di inibire il riassorbimento dell osso o promuoverne la formazione. L armamentario terapeutico a disposizione del clinico chiamato a gestire l osteoporosi si caratterizza per farmaci dalla diversa modalità di somministrazione e dalle distinte periodicità di assunzione. Scopo del capitolo é passare in rassegna, con un approccio di revisione della letteratura scientifica, le seguenti classi di farmaci utilizzabili per il trattamento dell osteoporosi: a. Bifosfonati - classificati come farmaci antiriassorbitivi, sono efficaci nel ridurre il rischio di fratture da osteoporosi. Grazie alle nuove formulazioni é possibile, oggi, un uso dilazionato nel tempo. Quelli riconosciuti in Europa e in Italia per la terapia dell osteoporosi sono: etidronato, alendronato, risedronato, per somministrazione orale; zoledronato e ibandronato, per somministrazione endovenosa; clorodronato per somministrazione intramuscolare o endovenosa [1]. b. Ranelato di stronzio - che ha la capacità sia di inibire il riassorbimento dell osso sia di stimolarne la formazione. c. Peptidi dell ormone paratiroideo - di cui esistono due molecole in commercio in grado di promuovere l aumento la massa ossea. d. Modulatori selettivi del recettore dell estrogeno - sono sostanze in grado di interagire con i recettori degli estrogeni e, quindi, di controllare il metabolismo osseo, senza tuttavia aumentare la proliferazione delle cellule mammarie e dell utero. Il raloxifene é il capostipite di questo gruppo. e. Terapia ormonale sostitutiva - il cui uso dopo la menopausa é in grado di ridurre in maniera significativa tutte le fratture da fragilità. Tutti questi trattamenti hanno dimostrato un efficacia antifratturativa a livello vertebrale, quando somministrati contestualmente al calcio e alla vitamina D, ma soltanto ad alcuni é stata riconosciuta la capacità di ridurre il rischio di fratture non vertebrali e femorali. Per quanto riguarda la scelta di iniziare il trattamento, dobbiamo in tale sede ricordare come la valutazione del solo dato densitometrico non sia spesso sufficiente, data la presenza di numerosi fattori di rischio per frattura, alcuni dei quali anche indipendenti dalla densità ossea (cfr. capitolo 1). La stima della soglia di intervento farmacologico va pertanto stabilita in base a diversi criteri: a tal fine é stato sviluppato l algoritmo FRAX [2], di cui si é già discusso nel capitolo 1, e il Derived Fracture Risk Assessment o DeFRA, nato invece da un rimaneggiamento del FRAX che ha portato alla definizione di nuovi algoritmi per il calcolo del rischio e alla produzione di fattoriali per l attribuzione di un peso aggiustato a ciascuna delle variabili prese in considerazione [1]. Quest ultimo é tuttora in corso di validazione nell ambito di un progetto dedicato [3]. In ogni caso, in Italia, la terapia per l osteoporosi é regolata dalla nota AIFA 79, recentemente modificata nella Gazzetta Ufficiale n.150 dell 1 luglio La nota prevede che il trattamento possa essere somministrato a carico del Servizio Sanitario Nazionale nei: soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > 3 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi C A P I T O L O 4 S 4 7

2 per ac. alendronico, ac. alendronico + vitamina D3, ac. risedronico; soggetti con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore, soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno 4 (o 5 per ultrasuoni falangi), soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno 3 (o 4 per ultrasuoni falangi) e con almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: storia familiare di fratture vertebrali e/o di femore, artrite reumatoide e altre connettiviti, pregressa frattura osteoporotica al polso, menopausa prima dei 45 anni di età, terapia cortisonica cronica per ac. alendronico, ac. alendronico + vitamina D3, ac. risedronico, ac. ibandronico, raloxifene, ranelato di stronzio; soggetti che incorrono in una nuova frattura vertebrale moderata-severa o in una frattura di femore in corso di trattamento, da almeno un anno, con uno degli altri farmaci della Nota 79 per una pregressa frattura vertebrale moderatasevera o per una frattura di femore, soggetti, anche se in precedenza mai trattati con gli altri farmaci della Nota 79, che si presentano cumulativamente con 3 o più pregresse fratture vertebrali severe o di femore o con 2 fratture vertebrali severe ed una frattura femorale prossimale per teriparatide, ormone paratiroideo; soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate per teriparatide. La nota AIFA pertanto, pur prendendo in considerazione i fattori di rischio, non tiene conto direttamente del FRAX o del DeFRA. Le linea guida della National Osteoporosis Foundation [4] prevedono invece che il trattamento dell osteoporosi venga instaurato: a. per la prevenzione secondaria, in caso di pregressa frattura femorale o vertebrale (sia clinica che morfometrica), b. in prevenzione primaria, in caso di T-score < -2,5 Deviazioni Standard (DS) a livello del collo femorale o vertebrale, T-score compreso fra -1 e -2,5 DS (a livello del collo femorale o vertebrale) e rischio a 10 anni di frattura del femore e di tutte le fratture osteoporotiche maggiori superiore o uguale rispettivamente al 3% o al 20% (calcolato con l algoritmo FRAX). Efficacia e sicurezza dei farmaci disponibili per il trattamento dell osteoporosi Bifosfonati I bifosfonati sono degli analoghi del pirofosfato inorganico con alta affinità per la superficie ossea [5]: si legano, infatti, ai cristalli di idrossiapatite della matrice ossea prevenendo la calcificazione a livello dei questi siti e inibendo la demolizione dell idrossiapatite stessa [6-8]. L alendronato e il risedronato sono i più comuni bifosfonati impiegati nella prevenzione delle fratture nei soggetti con osteoporosi [9]. Alendronato, risedronato, ibandronato e zoledronato sono, inoltre, i farmaci per cui si é avuta una sicura documentazione di efficacia nel ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali mentre per etidronato e clodronato l efficacia antifratturativa é stata documentata in studi non conclusivi e limitatamente alle fratture vertebrali [1]. Per tale ragione in questo capitolo verranno trattati solo i primi. Per le formulazioni di bifosfonati a somministrazione orale, ricordiamo come il farmaco vada assunto intero, accompagnato da sola acqua, al mattino, dopo essersi alzati dal letto, almeno mezz ora prima di qualsiasi alimento, bevanda o farmaco - date le possibili interazioni -; é inoltre necessario non distendersi fintanto che non si sia mangiato qualcosa e comunque non prima di mezz ora, a causa del potenziale rischio di ulcerazioni orofaringee [10]. I bifosfonati sono assorbiti tuttavia solo per lo 0,5-5% dal tratto gastroenterico [1]; per tale ragione sono state sviluppate delle formulazioni per somministrazioni endovenosa. Per quanto attiene alla tossicità e alla sicurezza della terapia con bifosfonati, i più comuni eventi avversi sono rappresentati da quelli gastrointestinali nausea, vomito, dolore epigastrico, dispepsia - che sono stati riportati da circa il 10% dei soggetti partecipanti ai trial [11]. Occasionalmente possono verificarsi ulcerazioni esofagee e dolore osseo [12]. L osteonecrosi della mandibola é invece un evento avverso del tutto raro, con un incidenza stimata di 1 su anni-trattamento [13] e una maggior frequenza nei soggetti trattati con tale classe di farmaci per indicazioni diverse dall osteoporosi [14]. Anche per quanto riguarda la fibrillazione atriale, un lavoro di revisione condotto su e pazienti rispettivamente trattate con bifosfonati e placebo, condotto dalla American Food and Drug Administration (FDA) non ha dimostrato una chiara associazione tra la patologia e il trattamento a base di bifosfonati [15]. S 4 8 C A P I T O L O 4

3 Acido alendronico L acido alendronico (o alendronato) é indicato nel trattamento dell osteoporosi nelle donne in età post-menopausale e negli uomini, e nel trattamento e nella prevenzione dell osteoporosi indotta dai glucocorticoidi in entrambi i sessi [16]. Le formulazioni a oggi disponibili sono costituite da compresse da 5 e 10 mg, per l assunzione giornaliera, e da 35 e 70 mg per la somministrazione settimanale [17]. In alcuni nuovi prodotti queste ultime sono state integrate con e Unità Internazionali (UI) di colecalciferolo, per la somministrazione in pazienti con deficit di vitamina D [18]. Dati di efficacia La maggior parte degli studi ha valutato l efficacia dell alendronato nella riduzione delle fratture da fragilità a breve termine, ossia nei primi 3 anni di assunzione del farmaco e principalmente in donne con osteoporosi post-menopausale. Tutti i trial condotti hanno riscontrato riduzioni significative delle fratture vertebrali, che hanno portato l alendronato a essere autorizzato all immissione in commercio dalla European Medicines Agency (EMA) per il trattamento dell osteoporosi nel 2003 [16, 19]. Nell Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study, donne con bassa densità minerale ossea (Bone Mineral Density - BMD) sono state trattate con 500 mg/die di calcio associato a placebo o ad acido alendronico alla dose di 5 o 10 mg/die per 3 anni o di 20 mg/ die per 2 anni seguiti da 5 mg/die per un anno: tale studio ha evidenziato nel gruppo trattato con acido alendronico una riduzione complessiva del 48% di nuove fratture vertebrali (3,2% vs. 6,2% nel braccio placebo; p=0,03), una più lenta progressione delle deformità vertebrali (33% vs. 41%; p=0,028) e una minor riduzione in altezza (3,0 mm vs. 4,6 mm; p=0,005) dopo 3 anni di terapia [20]. Successivamente, sempre su pazienti con bassa BMD, il Fosamax International Trial, studio randomizzato e controllato con placebo, ha dimostrato che un anno di terapia con 10 mg di alendronato al giorno riduce il rischio di fratture non vertebrali del 47% (p=0,021) [21]. Nel Fracture Intervention Trial (FIT) si é inoltre osservato che, in donne con pregresse fratture vertebrali, trattate con 5 mg/die di alendronato per i primi 2 anni, seguiti da 10 mg/die nel terzo e ultimo anno di terapia e confrontate con il placebo, l alendronato riduce il rischio di fratture vertebrali e del femore del 47% (RR 0,53, IC95% 0,41 0,68) e del 51% (RR 0,49, IC95% 0,23 0,99) rispettivamente [22]. Lo stesso studio é proseguito poi con un follow-up complessivo di oltre 10 anni al fine di valutare l efficacia a lungo termine della terapia; le conclusioni hanno portato gli Autori ad affermare che il trattamento ininterrotto con alendronato per oltre 5 anni può non essere necessario per tutte le pazienti, ma soltanto per quelle ad alto rischio di fratture, dal momento che interrompere l assunzione del farmaco dopo 5 anni non sembra aumentare significativamente il rischio di fratture [23, 24]. In donne con osteoporosi, ma senza fratture vertebrali, 4 anni di trattamento con alendronato a dosi di 5 mg/die per i primi 2 anni, seguiti da 10 mg/die, sono risultati associati al 44% di riduzione (RR 0,56, IC95% 0,39 0,80), rispetto al placebo, del rischio di fratture vertebrali documentate radiograficamente [25]; nello stesso trial inoltre le analisi posthoc hanno mostrato che 12 mesi di terapia con alendronato riducono significativamente il rischio di fratture vertebrali clinicamente manifeste (-59%, p=0,001), mentre le fratture di femore e le altre non vertebrali si riducono significativamente dopo 18 e 24 mesi (-63%, p=0,014 e -26%, p=0,011, rispettivamente) [26]. Infine in due trial, entrambi con gruppo di controllo attivo, regimi bi- (35 mg) e mono-settimanali (70 mg) di alendronato hanno dimostrato un efficacia paragonabile ai 10 mg giornalieri, sulla base dei cambiamenti della BMD a livello della colonna lombare [27, 28]. A conclusione delle evidenze su alendronato si riportano i risultati di una revisione Cochrane che ha incluso 11 trial per un totale di donne con osteoporosi post-menopausale randomizzate a ricevere o alendronato (10 mg/die) o placebo. I risultati hanno messo in luce come il trattamento con alendronato abbia un efficacia del 45% nel ridurre le fratture vertebrali (RR 0,55, IC95% 0,45 0,67), del 16% nel ridurre quelle non vertebrali (RR 0,84, IC95% 0,74 0,94) e del 40% nel ridurre quelle di femore (RR 0,60, IC95% 0,40 0,93); l efficacia nella prevenzione delle medesime fratture in prevenzione secondaria é risultata invece rispettivamente del 45% (RR 0,55, IC95% 0,43 0,69), del 23% (RR 0,77, IC95% 0,64 0,92) e del 53% (RR 0,47, IC95% 0,26 0,85) [29]. Pochi sono gli studi che hanno invece posto a diretto confronto l alendronato con gli altri bifosfonati: dai risultati sono emersi maggiori guadagni in termini di aumento di BMD e riduzione dei marker del turnover osseo con l alendronato (70 mg/settimana), a confronto con risedronato (35 mg/settimana), ed analoga efficacia per i medesimi outcome tra alendronato (70 mg/ settimana) e ibandronato (150 mg/mese) [30-33]. Nonostante le fratture osteoporotiche siano causa non solo di elevata morbosità, ma anche di notevole mortalità, la riduzione di quest ultima é C A P I T O L O 4 S 4 9

4 stata raramente studiata come end-point nei trial citati. Una recente meta-analisi si é soffermata invece sul problema e ha valutato l efficacia in termini di mortalità non solo dell alendronato, ma anche delle altre terapie disponibili per l osteoporosi [34]. Per l alendronato i risultati non si sono rivelati statisticamente significativi, nonostante il dato complessivo di tutti i lavori inclusi abbia mostrato una riduzione di mortalità del 10% nei soggetti trattati con il farmaco (RR = 0,90; IC95% 0,81-1,00) [34]. Acido risedronico L acido risedronico (o risedronato) é un analogo sintetico dell acido pirofosforico (inibitore naturale del riassorbimento osseo). Esplica la sua azione riducendo il turnover osseo, agendo sul reclutamento e sull attività degli osteoclasti. É indicato nel trattamento dell osteoporosi postmenopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell anca, e dell osteoporosi negli uomini a elevato rischio di fratture [35]. La dose raccomandata é di una compressa da 75 mg per via orale per 2 giorni consecutivi al mese o di una compressa da 35 mg per via orale, una volta ogni 7 giorni. Dati di efficacia Studi di efficacia a 3 anni I risultati del trial Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) indicano che il trattamento con risedronato (5mg/die) riduce del 49% (RR 0,51, IC95% 0,36 0,73) il rischio di nuove fratture vertebrali in donne che hanno già almeno 2 fratture di questo tipo, mentre il rischio di fratture non vertebrali sarebbe minore del 33% (RR 0,67, IC95% 0,44-1,04) rispetto al gruppo di pazienti trattate con placebo. Dopo 3 anni di trattamento con risedronato, inoltre, si é osservato un aumento di BMD a livello della colonna vertebrale, del collo femorale e del trocantere [36]. Un trial successivo, che ha preso in considerazione pazienti osteoporotiche di età compresa fra i 70 e i 79 anni, ha evidenziato che l assunzione di risedronato riduce del 40% (RR 0,6, IC95% 0,4 0,9) l incidenza di fratture del femore rispetto al trattamento con placebo [37]. Studi di efficacia a lungo termine I dati dello studio VERT, esteso per altri 2 anni, hanno mostrato che l incidenza di fratture vertebrali si é ridotta del 59% nelle pazienti trattate con risedronato rispetto a quelle che assumevano placebo (p=0,01) [38]. La successiva estensione del trial a 7 anni di trattamento con risedronato ha mostrato che l incidenza di fratture vertebrali durante il sesto e il settimo anno é risultata comparabile a quella osservata nel biennio precedente e nei primi 3 anni di trattamento (rispettivamente 3,8%, 5,2% e 4,7% per anno). É emerso pertanto che i pazienti trattati per 7 anni con risedronato non subiscono una diminuzione dell effetto protettivo nel corso degli anni [39]. I risultati emersi da uno studio pubblicato nel 2008, che ha considerato i pazienti dello studio VERT che avevano interrotto la terapia dopo 3 anni di trattamento (continuando solo l assunzione di vitamina D) hanno fatto emergere che, 1 anno dopo l interruzione del trattamento, il rischio di nuove fratture vertebrali nel gruppo delle pazienti che avevano assunto risedronato era minore del 46% rispetto alle appartenenti al gruppo placebo. Inoltre, benché la BMD andasse diminuendo, essa si manteneva comunque più elevata rispetto al baseline e al placebo nelle pazienti trattate con risedronato fino a 1 anno prima [40]. Una revisione Cochrane del 2009 ha considerato i risultati di 7 trial sull efficacia di risedronato 5mg/die versus placebo dimostrando che il trattamento in prevenzione secondaria con risedronato é in grado di ridurre in maniera statisticamente significativa il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e del femore, rispettivamente del 39% (RR 0,61, IC95% 0,50 0,76), del 20% (RR 0,80, IC95% 0,72 0,90) e del 26% (RR 0,74, IC95% 0,59 0,94). Una riduzione statisticamente significativa del 27% (IC95% 23-49%) e del 20% (IC95% 10-28%), rispettivamente di fratture vertebrali e non vertebrali, é stata conseguita combinando i dati ottenuti con il trattamento somministrato in prevenzione primaria e secondaria [41]. Acido ibandronico L acido ibandronico (o ibandronato) é un bifosfonato di terza generazione in grado di inibire selettivamente il riassorbimento osseo operato dagli osteoclasti. Il farmaco può essere assunto per via orale oppure tramite iniezione endovenosa. La somministrazione per iniezione avviene con una dose da 3 mg ogni 3 mesi. Le compresse invece possono essere assunte nella misura di una da 2,5 mg al giorno oppure di una da 150 mg una volta al mese. L ibandronato viene usato nel trattamento dell osteoporosi nelle donne in post-menopausa a rischio di fratture. S 5 0 C A P I T O L O 4

5 Dati di efficacia Diversi sono i clinical trial che hanno studiato l efficacia dell ibandronato. Lo studio Oral ibandronate osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe (BONE), un trial clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su donne di età compresa tra 55 ed 80 anni che presentavano un T-score compreso tra -2 e -5 in almeno una vertebra, e con da 1 a 4 pregresse fratture vertebrali, ha dimostrato che ibandronato é in grado di ridurre in maniera statisticamente significativa il rischio di fratture vertebrali rispetto al placebo. Nello specifico ibandronato, somministrato per via orale giornalmente (2,5 mg) o in maniera intermittente (20 mg a giorni alterni per 12 dosi ogni 3 mesi), é stato in grado di ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali rispettivamente del 62% (p=0,0001) e del 50% (p=0,0006) rispetto al placebo nell arco di 3 anni [42]. Lo studio Montly Oral ibandronate In LadiES (MOBILE), un trial clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, ha indagato l efficacia della somministrazione mensile e giornaliera di ibandronato in un totale di donne in post-menopausa affette da osteoporosi randomizzate a ricevere uno dei seguenti dosaggi: 2,5 mg giornalmente, 50 mg/50 mg in 2 giorni consecutivi mensilmente, 100 mg mensilmente e 150 mg mensilmente. Lo studio ha dimostrato che la somministrazione mensile del farmaco non é inferiore a quella giornaliera nell aumentare la BMD a livello della colonna vertebrale dopo 1 anno di trattamento; inoltre, l aumento medio della BMD dal basale é stato dimostrato significativamente superiore nel gruppo trattato mensilmente con 150 mg rispetto a placebo (rispettivamente 4,9% e 3,9%) [43]. I dati sono stati confermati anche dai risultati a 2 anni del medesimo studio [44]. L efficacia di ibandronato somministrato invece per via endovenosa é stata studiata in un clinical trial multicentrico di non inferiorità (studio Dosing IntraVenous Administration DIVA -) che ha comparato due regimi di ibandronato somministrati endovena (2 mg ogni 2 mesi e 3 mg ogni 3 mesi) con ibandronato orale al dosaggio di 2,5 mg al giorno su donne tra i 55 e gli 80 anni con osteoporosi [45]. Dopo 12 mesi, la BMD a livello della colonna lombare é risultata aumentata del 5,1% nelle pazienti trattate con 2 mg di ibandronato ogni 2 mesi, del 4,8% in quelle trattate con 3 mg ogni 3 mesi, e del 3,8% tra quelle trattate con il regime orale; i regimi endovenosi sono pertanto risultati superiori al regime per os (p<0,001). Anche in questo caso i risultati sono stati confermati a 2 anni di followup con aumenti della BMD del 6,4%, 6,3% e 4,8% rispettivamente nelle pazienti trattate con 2 mg di ibandronato ogni 2 mesi, con 3 mg ogni 3 mesi e con 2,5 mg di ibandronato somministrato per via orale giornalmente (p<0,001) [46]. Un analisi post-hoc dello studio DIVA ha inoltre previsto la valutazione dell efficacia dei regimi a somministrazione endovenosa nella prevenzione delle fratture non vertebrali dimostrando una riduzione statisticamente significativa del 43% del rischio con il trattamento endovenoso rispetto a quello orale [Hazard Ratio (HR) 0,569, IC95% 0,324-0,997] [47]. Una precedente analisi pooled pubblicata nel 2008 aveva, peraltro, già valutato l efficacia dei dosaggi di 150 mg/mese per via orale e 3 mg per via endovenosa/ogni 3 mesi nella riduzione del rischio di fratture rispetto al placebo raccogliendo i dati di 4 clinical trial e raggruppandoli in 3 livelli di dosaggio sulla base dell esposizione cumulativa annuale. Complessivamente l analisi pooled, condotta su un totale di pazienti, ha dimostrato che l esposizione a un elevato dosaggio (esposizione cumulativa annuale maggiore o uguale a 10,8 mg) riduce in maniera statisticamente significativa il rischio di tutte le fratture non vertebrali (-29,9%, p=0,041) e di tutte le fratture cliniche (-28,8%, p=0,010) rispetto al placebo [48]. Questi risultati sono stati ripresi dalla più recente pubblicazione di Cranney et al. in cui sono stati confrontati i dati di incidenza di fratture non vertebrali nelle pazienti esposte a una dose cumulativa annuale maggiore o uguale a 10,8 mg (corrispondente al trattamento con 150 mg una volta al mese, 3 mg per via endovenosa ogni 3 mesi o 2 mg per via endovenosa ogni 2 mesi ) rispetto a quelle esposte a meno di 5,5 mg. Il rischio di fratture é risultato ridotto del 38% (HR 0,62, IC95% 0,396 0,974) [49]. Acido zoledronico L acido zoledronico, bifosfonato azotato con una modalità d azione che comprende l inibizione dell attività enzimatica del farnesil pirofosfato sintasi (FPP sintasi) nell osteoclasta, possiede una lunga durata d azione attribuibile all elevata affinità di legame per il sito attivo della FPP sintetasi e alla sua forte affinità nei confronti dell osso mineralizzato. La molecola ha un secondo gruppo azotato che é stato aggiunto all anello eterociclico: si ritiene che questa modifica possa essere responsabile della maggiore affinità di legame e della superiore potenza rispetto agli altri bifosfonati [50]. É indicato per il trattamento dell osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini ad C A P I T O L O 4 S 5 1

6 aumentato rischio di fratture, compresi quelli con una recente frattura dell anca da trauma lieve, nel trattamento del morbo di Paget osseo negli adulti e in quello dell osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi, in donne in post-menopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura [51]. Per il trattamento dell osteoporosi postmenopausale, la dose raccomandata é una singola infusione del farmaco per via endovenosa da 5 mg per 15 minuti una volta all anno. Si raccomanda di associare alla somministrazione un adeguato supplemento di calcio e vitamina D [51]. La modalità di somministrazione garantisce un ottima aderenza alla terapia, risolvendo quindi le problematiche di compliance associate all impiego dei bifosfonati orali [52]. Dati di efficacia I risultati del trial Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid ONce yearly (HORIZON), condotto su donne con osteoporosi post-menopausale, randomizzate a ricevere il trattamento con acido zoledronico (5 mg in infusione endovenosa di 15 minuti) o placebo, hanno dimostrato che, dopo 36 mesi, l acido zoledronico riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali del 70% (RR 0,30, IC95% 0,24 0,38, p<0,001), di fratture non vertebrali del 25% (RR 0,75, IC95% 0,64 0,87, p<0,01) e di fratture del femore del 41% (RR 0,59, IC95% 0,42 0,83, p=0,002) rispetto al placebo [53]. Dallo studio condotto da Lyles e colleghi su più di pazienti, di entrambi i sessi, che avevano avuto un recente (entro 90 giorni) intervento chirurgico per frattura dell anca da trauma lieve, é emerso che l acido zoledronico ha ridotto del 35% il rischio cumulativo di nuove fratture cliniche a 3 anni (p=0,001), del 27% il rischio di fratture non vertebrali (p=0,03), del 46% il rischio di fratture vertebrali (p=0,02) e del 30% il rischio di fratture femorali (p=0,18) rispetto al placebo [54-56]. In aggiunta si é evidenziato che il valore della BMD a livello dell anca e del collo femorale é aumentata in modo significativo per tutti i time-points: complessivamente si é riscontrato un aumento rispettivamente del 5,4% e del 4,3% nei 24 mesi di trattamento rispetto al placebo. Inoltre, un dato interessante da riportare é la riduzione del 28% rispetto al placebo della mortalità per tutte le cause nei pazienti trattati con zoledronato (p=0,01) [54-56]. Ranelato di stronzio Il ranelato di stronzio é una molecola formata da acido ranelico e da due atomi di stronzio stabile non radioattivo [57]. Riequilibrando il turnover in favore della neoformazione ossea, é l unica molecola della categoria degli agenti antiriassorbitivi ad agire su due versanti; per spiegare ciò sono stati proposti due possibili meccanismi: l attivazione del recettore sensibile al calcio o a un altro catione e l aumento dell espressione dell osteoprotegerina insieme alla riduzione dell espressione del RANK-ligando da parte degli osteoblasti [58]. Le indicazioni sono rappresentate dal trattamento a lungo termine dell osteoporosi nelle donne in post-menopausa per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell anca [59]. La dose raccomandata é di una bustina da 2 g una volta al giorno per somministrazione orale [59]. L assorbimento é ridotto dal cibo e dal latte e dai suoi derivati, pertanto il farmaco deve essere somministrato lontano dai pasti. Dato il suo lento assorbimento, inoltre, deve essere assunto al momento di andare a letto, preferibilmente almeno 2 ore dopo il pasto. Le pazienti in trattamento con ranelato di stronzio devono anche assumere supplementi di vitamina D e di calcio, se il loro apporto con la dieta é insufficiente [59]. Dati di efficacia L efficacia del ranelato di stronzio é stata valutata in 2 grandi trial multicentrici di fase III della durata di 5 anni, condotti su donne in postmenopausa affette da osteoporosi, in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, dal nome SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) [60] e TROPOS (Treatment Of Peripheral OSteoporosis) [61]. In entrambi gli studi il ranelato di stronzio si é rivelato efficace nel ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali: quest ultimo si é, infatti, significativamente ridotto del 41% nel SOTI e del 39% nel TROPOS dopo 3 anni di terapia, con una riduzione significativa del rischio di tali fratture già evidente dopo soltanto 1 anno di trattamento [60, 61]. Inoltre, il rischio di una nuova frattura vertebrale é rimasto significativamente ridotto con il ranelato di stronzio rispetto al placebo dopo 4 anni - riduzione del 33%- [62] e dopo 5 anni di terapia - riduzione del 24% - (Tabella 1) [63]. Una riduzione del 32% e del 36% del rischio di nuove fratture vertebrali nelle pazienti trattate con il farmaco rispetto al placebo é stata ottenuta nelle donne con 1 o più fratture vertebrali nel TROPOS, (RR 0,68, IC95% 0,53-0,85, p<0,001) [61] e nelle pazienti con 2 o più fratture vertebrali nel SOTI (RR 0,64, IC95% 0,50-0,81, p<0,001) [62]. Come osservabile dai risultati in tabella 1, ridotto é stato anche il rischio di fratture S 5 2 C A P I T O L O 4

7 Tabella 1. Efficacia del ranelato di stronzio orale nella prevenzione delle fratture vertebrali in pazienti con osteoporosi post-menopausale: risultati del SOTI e del TROPOS [adattata da 64]. Studio SOTI TROPOS Trattamento Nuove fratture vertebrali b Fratture vertebrali cliniche (g/die) [N] a 1 anno 3 anni 4 anni 5 anni 1 anno 3 anni c 4 anni SRan 6,4% 20,9% 27,0% - 3,1% 11,3% 14,5% Placebo 12,2% 32,8% 36,4% - 6,4% 17,4% 21,2% RR (IC95%) 0,51 (0,36-0,74)* 0,59 (0,48-0,73)* 0,67 (0,55-0,81)* - 0,48 (0,29-0,80)** 0,62 (0,47-0,83) 0,64 (0,49-0,83) SRan N.D. 12,5% d - 20,8% Placebo N.D. 20,0% d - 24,9% RR (IC95%) 0,55 (0,39-0,77)* 0,61 (0,51-0,73)* - 0,76 (0,65-0,88)* a : totale di pazienti valutabili (i.e. con radiografie vertebrali) all analisi a 1 e a 3 anni. In ciascun trial il totale di pazienti valutabili nei gruppi trattati con ranelato e/o con placebo era differente all analisi a 4 (N = 719 e 726) o a 5 anni (N = 1819 e 1827). b : misura primaria di efficacia nel SOTI; analisi primaria dopo 3 anni di terapia. c : valutazione quantitativa delle fratture, confermata dall analisi semiquantitativa. d : dati ottenuti dal riassunto delle caratteristiche del prodotto [65]. *: p < 0,001 vs. placebo. **: p < 0,01 vs placebo. vertebrali cliniche, intese come fratture nuove o in peggioramento accompagnate da lombalgia e/o 1 cm o più di perdita in altezza [60, 62]. Nel TROPOS inoltre l efficacia del ranelato di stronzio é stata valutata nei confronti di nuove fratture non vertebrali; dopo 3 anni di terapia la riduzione é stata del 16% (RR 0,84; IC95% 0,702-0,995) per tutti i tipi di fratture e del 19% per le fratture osteoporotiche maggiori non vertebrali (RR 0,81; IC95% 0,66-0,98) [61, 63]. Dopo la conclusione della fase in doppio cieco, i trial già citati hanno avuto una fase di estensione open-label di 3 anni con il farmaco al dosaggio di 2g/die: al termine si é osservato che l effetto protettivo del ranelato di stronzio nel prevenire nuove fratture vertebrali veniva mantenuto per oltre 8 anni di trattamento, con un incidenza di nuove fratture non significativamente diversa, dopo 6-8 anni di terapia, da quella osservata nei primi 3 anni [66]. Dati di sicurezza In base ai risultati di vari studi, la tollerabilità del ranelato di stronzio é stata considerata buona, con eventi avversi di media gravità, transitori e di natura simile a quelli osservati con il placebo [59]. Nei 3-5 anni di terapia dei trial TROPOS e SOTI, la percentuale di eventi avversi che si é osservata nei due bracci é stata, infatti, simile (87,9 95,3% vs 88,5 94,9% rispettivamente per ranelato di stronzio e placebo) [61-63], così come la proporzione di pazienti che ha riportato eventi avversi seri (24,7% vs. 24,4% e 30,9% vs 30,0% negli studi TROPOS e SOTI rispettivamente) [61, 63]. I più comuni eventi avversi riscontrati sono stati nausea e diarrea [65]; tuttavia essi si sono verificati principalmente all inizio del trattamento, senza grandi differenze rispetto al placebo dopo i primi 3 mesi di terapia [60, 61]. Altri eventi che in un analisi pooled del SOTI e del TROPOS sono stati associati con buona probabilità al ranelato sono stati: cefalea (3,3% vs. 2,7% del placebo), dermatite (2,3% vs. 2,0% del placebo) ed eczema (1,8% vs. 1,4% del placebo) [65]. Nei soggetti trattati con il ranelato di stronzio, tra i disturbi del sistema nervoso, oltre alla cefalea, la stessa analisi pooled ha evidenziato: disturbi della coscienza (2,6% vs. 2,1% del placebo), perdita di memoria (2,5% vs. 2,0% del placebo) e crisi epilettiche (0,4% vs. 0,1% del placebo) [65]. Come dimostrato nell estensione in aperto del SOTI e del TROPOS, anche il trattamento a più lungo termine (fino a 8 anni) con ranelato di stronzio é stato complessivamente ben tollerato [66]: gli eventi avversi si sono verificati nell 86,2% dei pazienti in terapia con il ranelato e sono stati di natura simile a quelli osservati nella prima fase dello studio [66]. É stato tuttavia osservato un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (TEV), inclusa l embolia polmonare, nei soggetti trattati con ranelato (RR 1,4; IC95% 1,0-2,0), benché l incidenza annuale non si sia poi dimostrata elevata né nel trattamento a 5 anni né in quello a più lungo termine (0,7% e 1,0% rispettivamente) [65, 66]. L associazione con il TEV non é stata peraltro confermata negli studi C A P I T O L O 4 S 5 3

8 post-marketing [67, 68] e la terapia a breve termine non sembra avere effetto sui parametri emostatici delle donne più anziane [69]. Peptidi dell ormone paratiroideo Attualmente sono disponibili due farmaci appartenenti a questa classe: il frammento 1-34 (teriparatide) e la molecola intatta L ormone paratiroideo umano é un peptide costituito da 84 aminoacidi che stimola l osteogenesi mediante effetti diretti sulle cellule deputate alla formazione di osso (stimolazione dell attività osteoblastica), aumentando indirettamente l assorbimento intestinale di calcio e il riassorbimento tubolare di calcio e l eliminazione renale di fosfato. Il teriparatide (PTH 1-34) é un peptide ricombinante contenente i primi 34 aminoacidi (catena N-terminale), che rappresentano la sequenza biologicamente attiva dell ormone paratiroideo umano. L ormone paratiroideo 1-84 é l ormone umano ricombinante corrispondente a tutta la sequenza di 84 amminoacidi del polipeptide nativo, compresa anche la sequenza C-terminale (frammento 35-84) [70]. Per il loro elevato costo queste terapie sono riservate ai pazienti a più elevato rischio (3 fratture vertebrali o di femore) o non-responsivi ai farmaci anti-riassorbitivi (estrogeni, modulatori selettivi del recettore dell estrogeno o bifosfonati) [1]. Teriparatide Il teriparatide, rhpth(1-34), é indicato nel trattamento dell osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura e nel trattamento dell osteoporosi indotta da una prolungata terapia sistemica con glucocorticoidi in entrambi i sessi [71]. Il farmaco viene somministrato una volta al giorno (dose raccomandata 20 µgr), mediante iniezione sottocutanea [71]. Dati di efficacia e di sicurezza I risultati del Fracture Prevention Trial (FPT), condotto su donne in post-menopausa con un valore medio di T-score di -2,6 e con almeno 2 fratture vertebrali lievi o 1 moderata all inizio dello studio, hanno evidenziato che l assunzione di PTH 1-34 (20 µgr) riduce il rischio di fratture vertebrali del 65% (RR 0,35, IC95% 0,22 0,55) e il rischio di quelle non vertebrali del 53% (RR 0,47, IC95% 0,25 0,88), rispetto al placebo [72]. Considerando le fratture di femore, la teriparatide non si é mostrata superiore al placebo, mentre é stato registrato un aumento di BMD del 9,7%, del 2,8% e del 2,6% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, del collo femorale e dell anca, rispetto al placebo; una diminuzione dello 0,1% di BMD é stata invece riscontrata a livello del radio distale. Tutte le pazienti arruolate hanno ricevuto supplementi di calcio e vitamina D. Lo studio, programmato per durare 3 anni, riporta i risultati a circa 2 anni di trattamento (quando le pazienti erano mediamente nel trial da 19 mesi), in quanto é stato interrotto per l aumentata incidenza di osteosarcoma rilevata in un altro studio condotto in ratti che avevano assunto teriparatide per 2 anni [73]. Secondo uno studio osservazionale di followup, effettuato su donne che erano state arruolate nello studio FPT, l effetto protettivo di teriparatide verrebbe mantenuto fino a 18 mesi dalla sospensione del trattamento [74]. Secondo i risultati dello studio realizzato da Body et al. su 146 donne con osteoporosi post-menopausale, la frequenza di fratture non vertebrali é risultata significativamente inferiore nel gruppo che assumeva teriparatide (40 μgr/die per via sottocutanea - dosaggio non registrato) e placebo orale rispetto al gruppo trattato con alendronato (10 mg/die per via orale) e placebo per via sottocutanea: 4,1% e 13,7% rispettivamente (p=0,042) [75]. Un altro trial ha valutato l effetto di PTH 1-34 in associazione alla terapia ormonale sostitutiva (TOS). Le donne che hanno assunto la combinazione PTH TOS hanno avuto una riduzione della frequenza di fratture vertebrali dall 8,3% al 37,5% (impiegando il criterio valutativo di una diminuzione d altezza vertebrale del 15%) e dallo 0% al 25% (con il criterio valutativo di una diminuzione d altezza vertebrale del 20%) rispetto alle pazienti in cura con la sola TOS (p<0,02) [76]. Gli eventi avversi di più comune riscontro nei pazienti trattati con teriparatide sono: dolore nel sito di iniezione, nausea, cefalea (8,1-10,8%), vertigini (3%) crampi alle gambe (2-8%), lieve ipercalcemia (3-11% per pazienti che hanno assunto 20 µgr/die e 16,8-38% per pazienti trattati con 40 µgr/die) e iperuricemia (0-3%) [77]. PTH 1-84 Questo farmaco é indicato per il trattamento dell osteoporosi in donne in post-menopausa ad alto rischio di fratture. La dose raccomandata é di 100 µgr somministrati una volta al giorno per iniezione sottocutanea. Come la teriparatide, il farmaco può essere prescritto con piano terapeutico della durata di 6 mesi, prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre 2 volte (per un totale complessivo di 18 mesi) [78]. S 5 4 C A P I T O L O 4

9 Dati di efficacia e di sicurezza Lo studio Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone (TOP), della durata di 18 mesi, ha considerato donne di età compresa fra 45 e 54 anni con T-score -3 in assenza di fatture pregresse oppure -2,5 in presenza di 1-4 fatture pregresse e donne di età 55 anni con T-score -2,5 in assenza di fatture pregresse oppure -2,0 in presenza di 1-4 fatture pregresse. Il trattamento con PTH 1-84 ha determinato una riduzione statisticamente significativa di fratture vertebrali del 58% rispetto alle pazienti trattate con placebo (p=0,001). Non sono state, invece, riscontrate delle differenze fra i due bracci per quanto riguarda l incidenza di fratture non vertebrali (5,8% nel gruppo placebo vs 5,6% nel gruppo trattato con PTH). É stato registrato inoltre un aumento della BMD del 7,2%, 2,5% e 2,2% a livello rispettivamente della colonna vertebrale, del collo femorale e dell anca, rispetto al placebo; una diminuzione del 4,5% di BMD é stata invece riscontrata a livello del radio [79]. In caso di associazione con l alendronato, non si osservano differenze significative tra la terapia con PTH da solo o in associazione con il bifosfonato. Inoltre l uso contemporaneo di alendronato e ormone paratiroideo potrebbe addirittura ridurre l effetto anabolico dell ormone stesso [80]. Rispetto al PTH 1-34, i pazienti trattati con PTH 1-84 hanno presentato con maggiore frequenza nausea e innalzamento dei livelli di calcemia, rispettivamente nel 22,6% e nel 28% dei casi. Gli altri effetti avversi si sono riscontrati con frequenza paragonabile a quella dei pazienti in trattamento con il PTH 1-34 [81]. Teriparatide e PTH 1-84: evidenze da metanalisi La revisione sistematica di Vestergaard ha dimostrato che l impiego dei peptidi dell ormone paratiroideo é in grado di determinare una riduzione del 63% di fratture vertebrali (RR 0,37, IC95% 0,28 0,48, 4 studi) e del 38% delle fratture non vertebrali (RR 0,62, IC95% 0,46 0,82, 2 studi). Tali stime non si discostano in maniera statisticamente significativa da quelle relative all efficacia dei peptidi del paratormone somministrati in associazione ad altri farmaci antiriassorbitivi nella prevenzione delle medesime fratture vertebrali e non vertebrali (rispettivamente 64% (RR 0,36, IC95% 0,28 0,47, 7 studi) e 38% (RR 0,62, IC95% 0,48 0,82, 5 studi) [82]. Modulatori selettivi del recettore dell estrogeno (raloxifene) I modulatori selettivi del recettore dell estrogeno (SERM) agiscono come agonisti dell estrogeno in alcuni tessuti in virtù dell azione selettiva su specifici recettori. Esistono due classi chimiche di SERM: i derivati dal trifeniletilene e i derivati dal benzotiofene. Alla prima classe appartengono il tamoxifene, impiegato nel trattamento del tumore della mammella, il clomifene e il toremifene; alla seconda appartiene invece il raloxifene specificatamente sviluppato per evitare l effetto uterotropico proprio degli altri composti [83]. Il raloxifene é, infatti, considerato un SERM di seconda generazione, poiché agisce da agonista in alcuni tessuti e da antagonista in altri: esso, infatti, mima le azioni degli estrogeni sull osso e sul metabolismo del colesterolo, ma agisce come antagonista degli estrogeni a livello della mammella e dell utero [84]. Raloxifene é indicato nel trattamento delle donne affette da osteoporosi post-menopausale. Esso é disponibile in compresse di 60 mg equivalenti, da somministrarsi in numero di una al giorno, in qualsiasi momento della giornata e indipendentemente dai pasti. Gli altri due SERMs volti al trattamento dell osteoporosi, il basedoxifene e il lasofoxifene, sono stati recentemente approvati dalla FDA e dall EMA [1] ma non verranno trattati in questo capitolo. Dati di efficacia e di sicurezza Nello studio Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE), volto alla valutazione dell efficacia di raloxifene versus placebo, sono state arruolate donne in post-menopausa con osteoporosi (T-score -2,5 o presenza di compressioni vertebrali da frattura). Lo studio ha dimostrato che raloxifene é in grado di aumentare del 2-3% la BMD a livello della colonna vertebrale e del collo del femore e di ridurre il rischio di fratture vertebrali del 40-50% nelle donne senza fratture preesistenti e del 30-50% in coloro con precedenti fratture [85]. Nello studio Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE), é stata valutata, come end-point secondario, l incidenza di fratture non vertebrali in donne che hanno continuato ad assumere, per ulteriori 4 anni dopo il completamento dello studio MORE, il placebo e donne precedentemente trattate con raloxifene nello studio MORE che hanno continuato ad assumere il farmaco a una dose di 60 mg/die. A 8 anni complessivi di follow-up (derivanti dallo studio MORE e da quello CORE), l incidenza cumulativa di fratture non vertebrali é risultata sovrapponibile nei due bracci e rispettivamente pari a 22,9% in quello trattato con placebo e a 22,8% in quello trattato con raloxifene. Tuttavia a 7 anni di trattamento l incremento di BMD C A P I T O L O 4 S 5 5

10 rispetto al baseline prodotto dal trattamento con raloxifene é risultato significativamente superiore rispetto a quello ottenuto nel braccio con placebo (rispettivamente 4,3% e 2,2% a livello della colonna vertebrale, p<0,01). Anche in prossimità del collo del femore, l aumento di BMD indotto dal trattamento con raloxifene é risultato del 3% superiore a quello osservato con il placebo (p<0,01) [86]. Una metanalisi dei clinical trial che hanno confrontato raloxifene con placebo ha dimostrato che il farmaco é in grado di ridurre del 40% il rischio di fratture vertebrali (RR 0,60, IC95% 0,50 0,70) con modesto impatto invece sulle altre tipologie di fratture [87]. Dal punto di vista della sicurezza, un lavoro che ha esaminato i dati sugli eventi avversi registrati nell ambito dei due trial clinici MORE e CORE ha dimostrato che, a 8 anni di follow-up, non si é osservata una differenza statisticamente significativa tra i bracci in trattamento con raloxifene e placebo in riferimento alla mortalità e alle ospedalizzazioni, così come a infarto del miocardio, stroke, tumore dell utero e ovarico [88]. Le pazienti trattate con raloxifene hanno tuttavia manifestato, con maggior frequenza, polipi uterini, vampate di calore e crampi muscolari [88], sulla scorta di quanto già dimostrato nello stesso trial MORE [85]; é stato peraltro rilevato un incremento non statisticamente significativo del rischio di episodi tromboembolici (RR 1,7, IC95% 0,93-3,14) [88]. Non dobbiamo dimenticare, a tal proposito, come dallo stesso studio MORE fosse emerso, a 40 mesi di follow-up, un rischio aumentato di tromboembolismo con un RR di 3,1 (IC95% 1,5-6,2) [85]. Terapia ormonale sostitutiva La Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) viene generalmente definita come una terapia a base di estrogeni o una combinazione di estroprogestinici che ha come fine quello di sostituire la fisiologica ridotta produzione di tali ormoni durante il periodo post-menopausale [89]. La perdita accelerata di massa ossea riscontrata in menopausa é, infatti, direttamente associata alla riduzione della produzione di estrogeni causata dall insufficienza ovarica [90]; la supplementazione con estrogeni esogeni durante i periodi peri- e post-menopausale é pertanto uno dei più comuni approcci terapeutici contro l osteoporosi [91]. Considerati però i diversi rischi associati alla TOS, sia quelli legati al primo anno di trattamento, come l aumentato rischio di TEV e di infarto miocardico acuto, sia quelli dovuti agli interventi di più lunga durata nel tempo, come l aumentato rischio di tumore mammario, l EMA ha definito la TOS opzione di seconda scelta per la prevenzione dell osteoporosi o delle fratture osteoporotiche [92]. Gli estrogeni generalmente somministrati in Europa sono costituiti da estradiolo valerato e miscele di estradiolo, estrone ed estriolo coniugati [89]. L aggiunta di un progestinico al regime a base di estrogeni ha lo scopo di prevenire l aumentato rischio di carcinoma endometriale associato alla terapia estrogenica in donne non isterectomizzate [89]. Esistono 3 classi principali di progestinici, che si differenziano a seconda dell attività androgenica: quelli di terza generazione, tutti derivati del 19-nortestosterone e che rappresentano oggi la classe più presente nei farmaci in commercio, sono dotati di minore cross-reattività nei confronti dei recettori per gli androgeni e, di conseguenza, di minori effetti collaterali androgeno-relati [89]. Gli estro-progestinici sono disponibili sotto forma di compresse da assumere per os; di estrogeni non combinati con progestinici esistono invece anche formulazioni parenterali, in cerotti trans-dermici o in gel, in differenti dosaggi [89]. Dati di efficacia e di sicurezza É stato dimostrato che la TOS, a dosaggi variabili tra 50 µg e 2 mg di estradiolo o estrogeni coniugati per una durata tra 12 e 60 mesi, é efficace nel diminuire il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali del 30-40% circa rispetto al placebo [93-96]. Nel trial randomizzato e controllato con placebo Women s Health Initiative (WHI) si é osservata una significativa riduzione, del 24% (HR 0,76; IC95%: 0,69-0,83) rispetto a placebo, di fratture femorali in donne sane in post-menopausa che avevano ricevuto la TOS dopo un follow-up medio di 5,6 anni [97]. In particolare si sottolinea che in questo trial la riduzione delle fratture del femore non é stata limitata a donne affette da osteoporosi, ma é stata osservata in tutti i sottogruppi di donne analizzate [97]. Tuttavia, considerati gli effetti della TOS in un modello globale, non si sono osservati benefici su altri importanti outcome di malattia, nemmeno per donne ad alto rischio di frattura [97]. Altri due trial randomizzati e controllati con placebo hanno dimostrato che una terapia a base di estrogeni, perfino a dosaggi molto bassi (0,25 mg/die di estradiolo per os, 0,3 mg/die di estrogeni coniugati, 0,014 e 0,025 mg/die di estradiolo trans-dermico), assunta assieme a calcio e vitamina D, produce aumenti significativi nella BMD rispetto al placebo [98, 99]. Purtroppo però l aumento di BMD e la diminuzione del rischio di frattura osservata con la S 5 6 C A P I T O L O 4

11 TOS non vengono mantenuti dopo la sospensione della somministrazione del farmaco, cui é stato invece associato un accelerato riassorbimento osseo [100, 101]. Ciò suggerisce quindi che, per ottenere l efficacia antiosteoporotica desiderata, la TOS dovrebbe essere assunta continuativamente a lungo termine [101]. I risultati di due grandi studi clinici prospettici hanno evidenziato che la TOS utilizzata a lungo termine é associata a un aumentato rischio di eventi avversi gravi, come ictus e TEV [ ]. Un minimo ma significativo aumento del rischio di cancro mammario é stato inoltre osservato in donne che avevano ricevuto una terapia a base di estroprogestinici nello studio WHI [103]; al contrario, l utilizzo di estrogeni da soli in donne isterectomizzate é stato associato a una riduzione del 23% dell incidenza di cancro mammario invasivo rispetto al placebo (p=0,06) [106]. Sulla base di questi risultati, molte organizzazioni internazionali e nazionali raccomandano che la TOS venga utilizzata soltanto alla dose più bassa efficace e per il più breve tempo possibile in base agli obiettivi prefissati e dopo un attenta valutazione dei rischi e dei benefici associati [107,108]. Conclusioni L armamentario terapeutico per la gestione dell osteoporosi comprende farmaci antiriassorbitivi e osteoformativi. Tra i primi ritroviamo i bifosfonati, i modulatori selettivi del recettore dell estrogeno (SERM) e la terapia ormonale sostitutiva (TOS), mentre tra i secondi i peptidi dell ormone paratiroideo. Agisce invece con un duplice meccanismo di azione il ranelato di stronzio. Tutti i trattamenti a base di tali farmaci si sono dimostrati efficaci nel ridurre il rischio di fratture a livello vertebrale, mentre solo in alcuni casi é stata dimostrata una capacità preventiva nei confronti delle fratture non vertebrali e femorali. L efficacia nei confronti della prevenzione delle fratture vertebrali, così come di quelle non vertebrali, apparirebbe massimizzata in caso di utilizzo dei peptidi dell ormone paratiroideo e di alcuni bifosfonati caratterizzati dalla possibilità di somministrazione dilazionata nel tempo (i.e. ibandronato e, soprattutto, zoledronato di cui é possibile la somministrazione annuale con buoni livelli di compliance). In tali casi l efficacia preventiva può raggiungere anche il 70% per le fratture vertebrali. Per le fratture femorali le evidenze sono più scarse, anche se diversi trial clinici e metanalisi hanno dimostrato come, con il trattamento a base di bifosfonati, sia possibile avere un efficacia superiore al 40%. I dati di efficacia sono sintetizzati nella Tabella 2. Costituiscono farmaci somministrabili in prima linea i bifosfonati, il ranelato di stronzio e i SERM. I peptidi dell ormone paratiroideo, considerati gli elevati costi, sono raccomandati a pazienti a elevato rischio o non responsivi ad altri farmaci antiriassorbitivi, mentre la TOS, per gli effetti collaterali potenziali, non é indicata come prima scelta e dovrebbe essere impiegata per periodi brevi. Per quanto riguarda la sicurezza, possiamo desumere dall analisi della letteratura che i diversi prodotti presentano un profilo accettabile. C A P I T O L O 4 S 5 7

12 Tabella 2. Sintesi degli studi di efficacia. (Continua) Acido alendronico Primo autore e anno Wells et al Black et al (FIT trial) Pols et al (FOSIT study) Lieberman et al Disegno Popolazione in studio Endpoint (fratture) N RR (IC95%) Revisione Cochrane Donne in età post-menopausale, con presenza o assenza di storia di fratture vertebrali in donne con follow-up di almeno 1 anno donne in totale. Trial in prevenzione primaria: (Fratture vertebrali e dell anca, 2 studi). Trial in prevenzione secondaria: (Fratture vertebrali, 4 studi), (Fratture di anca, 5 studi) Prevenzione primaria Fratture vertebrali 0,55 (0,45-0,67) Fratture non vertebrali 0,84 (0,74-0,94) Fratture di femore 0,60 (0,40-0,93) Fratture di anca 0,79 (0,44-1,44) Prevenzione secondaria Fratture vertebrali 0,55 (0,43-0,69) Fratture di femore 0,77 (0,64-0,92) Fratture di femore 0,47 (0,26-0,85) Fratture di anca 0,47 (0,26-0,85) Donne con osteoporosi in menopausa da almeno 2 anni Fratture in donne trattate per 3-4 anni donne in totale. Vertebral fracture arm (n=2.027): alendronato, placebo; Clinical fracture arm with low BMD (n=1.631): 819 alendronato, 812 placebo Vertebral fracture arm Frattura vertebrale radiologica singola 0,53 (0,41-0,68) Fratture vertebrali radiologiche multiple 0,10 (0,05-0,22) Frattura non vertebrale 0,81 (0,64-1,03) Frattura non vertebrale osteoporotica 0,68 (0,49-0,92) Frattura anca 0,49 (0,23-0,99) Clinical fracture arm with low BMD Frattura vertebrale radiologica singola 0,51 (0,31-0,84) Fratture vertebrali radiologiche multiple 0,40 (0,08-1,95) Frattura non vertebrale 0,65 (0,50-0,83) Frattura non vertebrale osteoporotica 0,60 (0,43-0,83) Frattura anca 0,44 (0,18-0,97) Donne in età postmenopausale con BMD ridotta, con storia non specificata di precedenti fratture Fratture non vertebrali donne in totale: 950 alendronato, 958 placebo Riduzione del 47% del rischio (10%-70%) Donne in menopausa da almeno 5 anni dopo 3 anni di terapia 881 donne in totale: 526 gruppo alendronato, 355 gruppo placebo Fratture vertebrali 0,52 (0,28-0,95) S 5 8 C A P I T O L O 4

13 Tabella 2. Sintesi degli studi di efficacia. (Continua) Acido risedronico Acido ibandronico Wells et al Revisione Cochrane Reginster et al (VERT) McClung et al Sorensen et al (estensione a 5 anni studio VERT) Mellstrom et al (estensione a 7 anni studio VERT) Harris et al Metanalisi Delmas et al (BONE) Sambrook et al (DIVA) (analisi post-hoc) Donne in età post-menopausale Donne < 85 anni in menopausa da almeno 5 anni e con almeno 2 fratture vertebrali Donne in età post-menopausale (70-79 anni) con fattori di rischio Donne < 85 anni in menopausa da e con almeno 2 fratture vertebrali Donne < 85 anni in menopausa da e con almeno 2 fratture vertebrali Studi BONE, IV Fracture Prevention, MOBILE e DIVA Donne di età compresa tra 55 ed 80 anni con T-score compreso tra -2 e -5 in almeno una vertebra, e con da 1 a 4 pregresse fratture vertebrali Donne in menopausa di età compresa tra 55 ed 80 anni con T-score compreso tra -2 e -5 a livello lombare dopo 3 aa di terapia (408 risedronato 2,5 mg, 407 risedronato 5,0 mg, 407 placebo, 4 non trattate) dopo 3 aa di terapia (1.821 placebo, risedronato 2,5mg, risedronato 5mg) dopo 5 aa di terapia 265 donne (130 placebo; 135 risedronato 5mg) dopo 6/7 aa di terapia 164 donne (81 placebo; 83 risedronato 5mg) Fratture non vertebrali e fratture cliniche donne Nuove fratture vertebrali dopo 3 aa di terapia 2.946: 982 per braccio (placebo, 2,5 mg orali ogni giorno e 20 mg in maniera intermittente) Fratture non vertebrali 1.395: 450 ibandronato e.v. 2mg ogni 2 mesi; 471 ibandronato e.v. 3 mg ogni 3 mesi e 470 2,5 mg orali al giorno Prevenzione secondaria Fratture vertebrali 0,61 (0,50-0,76) Fratture non vertebrali 0,80 (0,72-0,90) Fratture femorali 0,74 (0,59-0,94). Prevenzione primaria+secondaria: riduzione statisticamente significativa del 27% (23-49%) e del 20% (10-28%), rispettivamente di fratture vertebrali e non vertebrali Fratture vertebrali 0,51 (0,36-0,73) Fratture non vertebrali 0,67 (0,44-1,04) Fratture del femore 0,6 (0,4-0,9) Fratture vertebrali 0,41 (0,19-0,79) Fratture non vertebrali 0,59 (0,57-0,78) Conferma dei risultati dell estensione a 5 aa Fratture non vertebrali (-29,9%, p = 0,041) Fratture cliniche (-28,8%, p=0,010) Fratture vertebrali 0,48 (0,25-0,61) per la dose giornaliera Fratture vertebrali 0,50 (0,34-0,74) per la dose a giorni alterni Fratture non vertebrali HR 0,569 (0,324-0,997) con il trattamento endovenoso rispetto all orale C A P I T O L O 4 S 5 9

14 Tabella 2. Sintesi degli studi di efficacia. (Continua) Acido zoledronico Ranelato di stronzio PTH 1-34 e 1-84 PTH 1-34 Black et al (HORIZON pivotal fracture trial) Lyles et al (HORIZON Recurrent Fracture Trial) Meunier et al (SOTI) Reginster et al (TROPOS) Meunier et al (estensione SOTI) Vestergaard et al Neer et al (Fracture Prevention Trial) Metanalisi Donne in età postmenopausale (65-89 anni) con T-score 2,5, con o senza frattura vertebrale, o con T-score 1,5 e almeno 2 fratture vertebrali lievi Uomini e donne di età 50 anni, con intervento chirurgico per frattura dell anca nei precedenti 90 giorni Donne 50 aa con 1 frattura osteoporotica confermata all RX della colonna Donne 74 aa (o tra aa purché con un fattore di rischio aggiuntivo) Donne 50 aa con 1 frattura osteoporotica vertebrale prevalente Donne in età post-menopausale Donne in menopausa da almeno 5 anni con almeno 2 fratture vertebrali lievi o una moderata. dopo 3 aa di terapia donne (3.876 placebo, zoledronato) dopo 3 aa di terapia c (1.062 placebo, zoledronato) Fratture vertebrali dopo 3 aa di terapia donne (828 ranelato, 821 placebo) Fratture vertebrali e non vertebrali donne (2.554 ranelato, placebo) Fratture vertebrali donne (828 ranelato, 821 placebo) donne dopo 2 aa di terapia (544 placebo, 541 PTH µg/die, 552 PTH µg/die) Fratture vertebrali 0,30 (0,24-0,38) Fratture non vertebrali 0,75 (0,64-0,87) Fratture femorali 0,59 (0,42-0,83) Tutte le fratture 0,65 (0,50 0,84) Fratture non vertebrali 0,73 (0,55 0,98) Fratture vertebrali 0,54 (0,32 0,92) Fratture femorali 0,70 (0,41 1,19) Fratture vertebrali nuove 0,51 (0,36-0,74) dopo il 1 anno e 0,59 (0,48-0,73) dopo 3 anni Fratture sintomatiche 0,48 (0,29-0,80) dopo il 1 anno e 0,64 (0,44-0,93) Fratture vertebrali 0,55 (0,39-0,77) dopo il 1 anno e 0,61 (0,51-0,73) dopo 3 anni Tutte le fratture non vertebrali 0,84 (0,702-0,995) Fratture maggiori non vertebrali 0,81 (0,66-0,98) Fratture nei sottogruppi ad alto rischio [ 74 aa e con BMD T-score del collo femorale -3] 0,64 (0,412-0,997) Fratture vertebrali nuove 0,67 (0,55-0,81) a 4 aa e 0,64 (0,50-0,81) a 4aa in pz con 2 fratture vertebrali prevalenti Fratture vertebrali 0,37 (0,28-0,48) Fratture non vertebrali 0,62 (0,46-0,82) PTH 1-34, 20 µg/die Fratture vertebrali 0,35 (0,22-0,55) Fratture non vertebrali 0,47 (0,25-0,88) PTH 1-34, 40 µg/die Fratture vertebrali 0,31 (0,19 0,50), Fratture non vertebrali 0,46 (0,25-0,86) S 6 0 C A P I T O L O 4

15 Tabella 2. Sintesi degli studi di efficacia. PTH 1-84 Greenspan et al (TOP trial) Donne di età compresa fra 45 e 54 anni con T-score -3 in assenza di fatture pregresse oppure -2,5 in presenza di 1-4 fatture pregresse e di età 55 anni con T-score -2,5 in assenza di fatture pregresse oppure -2,0 in presenza di 1-4 fatture pregresse nuove o peggioramento di precedenti dopo 18 mesi di terapia donne (1.246 placebo, PTH 1-84) Cranney et al Metanalisi Donne in età post-menopausale Fratture vertebrali e non vertebrali donne SERM Ettinger et al (MORE) Donne in post-menopausa da almeno 2 anni con osteoporosi (T-score -2,5 o presenza di compressioni vertebrali da frattura) e età inferiore a 80 anni Fratture vertebrali e non vertebrali (2.576 con placebo e con raloxifene) Siris et al (CORE) Donne in post-menopausa da almeno 2 anni con osteoporosi (T-score -2,5 o presenza di compressioni vertebrali da frattura) e età inferiore a 80 anni Fratture non vertebrali (1.286 con placebo e con raloxifene 60 mg/die) Torgerson et al Metanalisi Donne in post-menopausa Fratture vertebrali (3.507 TOS, controlli) TOS Cauley et al (WHI) Donne aa, non isterectomizzate, BMD 3 rispetto alla media corrispondente età-specifica Fratture vertebrali, dell anca e altre osteoporotiche donne (8.506 TOS, placebo) RR: Rischio Relativo; IC: Intervallo di Confidenza; : trial clinico randomizzato; HR: hazard Ratio Frattura vertebrali nuove o peggiorate 0,42 (0,24-0,72); non significative differenze per le fratture non vertebrali Conferma dei risultati del trial MORE: fratture vertebrali 0,60 (0,50 0,70) con dosi uguali o superiori a 60 mg/die. Riduzione del rischio non statisticamente significativa per le fratture non vertebrali Fratture vertebrali 0,7 (0,5-0,8) con 60mg/die e 0,5 (0,4-0,70) con 120 mg/die. Riduzione del rischio non statisticamente significativo per le fratture non vertebrali Assenza di differenze statisticamente significative tra i due bracci Tutti gli studi 0,67 (0,45-0,98) Studi (3) con donne con storia di osteoporosi 0,47 (0,25-0,89) Studi (10) con donne non osteoporotiche 0,81 (0,50-1,33) Studi (5) con donne con meno di 60 aa 0,61 (0,16-2,36) Studi (8) con donne dai 60 aa in su 0,63 (0,41-0,96) Tutte le fratture HR 0,76 (0,69-0,83) Gruppo a basso rischio HR 0,82 (0,66-1,02) Grupp a medio rischio HR 0,68 (0,58-0,81), Gruppo ad alto rischio 0,85 (0,70-1,03) Fratture anca HR 0,67 (0,47-0,96) Fratture non vertebrali HR 0,75 (0,68-0,83) C A P I T O L O 4 S 6 1

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